Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia

Presentación del tema: "Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN PRÓDROMOS DE ESQUIZOFRENIA Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Dr. Raúl Riquelme Véjar Profesor de Psiquiatría de las Universidades de Chile, Andrés Bello y Santo Tomás Jefe Unidad Trastornos de Personalidad, Hospital del Salvador Santiago, 11 de julio de 2008 Seminario “Actualizaciones en Psiquiatría” Hotel Marriott Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

2 Introducción Entre los síntomas prodrómicos de la esquizofrenia se observan déficit neurocognitivos de leves a severos, que pueden ser por un lado motivo de consulta y por otro, pueden significar errores de diagnósticos que retardan muchas veces el tratamiento, dado que se atiende sólo a este déficit cognitivo sin tomar en cuenta otros signos de la enfermedad que suelen estar acompañando a este déficit cognitivo. Tener en cuenta estos síntomas es de vital importancia en la evolución de los pacientes psicóticos a objeto de poder intervenir en él, lo que asegura una reinserción social más satisfactoria.

3 Plan de la Presentación
Concepto Actual de Esquizofrenia. Breve Comentario sobre Teoría del Neurodesarrollo. Cambios Neuropatológicos observados en Esquizofrenia. Fase Prodrómica. Perfil de déficit Neurocognitivo. Respuesta terapéutica del déficit cognitivo al uso de antipsicóticos. Casos Clínicos. Conclusiones.

4 CONCEPTO ACTUAL DE ESQUIZOFRENIA

5 Desde el Psicoanálisis
... “En los primeros meses de la Infancia se encuentran los puntos de fijación de la psicosis”... Hanna Segal En: “Introducción a la obra de Melanie Klein”

6 Concepto Actual de Esquizofrenia
La Esquizofrenia es una enfermedad cerebral severa, de curso habitualmente deteriorante. Se diagnostica entre los 15 y 20 años de edad, auque existe evidencia que la enfermedad ya se encuentra presente de un modo sutil en la niñez.

7 Concepto Actual de Esquizofrenia
Desde un punto de vista conceptual, el modelo que mejor da cuenta de los datos disponibles es el que considera la esquizofrenia como una enfermedad del neurodesarrollo. Esto implica que hay procesos que operan antes del inicio reconocible de la enfermedad y que culmina con la expresión clínica de las psicosis en la adolescencia o adultez temprana. (1) (1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas, C&C Ediciones, Stgo., Chle 2006

8 Cambios Neuropatológicos Observados en la Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Cambios Neuropatológicos Observados en la Esquizofrenia Cambios neuroanatómicos Metabolismo energético Pérdida de sustancia gris y blanca Disminución de la densidad dendrítica Función mitocondrial Esquizofrenia Neurotransmisores Cascadas moleculares involucradas en la apoptosis y supervivencia de células La esquizofreniea es una patología compleja caracterizada por un amplio espectro psicopatológico. Se sabe que hay un componente genético que participa en la etiología de la esquizofrenia; sin embargo, la investigación en patofisiología aún no es conclusiva. Para fines didácticos, la presentación ha sido dividia en 5 puntos, pero veremos que más bien es una división artificial porque todos están intimamente relacionados. Gran parte de esta presentación está basada en estudios experimentales. Glutamato GABA Neurotrofinas BDNF, NGF Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

9 Estadios Evolutivos de la Esquizofrenia (1)
Se conceptualiza la Esquizofrenia como una alteración del desarrollo del S.N.C. Estadio I: No desemboca en una psicosis hasta que se produce una combinación de acontecimientos evolutivos y de mala regulación, este estadio es una fase de sensibilización. Estadio II: Puede conducir al inicio formal de la enfermedad. Estadio III: Episodios recurrentes de la enfermedad que pueden progresar a una fase degenerativa y autolimitante que se manifiesta por morbilidad resistente, resistencia al tratamiento y deterioro clínico. 1 Lieberman, 1999; Lieberman y cols., 1997

10 Historia Natural de la Esquizofrenia
Bueno Estadio I Estadio II Estadio III Función Psicopatología Premórbido Progresión Recaída Prodrómico Estable Pobre Data of J. A. 10 20 30 40 50 60 Lieberman (Edad años)

11 Datos Epidemiológicos en Chile
0,5% en población mayor de 15 años Incidencia: 12 casos nuevos por habitantes por año 1,87% del total de años de vida perdidos por discapacidad y muerte prematura en Chile (índice AVISA)

12 ESQUIZOFRENIA: Grupos de Síntomas
SINTOMAS POSITIVOS: delirio, alucinaciones, desorganización del lenguaje, catatonía SINTOMAS NEGATIVOS: aplanamiento afectivo, alogia, abulia, anhedonia SINTOMAS DEL ESTADO DE ANIMO O AFECTIVOS: disforia, suicidio, desesperanza SINTOMAS COGNITIVOS: atención, memoria, funciones ejecutivas (p.ej. abstracción)

13 Esquizofrenias Tipo I y tipo II: Crow Tipo I: Tipo II:
Síntomas positivos (delirio, alucinaciones, trastornos del pensamiento), potencialmente reversibles, responden a neurolépticos, se asocian a disfunción dopaminérgica. Mejor pronóstico. Tipo II: Síntomas negativos (aplanamiento afectivo, pobreza del discurso), irreversibles, no responden a neurolépticos, se asocian a cambios estructurales del cerebro. Pronóstico más severo.

14 Síntomas Positivos y Negativos (Andreasen, 1992)
SINTOMAS POSITIVOS Alucinaciones Delirio Desorganización del discurso Conducta bizarra SÍNTOMAS NEGATIVOS Alogia Aplanamiento afectivo Anhedonia Abulia FUNCIÓN DISTORSIONADA Percepción Pensamiento inferencial Lenguaje Dirección de la conducta FUNCIÓN PERDIDA Flujo del discurso Flujo de la expresión emocional Capacidad hedonística Voluntad, impulso

15 BREVE COMENTARIO SOBRE TEORÍA DEL NUERODESARROLLO

16 Teoría del Neurodesarrollo
Conjunto de hipótesis que intentan explicar la etiopatogenia de la esquizofrenia. Murray, en Inglaterra y ’80 Weinberger, en EE.UU. ’80 Pilares fundamentales: Anatomopatológica: dilatación ventricular Epidemiología: mayor incidencia de esquizofrenia en sujetos nacidos en el primer semestre del año (infecciones virales), complicaciones obstétricas Genética: heredabilidad Estas líneas de investigación, convergen para fundamentar nuestra hipótesis de una afección muy precoz en el futuro sujeto esquizofrénico, asociado a una susceptibilidad genética de herencia aún no descubierta y síntomas que se van dando en el transcurso de la vida, antes de que aparezca clínicamente la psicosis que pensamos que hay que denominar PRE-ESQUIZOFRENIA.

17 Teoría del Neurodesarrollo
Vulnerabilidad Marcadores Tempranos Pródromos Enfermedad

18 Teoría del Neurodesarrollo
Se ha constatado que el 80% de los trabajos efectuados con resonancia nuclear magnética concuerda con el hallazgo del aumento de los ventrículos cerebrales en los pacientes esquizofrénicos, lo que redundaría en una reducción en la materia gris. Las mayores reducciones afectan el lóbulo temporal medial, el giro temporal superior y la corteza prefrontal.

19 La Vulnerabilidad Está dada por una serie de factores que se pueden pesquisar desde antes de nacer, en el sujeto o en su familia, que indican la mayor probabilidad de contraer la enfermedad, como se observa en los estudios revisados. Estos factores se pueden enumerar y clasificar de los más significativos y específicos a los sólo coincidentes que no tienen significación estadística.

20 La Vulnerabilidad Esto nos permite identificar personas con alto riesgo o grupos de población de alto riesgo. Esta identificación es relevante desde el punto de vista epidemiológico ya que nos podría permitir realizar intervenciones precoces en estas poblaciones de alto riesgo, o mantener programas de vigilancia epidemiológica.

21 Evidencia Científica Vulnerabilidad
Heredabilidad de un 83% (Cannon, T., et al, 1998) Alteraciones genéticas específicas, de los cromosomas 5, 6, 8, 18, 22 y 13 (Owen, et al, 1999; Hwu,et al, 2000). Antecedentes familiares de esquizofrenia (Häfner et al 1998) Exposición materna a virus influenza en el 2 trimestre de gestación (Westergaard,et al, 1999; Wrigth, et al, 1995; Brown, et al, 2000). Pobre funcionamiento familiar (Olin y Mednick, 1996) Separación de los padres en el primer año de vida. (Olin y Mednick, 1996)

22 Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Desviaciones del comportamiento y trastornos del lenguaje (Bearden, et al 2000) Se encontraron mayor frecuencia de EQZ en sujetos que tenían mala adaptación social, desviaciones del comportamiento y alteraciones del mecanismo y producción del discurso. Movimientos inusuales a los 8 meses y a los 4 y 7 años, coordinación motora medida a los 7 años (Rosso, et al 2000) Se concluyó que la existencia de movimientos inusuales son un predictor específico para la EQZ al no estar presente en los hermanos y controles

23 Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Déficit significativos del desarrollo (desarrollo del lenguaje, motores y de la coordinación) (Watkins et al, 1988; Hollis, 1995; Bearden, 2000) Pobre ajuste premórbido en el rendimiento escolar, adaptación escolar y social (Asarnow, et al, 1994) Alta proporción de desordenes del discurso y/o lenguaje (Asarnow et al,1995; Jacobsen y Rapaport, 1998) Alteraciones cognitivas reflejadas por C.I. bajo en comparación con niños normales (Asarnow et al, 1994; Spencer y Campbell, 1994) Déficit Cognitivos específicos en tres áreas: distractibilidad, comprensión verbal y organización perceptual (Asarnow et al., 1987)

24 Porcentaje de Movimientos Anormales en EQZ, Hnos. y Controles
Grafico: Porcentaje de movimientos inusuales en sujetos esquizofrénicos, hermanos no afectados y controles a los 8 meses, 4 y 7 años, según Rosso et al (2000).

25 Eventos del Desarrollo y Predictores de Esquizofrenia
Alteración de la atención, memoria y habilidades motoras gruesas son claros marcadores fenotípicos de EQZ, afirmando que los indicadores de mayor sensibilidad para EQZ fueron memoria con un 83% y de desórdenes motores gruesos 75%. (Erlenmeyer-Kimling, et al 2000)

26 CAMBIOS NEUROPATOLÓGICOS OBSERVADOS EN LA ESQUIZOFRENIA

27 Patogénesis de la Esquizofrenia: Rol de la neurodegeneración
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Patogénesis de la Esquizofrenia: Rol de la neurodegeneración Progresivo deterioro sintomático y cambios neuropatológicos observados en la esquizofrenia ocurren a través del curso de la enfermedad.1-2 La esquizofrenia se asocia a pérdida de volumen cortical, particularmente en áreas corticales prefrontales.3-4-5 Marcadores patológicos de muerte celular aún no son conocidos Morel usó por primera vez el término “demencia precoz”pero fue Kraepelin quien desarrolló la descripción y clasificación de la demencia precoz. Si bien en un primer momento Kraepelin pensó que la enfermedad iba inexorablemente al deterioro, posteriormente modificó su manera de pensar y reconoció que alrededor de 13% de pacientes con demencia precoz, la enfermedad no había comenzado precozmente y/o no iba necesariamente al deterioro. Lieberman ha descrito la historia natural de la esquizofrenia en los siguientes estadís: premóbida, prodrómoca, progresiva y residual. Señala además que el mayor deterioro se produciría en los primeros 5 a 10 años de enfermedad, inclusive antes del inicio formal de la enfermedad con el primer episodio de psicosis franca. Sin embargo, tampoco existen driterios para sostener que la esquizofrenia es una enfermedad neurodegenerativa como la demencia., o Enfermedad de Huntington u otras. En pacientes con esquizofrenia se ha encontrado dismincuión del volumen cerebral, sobre todo cortical y en áreas prefrotnales, así como tambi[en el ensanchamiento de los ventrículos. Pacientes de 1° episodio: pierden 1.2% de volumen cerebral y 3% de volumen de materia gris el 1° año. Pérdida de 34 cc de volumen cerebral en esquizofrénicos vs. controles 1. Wood BT, et al. Biol Psychiatry 1990;27: 2. De Lisi LE, et al. Psychiatry Res 1997;48: 3. Harrison PJ. Brain 1999;122: 4. Convit A, et al. Psychiatry Res 2001;107:61-73. 5. Narr KL, et al. Cereb Cortex 2005;15: Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

28 Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con Esquizofrenia
La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad se hacen manifiestos muchos años después. Las anomalías más identificadas han sido pérdida del volumen cortical sobre todo en lóbulos frontales, parietales y temporales; asociado al incrmento de los ventrículos laterales. En esta diapostiva podemos ver el estudio imagenológico de 12 adolescentes con esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de manera longitudinal con inbtervalos de 2 años y en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 años por 5 años.

29 Pérdida de Sustancia Gris en Adolescentes con Esquizofrenia
Para efectos de comparación, se buscó 12 adolescentes controles para parear la muestra de estudio (semejantes características demosgráficas) Se aprecia la pérdida promedio anual y se ve claramente como los pacientes con esquizofrenia, experimentan pérdida de material gris en áreas de corteza bien localizadas.

30 Pérdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Pérdida de sustancia gris en adolescentes con esquizofrenia Varones Mujeres Pérdida anual promedio 0% -1% -2% -3% -4% -5% Adolescentes normales (n = 12) Adolescentes con esquizofrenia (n = 12) La hipótesis del neurodesarrollo sostiene que los cambios patológicos ocurren en la etapa prenatal o perinatal; y que los síntomas de la enfermedad se hacen manifiestos muchos años después. Las anomalís má identificadas han sido pérdida del volumen cortical sobre todo en lóbulos frontales, parietales y temporales; asociado al incrmento d elos ventrículos laterales. En esta diapostiva podemos ver el estudio imagenológico de 12 adolescentes con esquizofrenia de comienzo temprano, a quienes se les realizó Resonancia Magnética Cerebral de manera longitudinal con inbtervalo de 2 años y en tres oportunidades.: Al inicio y luego cada 2.3 años por 5 años. Para efectos de comparación, se buscó 12 adolescentes controles para parear la muestra de estudio (semejantes características demosgráficas) Se aprecia la pérdida promedio annual y se ve claramente como los pacientes con esquizofrenia, experimentan pérdida de material gris en áreas de corteza bien localizadas. Adapted from Thompson PM, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

31 RMC Muestra Pérdida de Tejido en la Esquizofrenia
El ensanchamiento de los ventrículos laterales es un hallazgo neuropatológico muy estudiado. Puede ocurrir en etapas tempranas de la enfermedad y podría tener relevancia patogénica. Vemos una RMC de dos gemelos, uno con y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no solo ensachamiento de los ventrículos laterales sino pérdida de materia gris.

32 RMC Muestra Pérdida de Tejido en la Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia RMC Muestra Pérdida de Tejido en la Esquizofrenia El ensanchiamiento de los ventrículos laterales es un hallazfo neuropatológico muy estudiado. Puede ocurrir en etapas tempranas de la enfer,edad y podr[ia tener relavancia patogénica. Vemos una RMC de dos genelos, uno con y el otro sin esquizofrenia y se aprecia no solo ensachamiento de los ventrículos laterales sino pérdida de material gris. Gemelo sano Gemelo con esquizofrenia Image Dr Daniel Weinberger. Clin Brain Disorders Branch Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

33 Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de Esquizofrenia
Si vamos al curso longitudinal, observamos en este estudio, como se produce ensanchamiento de ventrículos en pocos años de enfermedad. Se plantea entonces la pregunta: ¿Hay pérdida neuronal en la esquizofrenia? Para responder esta pregunta se ha realizado diversos estudios de densidad neuronal y marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas corticales.

34 Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Evaluación Longitudinal con RMC en Primer Episodio de Esquizofrenia Varón de 23 años con primer episodio Paciente a los 29 años 4 episodios Si vamos al curso longitudinal, observemos en este estudio, como se produce ensanchamiento de vetnrículos en poco años de enfermedad. Se plantea entonces la pregunta: Hay pérdida neuronal en la esquizofrenia? Para responder esta pregunta se ha realizado diversos estudios de densidad neuronal y marcadores inmunohstoquímicos en varias áreas corticales. Courtesy of JA Lieberman Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

35 El Volumen de la Materia Gris Disminuye y los Ventrículos Aumentan en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

36 El Deterioro Neuroanatómico se Asocia a la Progresión Clínica
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

37 Hipótesis: Igual número de neuronas pero ↓ del neuropilo
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Los Cambios en el Volumen de la Sustancia Gris Pueden Ser Debidos a Reducción del Neuropilo4 Neuropilo: red compleja y ordenada de prolongaciones dendríticas, axónicas y gliales, cuya estructura y relaciones proporcionan un esqueleto para una actividad organizada. Hipótesis: Igual número de neuronas pero ↓ del neuropilo La disminución del neuropilo en axones terminales (elemento pre-sináptico) o dendritas (elemento post sinápticos) probablemente contribuyen a la pérdida del volumen cortical 2-4 Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999 Hasta el momento, no se ha encontrado disminución de las neuronas en aquellas zonas donde se observaó reducción del volumen cortical. Surge así la hipótesis del neuropilo. El neuropilo es todo auqello en la corteza que no es soma neuronal ni vaso sanguíneo. El neuropilo es pues una red compleja y ordenada de prolongaciones dendríticas, axónicas y gliales, cuya estructura y relaciones proporcionan un esqueleto para una actividad organizada. La hipótesis del neuropilo sistiene que habría igual número de neuronas pero lo que estaría reducido sería el neuropilo. Esto explica no solo la reducción del volumen cortical sino que podría explicar la severa disfunci’[on de ciertos circuitos cerebrales que se observa en la esquizofrenia y que se traducirá en los síntomas y manifestaciones de la enfermedad.Tambi[en se ha identificado disminución del tamaño del soma neuronal en esquizofrenia 1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25. 2. Harrison PJ. Brain 1999;122: 3. Mirnics K, et al. Trends Neurosci 2001;24: 4. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73. Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

38 Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Cambios en el Volumen de Sustancia Gris y Disminución en la Densidad de Espinas Dendríticas en la CPF (Corteza Pre Frontal) Los cambios en la transmisión de Dopamina (DA) pueden llevar a cambios estructurales en las dendritas de las células piramidales de CPF2: Las espinas dendríticas de las células piramidales reciben inputs excitatorios de axones de DA. Pérdida cortical de DA podría disminuir la capacidad de las células piramidales de permitir la entrada de inputs excitatorios en las espinas dendríticas, lo cual puede llevar a hiper-excitabilidad de la célula y a un proceso (lento) de excitoxicidad. Se ha observado disminución de la densidad de espinas dendríticas en neuronas de CPF 3,4-7 Pero también se ha estudiado la densidad de las espinas dendríticas, particularmente en corteza prefrontal. En la esquizofrenia se ha identificado disminución de la densidad de las espinas dendríticas en CPF Sabemos que las espina dendríticas de las células piramidales reciben inputs excitatorios de axones de dopamina. Cualquier cambio en el tenor de dopamina, por ejemplo la disminución de dopamina en áreas corticales puede llevar a cambios estructutrales en las dendritas, lo cual contribuiría a la disminución del volumen cerebral y a la disfunción que se observa en la esquizofrenia 1. Selemon LD, et al. Biol Psychiat 1999:45:17-25. 2. Sesack SR, et al. Ann NY Acad Sci 2003;1003:36-52. 3. Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57: Kalus P, et al. Neuroreport 2000:11: 5. Broadbelt K, et al. Schizophr Res 2002;58:75-81. 6. Black JE, et al. Am J Psychiat 2004;161: 7. Kolluri N, et al. Am J Psychiatr 2005;162: Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

39 Reducción de las Espinas Dendríticas en la Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Reducción de las Espinas Dendríticas en la Esquizofrenia Espinas dendríticas: Área 46, Capa 3 en sujetos sin esquizofrenia Individuo con esquizofrenia 1 En este estudio post mortem de 45 sujetos con esquizofrenia, se encontró disminución de la densidad de espinas dendríticas en capa 3 de neuronas piramidales en 23% y 16% comparado con controles normales (p = 0.004) Pero, cabe preguntarse, qué efecto tienen los fármacos antipsicóticos sobre estos cambios descritos? Individuo con esquizofrenia 2 Glantz LA, et al. Arch Gen Psychiat 2000;57:65-73. Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

40 Hipótesis del Glutamato en la Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Hipótesis del Glutamato en la Esquizofrenia La exposición aguda a dosis bajas de antagonistas del NMDA (i.e. fenciclidina [PCP], ketamina) causa síntomas psicóticos en voluntarios sanos e induce exacerbación psicótica en pacientes con esquizofrenia1 La función del receptor NMDA estaría reducida en la esquizofrenia1-2 Déficit en las inter-neuronas inhibitorias GABA y activación incontrolable de neuronas glutamatérgicas, pueden ocasionar neurodegeneración2 Los antipsicóticos atípicos han demostrado bloqueo de la neurodegeneración excitotóxica.3 La fenciclidina (PCP) un antagonista de los receptores NMDA, puede producir manifestaciones similares a una esquizofrenia en personas normales y exacerbaciones de psicosis en esquizofrénicos. La fenciclidina se fabricó en los años 1950s, como anestésico intravenoso. Se dejó de usar el 1965 porque los pacientes presentaban agitación y delirio. Esta es una de las razones para plantear que el glutamato estaría implicado en la esquizofrenia. La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría disminuido en la esquizofrenia El glutamato es el neurotransmisor excitatorios más abundante en el SNC de mamíferos. Se ha identificado diversos tipos de receptores de GLU en neuronas y en glía. El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio extra las mitcondrias y además celular. En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede acumular glutamato extracelular, que al estimular los recpetores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce como EXCITOTIXICDAD. La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis. Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABA 1. Javitt DC, et al. Am J Psychiatry 1991;148: 2. Olney JW, et al. Arch Gen Psychiatry 1995;52: 3. Wang C, et al. Neuroscience. 2001;107(4): Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

41 Hipótesis del Glutamato en la Esquizofrenia
La hipótesis es que la función del receptor NMDA estaría disminuido en la esquizofrenia El glutamato es el neurotransmisor excitatorio más abundante en el SNC de mamíferos. Se han identificado diversos tipos de receptores de GLU en neuronas y en glía. El GLU tiene que ser removido rápidamente del espacio extra, intracelular y mitocondrial. En casos de injuria o enfermedad cerebral, se puede acumular glutamato extracelular, que al estimular los receptores NMDA (que son ionotrópicos) favorecen la entrada del ión Calcio (Ca++) a la célula lo cual puede llevar a daño y muerte neuronal. Este fenómeno se conoce como EXCITOTOXICIDAD. La excitotoxicidad produce daño mitocondrial y puede alterar las cascadas de apoptosis y antiapoptosis. Por otro lado el GLU es precursor de la síntesis del GABA

42 Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Influencia de Allopregnanolona sobre los Esteroides para Mejorar la Función GABAérgica Neuroesteroides son potentes moduladores de receptores GABA y/o leves de receptores NMDA. Son sintetizados en el SNC a partir de colesterol, o precursores de esteroides periféricos como progesterona. Allopregnanolona (ALLO), es un modulador positivo de los receptores GABAA; potencia la respuesta del receptor GABAA con más fuerza que benzodiazepinas o los barbitúricos.1,2 ALLO parece afectar la función dopaminérgica mediada por receptores GABAA ya que potencia la neurotransmisión GABAérgica. ALLO in vitro incrementan la expresión de la proteína básica de mielinización. En esta diapositiva vamos a revisar que los neuroesteroides como la allopregnanolona Los neuroesteroides son sintetizados a partir del colesterol o precursores de esteroides periféricos La allopregnanolona es un modulador positivo d elos receptores GABA A potenciando su respuesta aún más que las benzoidiazepinas y barbitúricos. Se ha detectado disminución de ALLO en estudios post-mortem wen corteza pareital de sujetos con esquizofrenia. Esto, de alguna manera puede contribuir a la disfunción GABAérgica. 1. Majewska MD, et al. Science 1986;232: 2. Morrow AL, et al. Mol Pharmacol 1990;37: 3. Marx C et al..Biol Psych 2000; 47: 100-4 Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

43 Relación entre el Metabolismo de la Glucosa y Esquizofrenia
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Relación entre el Metabolismo de la Glucosa y Esquizofrenia Hipofrontalidad y  del metabolismo de glucosa en corteza prefrontal de pacientes con esquizofrenia no tratados.1-3  del metabolismo de glucosa (especialmente en corteza prefrontal) se correlaciona con: Síntomas negativos1 Pobre rendimiento cognitivo2 Muchos antipsicóticos producen inhibición significativa del transporte de glucosa4 Mejoría del metabolismo de la glucosa y función de ciertas vías (P.e. Akt/protein kinase B) puede mejorar la actividad funcional del cerebro4-5 La hipofrontalidad va d ela mano con disminución del metabolismo de la glucosa . Se ha encontrado disminución del metabolismo de glucosa en corteza prefrontal correlacionado con la presencia de síntomas negativos y pobre rendimiento cognitivo. Se postula que el transporte y/o utilización de glucosa por la neurona estarían alterados en la esquizofrenia. Alguno antipsicóticos producen inhibición significativa del transporte de glucosa a las neuronas. 1. Andreasen NC, et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49: 2. Buchsbaum MS, et al. Br J Psychiatry 1990;156: 3. Weinberger DR, et al. Arch Gen Psychiatry 1986;43: 4. Dwyer DS, et al. Expert Rev Neurotherapeutics 2003; 3:29-40. 5. Dwyer DS, et al. Ann Clin Psychiatry 2001; 13: Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

44 FASE PRODRÓMICA

45 Preceden el Primer Episodio
Manifestaciones que Preceden el Primer Episodio Manifestaciones inespecíficas (más precoces): Ansiedad (86%) Irritabilidad (86%) Estado de ánimo depresivo (76%) Aislamiento social (71%) Baja energía (62%) Formas atenuadas de síntomas psicóticos (más tardías): Desconfianza (71%) Alteraciones perceptivas (62%) Estado de ánimo delirante (62%) Yung AR et al. Schizophr Bull 1996;22:

46 Pródromo: Fisiopatología y Psicopatología
Crecimiento ventrículos cerebrales, hallazgo consistente pero inespecífico, en pródromo Disminución de materia gris y de volumen del hipocampo al progresar del pródromo a la esquizofrenia Declinación cognitiva, aislamiento social, alteraciones de la atención, descuido de la higiene, aplanamiento afectivo, síntomas psicóticos intermitentes White T et al. Am J Psychiatry 2006;163:

47 Alteraciones Funcionales en Esquizofrenia
Sólo 10% de los pacientes con esquizofrenia tienen trabajo de tiempo completo en países industrializados. Menos del 10% de los pacientes masculinos con esquizofrenia tienen un hijo. Los pobres patrones de autocuidado se reflejan en las altas tasas de comorbilidad médica. La capacidad de vivir independiente es poco común en pacientes con esquizofrenia. Harvey PD, Keefe RSE. CNS Spectrums. 1997;2:1­11.

48 Estudio de la Fase Prodrómica
Se conceptualiza como un conjunto de síntomas y signos que forman parte de la enfermedad, pero que esta aún no se ha expresado totalmente y que tiene una duración variable de semanas a años, antes de que aparezcan los síntomas propiamente tales. (Yung y McGorry, 1996)

49 Comienzo de Deshabilidades Sociales Según Häfner
Grafico: Orden cronológico de aparición, de disfunciones de habilidades sociales en el periodo prodrómico según Häfner (1998) Disfunciones del comportamiento Disfunciones en los roles sociales 1.1  Self 1.2 Disminución de la actividad 1.3 Lentitud 1.4  Aislamiento social 1.5  Contacto social 1.6  Emergencias 2.1 Participación. 2.2 Marital / afectividad 2.3 Marital / Sexual. 2.4 Parental 2.5 Sexual 2.6 Desempeño en el trabajo 2.7 Interés en Trabajar 2.8 Información

50 Diferencias según Sexo de Evolución de la Enfermedad RETARDO EN EL DIAGNÓSTICO

51 Síntomas Prodrómicos de la Esquizofrenia
Una revisión retrospectiva de los pacientes de primer episodio de esquizofrenia hospitalizados durante el año 1998 en un sector de agudos (35 camas) del Instituto Psiquiátrico, mostró que en promedio había un período de cerca de 2 años, en el que ya se podían identificar síntomas del inicio de la enfermedad, antes de establecerse el diagnóstico. Tardito y Cols.

52 TABLA 1 Hallazgos del Neurodesarrollo en Niños y Adolescentes con Alto Riesgo para Esquizofrenia(1)
Edad/años Desarrollo neuromotor Funcionamiento cognitivo Conducta y ajuste social Síntoma psiquiátrico 0-2 - Pasividad - Déficit durante el 1º año - Bajo coeficiente intelectual - Diferente uso del lenguaje - Ausencia de miedos a extraños - Baja capacidad comunicativa - Silencioso, callado - Baja reactividad con examinador 2-7 - Pobre coordinación - Movimientos anormales - Pobre equilibrio - Disfunción atencional - Pobre expresión afectiva - Ansiedad y hostilidad - Más aislados y solitarios - Conductas disruptivas - Depresivos - Hiperactivos - Impulsividad - Distractibilidad - Labilidad emocional 8-12 y equilibrio - Dislexia - Escasa maduración neurológica - Escasa destreza motora - Alteraciones del curso formal del pensamiento - Problemas de memoria - Agresividad - Baja competencia social - Problemas en las relaciones interpersonales - Aislamiento social - Baja autoestima - Pobre control afectivo - Necesidad colegios especiales - Anhedonia - Euforia 13-19 y equilibrio, escaso funcionamiento visuo-motor - Bajo coeficiente intelectual, con disminución entre los 7 y 16 años. - Empeoramiento test memoria, matemáticas y lenguaje - Evidencia de trastorno formal del pensamiento - Incapacidad de ignorar estímulos irrelevantes - Problemas de aprendizaje - Malas relaciones con sus pares - Problemas de adaptación social y escolar - Mayor ansiedad - Aplanamiento afectivo y disminución de la capacidad de contactar y reír (1) Hernán Silva, Esquizofrenia Nuevas Perspectivas. C&C Ediciones, Stgo., Chile 2006

53 PRÓDROMOS En resumen, los PRODROMOS, de la enfermedad serían síntomas precoces de la misma, que se constituiría en un proceso que ya está en marcha, que ha sido descrito clínicamente.

54 PRÓDROMOS Aislamiento Despersonalización Alteraciones de conducta
Cambios en el autocuidado Baja de los rendimientos académicos o laborales Alteraciones del lenguaje Síntomas depresivos.

55 PERFIL DE DÉFICIT NEUROCOGNITIVO EN ESQUIZOFRENIA

56 Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia PERFIL
Es común que los pacientes con esquizofrenia tengan déficit en diferentes aspectos del funcionamiento cognoscitivo. Se trata de un déficit global A pesar del déficit global, pueden identificarse algunos perfiles de funcionamiento

57 Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia PERFIL
Los pacientes esquizofrénicos a menudo tienen discrepancias importantes entre medidas de CI y memoria (hasta un 40%) El funcionamiento académico pre-mórbido a menudo está preservado, en un nivel consistente con la educación alcanzada

58 Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia
ALTERACIONES SEVERAS: APRENDIZAJE SERIADO FUNCIONES EJECUTIVAS VIGILANCIA VELOCIDAD MOTORA FLUIDEZ VERBAL ALTERACIONES MODERADAS ATENCION EVOCACION RETARDADA HABILIDADES VISOMOTORAS MEMORIA INMEDIATA MEMORIA DE TRABAJO

59 Trastornos Cognoscitivos en la Esquizofrenia
ALTERACIONES LEVES HABILIDADES PERCEPTUALES MEMORIA DE RECONOCIMIENTO NOMINALIDAD ALTERACIONES MINIMAS RECONOCIMIENTO NOMINAL POR LECTURA MEMORIA DE LARGO PLAZO

60 Alteraciones Cognoscitivas en Esquizofrenia: Prevalencia y Curso
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

61 Perfil Neuropsicológico (+ SD) en Pacientes con Esquizofrenia vs
Perfil Neuropsicológico (+ SD) en Pacientes con Esquizofrenia vs. Controles Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

62 Evaluación Cognoscitiva Breve en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

63 Perfil Neuropsicológico en Esquizofrenia: Primer Episodio No Tratado vs. Previamente Tratados
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

64 Neurocognición y Pronóstico en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

65 Función Ejecutiva y Nivel de Empleo
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

66 Perfil Neuropsicológico Según Respuesta a los Antipsicóticos
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

67 Funcionamiento Cognoscitivo en Pacientes con Esquizofrenia y Trastorno Bipolar
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

68 Funcionamiento Neuropsicológico en Pacientes Geriátricos con Alzheimer o Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

69 Alteraciones de Memoria en Esquizofrenia
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

70 RESPUESTA TERAPÉUTICA DEL DÉFICIT COGNITIVO AL USO DE ANTIPSICÓTICOS

71 Los 3 Componentes más Importantes en el Tratamiento de la Esquizofrenia:
√ Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

72 Estado de la esquizofrenia
Evolución e Intervenciones Terapéuticas en Esquizofrenia Estado de la esquizofrenia Blanco de detección Población Signos y síntomas Objetivo Intervención Investigar Premóbido Esquizotaxia Población general Screening de marcadores y predictores Prevención primaria, vulnerabilidad Validar y desarrollar marcadores Premórbido Esquizotipia Población de alto riesgo Clínico, entorno, comportamiento, marcadores Prevención primaria Validar marcadores y desarrollar Tratamiento Pródromo Esquizofrenia en pródromo Población de alto riesgo con síntomas no específicos Síntomas prodrómicos y marcadores positivos Prevención del inicio, retrasar inicio Disminuir morbilidad Potenciales marcadores específicos y desarrollar tratamiento Inicio Esquizofrenia Criterios DSM IV Síntomas positivos y negativos Disminuir morbilidad y mal pronóstico Validar marcadores retrospectivamente McGlashn, 1996

73 Estudio Independiente del NIMH
Estudio Independiente del NIMH. Cambio en el Factor Cognoscitivo General (+ SE). 26 Sem. Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

74 Tamaño de Efecto de las Diferentes Funciones Cognoscitivas Evaluadas
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

75 SOHO LA. Cambio Promedio en la CGI-S para Función Cognoscitiva
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

76 Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ* 580 600 620 640 660 680 700 720 740 760 780 800 12 52 Semana de tratamiento Volumen (cc) Voluntarios sanos N = 52 Olanzapina N = 82 Haloperidol N = 79 Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 semanas. Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con edades entre 16 a 40 años, qu ehabían iniciado la enfermedad antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que hab’[ian recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, durante un máximo de 16 semanas. Se hicieron RMC en el basal, a as 12, 24, 52 y 104 semanas de tratamiento. Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-20 mg/día Se trabajó con una muestra de voluntarios sanos Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al menos una RMC pot basal. Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios sanos. Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen cortical fue mínima; mientras que los pacientes quue recibieron haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia gris. * Pacientes con primer episodio de esquizofrenia Lieberman JA, et al. Arch Gen Psychiatry 2005;62: Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

77 Volumen total de Sustancia Gris Permanecen Estables Durante el Tratamiento con OLZ*
Lieberman intentó responder esta pregunta con un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado, multicéntrico de 104 semanas. Se trabajó con pacientes de primer episodio de esquizofrenia con edades entre 16 a 40 años, que habían iniciado la enfermedad antes de los 35 años , que no habían recibido medicación o que habían recibido medicación antipsicótica, diferente de clozapina, durante un máximo de 16 semanas. Se hicieron RMC en el basal, a las 12, 24, 52 y 104 semanas de tratamiento. Los pacientes recibieron haloperidol: 2-20 mg/día u olanzapina 5-20 mg/día Se trabajó con una muestra de voluntarios sanos Se aleatorizaron 263 pacientes y 161 tuvieron RMC basal y al menos una RMC post basal. Los resultados demuestran que el volumen cerebral es menor en los pacientes con esquizofrenia en general que en los voluntarios sanos. Con respecto a efecto de los medicamentos, se aprecia que los pacientes que recibieron Olanzapina, la variación del volumen cortical fue mínima; mientras que los pacientes que recibieron haloperidol experimentaron disminución del volumen de materia gris.

78 Pérdida de Sustancia Gris con Haloperidol
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Pérdida de Sustancia Gris con Haloperidol Pacientes con primer episodio de esquizofrenia no medicados: Olanzapina n=21 Haloperidol n=18 Scan en el basal y al año (todos los pacientes) Se encontró diferencia estadística entre Olanzapina vs. haloperidol en las tasas de pérdida de sustancia gris en ambos hemisferios cerebrales (p<0.05) Olanzapina Pérdida promedio anual Haloperidol Esta diapositiva es una representación imagenológica de un subgrupo d epacientes de este mismo estudio donde se ve mayor pérdida del volumen cortical en ambos hemisferios. La mayor pérdida se ve entre los pacientes que recibieron haloperidol. HASTA AQUI HEMOS REVISADO LA PRIMERA PARTE DE LA PRESENTACION: Disminución del volumen cerebral, especialmente volumen cortical Hipótesis del neuropilo Disminución del tamaño del soma Disminución de espinas dendríticas y su relación con la función dopaminérgica Efecto protector sobre el volumen cortical de olanzapina vs. haloperidol. - Accessed March 13 Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

79 Clozapina y Olanzapina Incrementan Allopregnanolona
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Clozapina y Olanzapina Incrementan Allopregnanolona 1 2 3 4 5 Vehículo Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Allopregnanolona (ng/g) Olanzapina Clozapina Risperidona Haloperidol Ciertos fármacos antipsicóticos pueden mejorar la concentración de la allopregnanolona cerebral. En este estudio experimental se evaluaron los niveles cerebrales corticales de ALLO en ratones macho. La acción sobre las concentraciones de ALLO es diferente de acuerdo al antipsicóticos estudiado. En todos los casos fue dosis dependiente. Con olanzapina y clozapina se obtuvieron mayores concentraciones corticales de ALLO. La olanzapina incrementó hasta 4 veces los niveles de ALLO dependiendo de la dosis. HASTA AQUÍ HEMOS REVISADO EN ESTA SEGUNDA PARTE: El compromiso del glutamato. La hipótesisi de hipofunci[on de receptores NMDA Los efectos neurodegenerativos de PCP (apoptosis) Los fecetos neuroprotectores de Olanzapina frente a PCP. La nulación de la interneurona GABA por PCP. La alteración del sistema GABA: debida a disminución de reelina, a disminución de la síntesis del GABA y a la relación con la función de dopamina. El efecto protector de los neuroesteroides como la allopregnanolona. El efecto benéfico de algunos fármacos como olanzapina en mejorar la concentración cortical de allopregnanolona OLZ: Incrementos de hasta 4 veces dependiendo de la dosis Fármaco Dosis 1 Dosis 2 Dosis 3 Olanzapina 2.5 mg/K 5 mg/K 10 mg/K Clozapina 20 mg/K Risperidona 0.1 mg/K 0.5 mg/K 1.0 mg/K Haloperidol Marx CE, et al. Neuropsychopharmacology 2003;28:1-13. Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

80 Olanzapina y Clozapina Incrementan los Niveles Corticales Cerebrales de Alopregnanolona1
Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

81 Antipsicóticos de Nueva Generación AMISULPRIDE ARIPIPRAZOL CLOZAPINA
OLANZAPINA QUETIAPINA RISPERIDONA SERTINDOL SULPIRIDE ZIPRASIDONA ZOTEPINA

82 Antipsicóticos Atípicos: Seguridad y Tolerabilidad (Modificado de Casey D, 2002)
SEP/ Acatisia Disquin. Tardía Prolact. QTc Peso Dislipid. Diabetes Mellitus Típicos ++++ +++ +/+++ +/++ + Clozap. -/+ Risp. Olanz. Quetiap. ++ Zipras. Aripipr. ?

83 Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ
Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. (Primer Episodio Psicótico). Volúmenes Cortical y Ventricular Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

84 Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ
Estudio con MRI (12 Semanas) en Pacientes con EQZ. Cambios Neurocognitivos Gentileza: Dr. Jorge Tamayo

85 CASOS CLÍNICOS

86 Casos Clínicos A D C J F H M R SINTOMAS EDAD 33 27 16 19 42 24 22 28
GENERO AUTISMO ++++ +++ PARANOIDISMO FALLAS COGNITIVAS AÑOS DE EVOL. ENFERMEDAD 11 â. 14 â. 3 â. 10 â. 20 â. 5 â. 6 â. 12 â.

87 CASOS CLÍNICOS A D C J F H M R TTO. AÑOS TTO. 3 â. 7 â. 2 â. 20 â.
4 â. 5 â. FARMACO TERAPIA Arrip. Cloz. Resp. Arrip. Olanz. Arrip. Haldol. Cloz. Olanz. Olanz. Cloz. Arrip. PSICO Psicóloga Y Psiquiatra Psicólogo T. Famil. ACTIVIDAD ANTERIOR No rendía en la misma actividad Bebía alcohol todo el día Muy mal rendi-miento escolar Abandono de estudios Estudiante Universitario, Artista Fracaso Academico desde los 16 a. Estudiante Universitario Fracaso Academico desde los 9 a. Estudiante Secundario Autismo en su casa ACTIVIDAD ACTUAL Cría aves exóticas Imprenta Estudia E. M. Estudia E. S. Artista Estudiante Universitario Estudiante. Fruti-cultura

88 CONCLUSIONES

89 Efectividad del Tratamiento y Pronóstico de la Psicosis
Dr. Raúl Riquelme V. Neurocognición, Esquizofrenia y Farmacoterapia Efectividad del Tratamiento y Pronóstico de la Psicosis La esquizofrenia está probablemente influenciada por una combinación de eventos del neurodesarrollo y neurodegenerativos. El avance en el conocimiento de la neuroplasticidad sugiere que el curso de la esquizofrenia puede ser modificado a lo largo de la vida del paciente. Un tratamiento antipsicótico óptimo con los antipsicóticos de segunda generación puede influenciar favorablemente el pronóstico. Este hallazgo puede no ser cierto para los antipsicóticos de primera generación. La efectividad del tratamiento y el pronóstico están inextricablemente entrelazados. La esquizofrenia es probablemente un trastorno del neurodesarrollo que lleva a una serie de procesos ‘neuropatológicos; pero también es cierto que los avances en neuroplasticidad sugieran que el curso de la esquizofrenia puede ser potencialmente modificado. Se han revisado diferentes hipótesis neuropatológicas en la esquizofrenia y el efecto protector de ciertos medicamentos como olanzapina. El tratamiento antipsicótico que se elija tendrá una influencia directa en la evolución del paciente. Key Points: In closing, schizophrenia is probably influenced by a combination of neurodevelopmental and neurodegenerative events. Recent advances in research of neuroplasticity suggest that the course of schizophrenia might potentially be modified through various mechanisms throughout a patient’s lifetime. Optimal acute and maintenance antipsychotic treatment with the newer atypical antipsychotics may favorably affect a patients prognosis in relation to neurodegeneration and neuroprotection. This finding may not hold true for typical antipsychotics. Therefore, an effective treatment is one that not only provides efficacy in the treatment of the symptomatology of schizophrenia, but in addition may influence the course of the disease itself. Sociedad Chilena de Salud Mental "La salud mental es tarea de todos"

90 Conclusiones Cada vez hay más evidencia científica que la esquizofrenia es una enfermedad del neurodesarrollo de inicio precoz, en los primeros estadios de la vida. Estamos asistiendo a una aparición de una nueva semiología para detectar el desarrollo de esta enfermedad en las etapas precoces, en la que se incluyen déficit neurocognitivo, que pueden ser motivo de consulta en la segunda década de la vida de estas personas y que pueden formar parte de la fase prodrómica de la enfermedad.

91 Conclusiones La esquizofrenia es una enfermedad que aparece generalmente en la adolescencia y su curso habitualmente es crónico y deteriorante. Se caracteriza por la presencia de síntomas positivos (delirio, alucinaciones, catatonía), negativos (abulia, aplanamiento afectivo, retraimiento social), afectivos y cognitivos. Los pródromos suelen ser inespecíficos, los antecedentes familiares de esquizofrenia y la baja de rendimientos son orientadores en el diagnóstico.

92 Conclusiones Los hijos y hermanos de pacientes esquizofrénicos, constituyen una población de alto riesgo, de modo que deben tener seguimiento psicológico y epidemiológico suficiente. Existe un retardo en el diagnóstico precoz de la enfermedad, que va en promedio de 5 a 7 años. Retardo, como hemos visto, ensombrece el pronóstico porque no se instala un tratamiento oportuno y eficaz, justamente en el momento que éste es más efectivo.

93 Conclusiones Las dosis de psicofármacos deben ser las mínimas efectivas y no las máximas, como hace un poco tiempo se indicaba, existen tratamientos farmacológicos eficaces tanto con antipsicóticos clásicos, como atípicos, pero la indicación de antipsicóticos clásicos se hace discutible teniendo en cuenta el empeoramiento neurocognitivo que produce en los pacientes, a la luz de las últimas investigaciones revisadas en esta presentación. El tratamiento psicoterapéutico es ineludible, especialmente en los primeros brotes. La psicoeducación a los pacientes y a sus familias es de gran importancia. Las intervenciones familiares es una técnica que no debe descuidarse.

94 Conclusiones El tratamiento debe iniciarse lo más precozmente posible, lo que mejora el pronóstico de la enfermedad. Los antipsicóticos de nueva generación son los medicamentos de elección. Estos fármacos difieren en el perfil terapéutico y en los efectos secundarios. Deben acompañarse de medidas de rehabilitación y de reinserción social.