Biomarcadores en el paciente respiratorio

Presentación del tema: "Biomarcadores en el paciente respiratorio"— Transcripción de la presentación:

1 Biomarcadores en el paciente respiratorio
Alvaro Alonso AAMR Comisión Clínica / Obstructivas Sanatorio Las Lomas San Isidro Qué son? Utilidad en Neumonología? Disponibles hoy en la práctica diaria.

2 The National Institutes of Health Biomarkers Definitions Working Group,
Marcador Biológico o Biomarcador (BM) “característica que es objetivamente medida y evaluada como indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas". Doyle T, et al. The Expanding Rol of Biomarkers in the Assessment of Smoking – Related Parenchymal Lung Diseases. Chest 2012; 142 (4):

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4 Biomarcador ideal Jones, PW; Agusti ,A Eur Respir J 2006; 27: 823

5 Biomarcador Ideal debería permitir…
Temprana detección de enfermedad Mejorar diagnóstico en sindromes agudos y crónicos Estratificar riesgo Seleccionar más adecuada terapia para cada paciente Monitorear evolución de la enfermedad Monitorear respuesta a la terapia

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7 Clasificación según aplicación
Diagnósticos. Ej troponina en IAM Estadificación. Ej: BNP en ICC Pronósticos. Ej; Cancer Monitoreo respuesta clínica a una intervención (HbAlc en DBT) Usados para tomar decisiones en el desarrollo temprano de una droga.

8 Según tipo de muestra

9 NIH definición 1998: "característica que es objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o respuesta farmacológica a una intervención terapéutica" Actualmente el biomarcador se toma como sinónimo de Biomarcador Molecular, BM Molecular “subset de marcadores que pueden ser descubiertos usando tecnologías genómicas, proteómicas o de imagen”

10 Biomarcadores y EPOC

11 Actividad Severidad Impacto

12 Relación Severidad FEV1 y Clínica

13 Relación entre BM y resultados EPOC (A. Agustí)
1- BM y resultados no es única ni simple ( Ej: mortalidad - BODE) 2- relación puede ser parabólica, lineal, etc (diagnóstico on- off, efecto clínico lineal) 3- Relación afectada por factores internos y externos. 4- cuando está muy bien caracterizados pueden subrrogar a la misma enfermedad (Ej HTA).

14 Bm de uso práctico en EPOC
Fibrinógeno Proteína Amiloide Sérica PCR Interleukina 6 Bilirrubina Eosinofilia

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16 Fibrinógeno y EPOC

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20 Fibrinogeno y EPOC Conclusión
Metanálisis Danesch incremento de mortalidad CVC y global. ECLIPSE Aumento de Riesgo de Exacerbación en EPOC moderados. Discrimina Exacerbador Fcte del NO Fcte Asociación débil con mortalidad (?) No predice progresión de enfermedad. No puede usarse como diagnóstico de exacerbación.

21 Proteína amiloide sérica (SAA) y EPOC
SAA aumenta 6,7 veces del basal durante exacerbación Aumenta particularmente en exacerbaciones graves Baja a valores normales a los 10 días

22 PCR y EPOC

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28 PCR y EPOC Conclusión Típico reactante de fase aguda.
Relacionado normalmente con infección y o inflamación. Relacionado con comorbilidad CVC. Relacionado con mortalidad (<que fibrinógeno) No utilizable para diagnóstico. Aumento en exacerbaciones en menor grado que SSA y mejora con la remisión. Se utiliza como parámetro para el uso de estatinas. Thomsen M AJRCCM 2012 Sin DD Circulation 2003

29 Interleuquina 6 y EPOC Gobierna la expresión de fibrinógeno, PCR y SSA
En estudio ECLIPSE se relacionó con mortalidad global Su valor predictivo agrega poco a parámetros como BODE Valor poco repetible en el tiempo

30 Bilirrubina y mortalidad
Propiedad antioxidante Registros de > pac libre de enfermedad hepática de cuidados primarios de salud UK : Descenso de 1 mg/dl de bilirrubina determina: Aumento de mortalidad por EPOC del 86% 2.9 veces más mortalidad por CA pulmón 36% aumento de mortalidad global luego de corregir por otros factores de riesgo

31 Bm, Epoc y Mortalidad A. Agustí, D. Sin Clinics in Chest Medicine

32 Neumoproteínas Proteínas que son sintetizadas o modificadas de manera predominante ( no exclusiva) en pulmón: SP-D aumenta con exacerbación Disminuye con el uso de esteroides Aumenta con mortalidad CVC Estable en el tiempo. CCSP-16 Valor alto relacionado con mejor FEV y menor declinación No se modifica por esteroides Estable en el tiempo

33 otros Eosinofilia Sanguínea
>2% durante exacerbación de EPOC mejoran con esteroides sistémicos. Bafadhel M Am J Resir Crit Care Med 2012; 186: 48-56 Adiponectinas Decrecen con al aumento de masa corporal y contenido graso. Altos valores se relacionan con baja mortalidad CVC. Altos valores también se relacionan con progresión de enfermedad y alta mortalidad por EPOC.

34 Biomarcadores en el paciente respiratorio agudo
Pro BNP Dímero D Pro calcitonina Troponina T

35 Pro BNP

36 ANP, BNP, Pro BNP Son péptidos natriuréticos, antagonistas naturales del sistema renina angiotensina y del sistema simpático ANP y BNP aumentan en plasma como respuesta al “estiramiento” mecánico de las cavidades cardíacas. Se liberan con el objetivo de compensar los efectos propios de la Insuficiencia cardiaca.

37 Vasodilatación y Natriuresis

38 ANP ? BNP ? Pro BNP ? BNP y Pro BNP se liberan en mayor concentración
Presentan mayor Gradiente entre Normal y afectado Mayor Sensibilidad NT-proBNP tiene mayor vida media que BNP (de 25 a 70 minutos versus 20 minutos de BNP) ANP ? BNP ? Pro BNP ?

39 BNP se sintetiza como prohormona, que se escinde por una proteasa dando lugar a un fragmento aminoterminal (NT-proBNP) y a una molécula peptídica madura que se corresponde con la hormona biológicamente activa. Esta liberación es equimolar por cuanto los fragmentos de NT-proBNP y la hormona biológicamente activa (BNP) ofrecen el mismo significado clínico.

40 Utilidad Clínica 1- Diagnóstica -
Exclusión diagnóstica Agudo: Valor menor de 300 pg/ml excluye IC Crónico: Valor menor de 125 excluye IC en ICC ESTABLES menores de 75 años (VPN mayor 97%) Correlación NYHA: CF I II corte 341 y 951 respectivamente

41 Disnea Aguda ??? Contextualizar Paciente Disnea Dudosa Pro BNP
Menor 300 300 a 1800 Mayor 1800 ICC muy improbable VPN 98% ICC ver puntos de corte edad ICC muy probable VPP 92% ???

42 “Rule IN” IC aguda Edad Corte Sens Espec PPV NPV Seguridad - 50 450 97
93 76 99 94 50 – 75 900 90 82 83 88 85 + 75 1800 73 92 55 promedio 84 66

43 Utilidad Clínica 2 -Pronóstica -
- Marcador independiente de la evolución de ICC - Predictor de mortalidad CVC en nefropatía diabética y en enfermedad coronaria - Más de 3000 pg/ml 70% muere o se re hospitaliza al año.

44 Cuidados < Falta de elevación en IC aguda en primera hora.
< Puede haber falta de elevación por obstrucción interna al flujo (EM, Mixoma, estenosis por cardiomiopatía hipertrófica) < Tiene a valores más BAJOS en obesidad. > Puede elevarse en algunos pacientes con enfermedad coronaria, valvulopatía, pericarditis constrictiva, HTP y sepsis. > Falla renal — BNP y NT-proBNP se elevan en pacientes con falla renal con disminución del filtrado glomerular. Se eleva más el pro BNP que el BNP

45 Tener Presente Pueden coexistir más de una causa de disnea ergo, una elevación de Pro BNP No Excluye causas adicionales.

46 Dímero D En el mayor producto de la degradación de la fibrina por la plasmina (NO del fibrinógeno) Implica siempre reciente o actual coagulación intravascular.

47 Diversos Métodos de detección
ELISA resultados en >8 hs Quantitative rapid ELISA (30 min) Semi-quantitative rapid ELISA (10 min) Qualitative rapid ELISA ( 10 min) Quantitative latex agglutination assay (10 to 15 min) Semi-quantitative latex agglutination assay (results in 5 min) Erythrocyte agglutination assay (SimpliRED) (results in 2 min) Sensibilidad Tiempo

48 Características >500 ng/mL es usualmente anormal.
Muy estudiado para diagnóstico de TEP. Buena sensibilidad (90% con TEP). Buen VPN Pobre Especificidad (anormal en el 50% sin TEP) y pobre VPP que decrece con la edad, falla renal, malignidad y cirugía reciente.

49 Valor Predictivo Negativo para TEP
Bajo pre test clínico y Dimero D negativo Excluye TEP. Conclusión: Tomado en su conjunto, niveles de dímero D <500 ng/mL por ELISA (cuantitativo) o Latex Aglutinacion (semicuantitativo) es suficiente para excluir TEP en pacientes con bajo o moderado pretest clínico. Un Dímero D negativo por aglutinación eritrocitos no es suficiente para excluir TEP aún con bajo pretest clínico.

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52 Procalcitonina

53 Características Pro hormona o precursor de Calcitonina. No activa. Expresión normalmente limitada a las células C de la tiroides y en menor extensión en otras células neuroendócrinas. La CT se secreta en respuesta a hipercalcemia e inhibe la reabsorción de osteoclastos minimizando la pérdida de calcio Durante inflamación severa, esencialmente bacteriana la Pro CT es producida y liberada en grandes cantidades en muchos otros tejidos. Sin cambiar los niveles de Calcitonina. Podría estar comprometida en la muerte relacionada por sepsis dado que experimentalmente se puede bloquear el efecto con anticuerpos anti Pro CT

54 Características Otro tipo de inflamaciones no infecciosas deben ser muy intensas para elevar Pro CT a diferencia de otros marcadores de inflamación (reactantes de fase aguda ,citokinas, interleukinas) Se eleva aún en neutropénicos. No se modifica con el uso de esteroides. Detectable dentro de 2 a 4 horas del evento. Pico 12 a 24 hs. Elevación paralela con la severidad del insulto inflamatorio. En ausencia de estímulo baja con un vida media de 24 a 35 hs (permitiría monitoreo).

55 Normalidad y Enfermedad
<0.15 ng/mL poco factible infección bacteriana significativa. 0.15 a 2.0 ng/mL es consistente con leve a moderada infeccion bacteriana localizada. Tambien con inflamación no infecciosa sistémica. >2.0 ng/mL es altamente sugestico de infección bacteriana sistémica o sepsis o infección localizada pero severa (neumonía, meningitis o peritonitis). Más de 10 ng/ml se presenta en shock séptico. Enfermedades autoinmunes, procesos inflamatorios crónicos, infecciones virales e infecciones bacterianas leves raramente elevan más de >0.5 ng/mL.

56 Falsos Positivos Trauma severo, gran quemado, MOF, cirugía mayor.
Insuficiencia renal terminal puede elevarse en ausencia de infección desapareciendo luego de tres hemodíálisis. (Insuf. Renal crónica estable no se eleva). Carcinoma medular tiroideo eleva Pro CT y CT.

57 Falsos Negativos Mycoplasma y clamidias. Hongos.
Tratamiento previo con atb pueden disminuir elevación (disminución de carga bacteriana?) Infecciones localizadas (aumentan en el tiempo)

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60  Clinical FactorPointsCConfusion1UBlood urea nitrogen > or = 20 mg/dL1RRespiratory rate > or = 30 breaths/min1BSystolic BP < 90 mm Hg or Diastolic BP < or = 60 mm Hg 165Age > or = 651

61 ACE Converting A I - II Producida principalmente por el endotelio pulmonar. En Sarcoidosis es producida por las células epitelioides y macrófagos del granuloma sarcoidal. Valor normal > o =18 años 8-53 U/L (Pediátricos puede ser 50% más alta).                                          Elevada en el 75% de las Sarcoidosis Activas. Falsos positivos en menos del 10% Sarcoidosis según estadío ; I 68% , II 86% y III 91%. Disminuye dramáticamente con el uso de esteroides al disminuir actividad.

62 Precauciones Moderada elevación en:
Gaucher , hipertiroidismo no tratado, psoriasis, amiloidosis, HIV, diabetes, hepatitis y cirrosis alcohólica, sindrome nefrótico, esclerosis múltiple, histoplasmosis, linfoma Hodgkin, TBC, silicosis, beriliosis, lepra, beriliosis, FPI . Elevada en 5% de normales. Reducida en pacientes inhibidores de la ECA (enalapril and captopril), EPOC, Ca. de pulmón, desnutrición y FQ. Decreased ACE levels may also be seen in people with: Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) Lung diseases such as emphysema, lung cancer, cystic fibrosis Starvation Steroid drug therapy Hyperthyroidism ACE has been found in moderately increased levels in a variety of diseases and disorders such as: HIV Histoplasmosis (fungal respiratory infection) Diabetes mellitus Lymphoma Alcoholic cirrhosis Gaucher disease (a rare inherited lipid metabolism disorder) Tuberculosis Leprosy

63 Troponina T Proteína miofibrilar contenida en músculo estriado.
Normalmente indetectable en sangre. Indica daño irreversible de celulas miocárdicas. Mucho más sensible que CPK Troponina T se eleva 2 a 4 hs luego del comienzo de la necrosis miocárdica y permanece elevada más de 14 días.

64 Troponina T Usos Exclusión de diagnóstico de IAM
Monitoreo de sindrome coronario agudo y su pronóstico. Posible utilidad en monitoreo de injuria cardíaca no isquémica. En TEP el leak de troponina se relaciona con disfunción de VD TEP + Trop: 20 veces más complicación o muerte que con normal. Solicitar a todo TEP aún normotenso. Propuesta para definir trombolisis o embolectomía.

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66 “El hombre es él y su circunstancia…” José Ortega y Gasset
Los Biomarcadores…..

67 Biomarcador Costo abril 2013 Procalcitonina 300 Pro BNP Dímero D 60 Galactomanano 50 Enzima convertidora 100 Troponina C 150

68 Gracias por su atención
Alvaro Alonso AAMR Comisión Clínica Gracias por su atención

69 Galactomanano Es el mayor constituyente de la pared celular del Aspergillus y se libera durante el crecimiento de las hifas.

70 Magnitud del problema Aspergillosis invasiva es una infección severa que ocurre en pacientes con neutropenia prolongada post transplante o inmunosuprimidos en gral. Incidencia entre 5% to 20% según poblacion de pacientes. Muy alta mortalidad (50% to 80%) en gran parte debido a rápida progresión y tardía detección. 30% de los casos mueren sin diagnóstico o sin tratamiento, Diagnóstico definitivo requiere histopatología con invasión tisular o cultivo positivo. Suelen ser pacientes muy críticos y a menudo plaquetopénicos. La sensibilidad del cultivo es bajo (30% to 60% para BAL)

71 Galactomanano en Suero
- *** El antígeno en suero puede ser detectado de 7 a 14 días antes que otros criterios diagnósticos se tornen aparentes ***. El monitoreo periódico en pacientes de riesgo permiten iniciar prontamente terapia antes de que se constituya infección potencialmente mortal. En sensibilidad en suero 61% y especificidad 93% (en casos probados y probables) Valor nomal menor de 0,5 índice óptico

72 Falsos positivos 8% al 14% en suero.
Pasta, arroz, etc. contienen galactomannano. Si existe daño intestinal (citoxicos, radiación, rechazo transplante) puede haber traslocación de galactomanano de intestino a sangre. Histoplasma, penicillium, fusaria , alternaria , mucor Piperacilina, amoxicilina, plasma lyte (hasta 5 dias de suspendido) Bolsas tranfusión de Fresenius Kabi, Germany

73 Galactomannano en BAL Tiene sensibilidad adicional comparado con cultivo. OD index ≥0.5 resulta en sensibilidad del 93 % y Especificidad del 87% Falsos positivos pueden ocurrir especialmente en colonizados en la vía aérea. Puede disminuir su detección por uso de antimicóticos.