Tema 6 El colágeno.

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1 Tema 6 El colágeno

2 El colágeno constituye una familia de proteínas fibrosas presente en todos los organismos pluricelulares. Es la proteína más abundante en animales mamíferos, y llega a constituir el 25% de la masa proteica del animal. Es un componente fundamental de la matriz extracelular, la cual es especialmente abundante en el tejido conectivo. En vertebrados se conocen 28 tipos diferentes de colágeno, que se denominan con números romanos (I-XXVIII), y hay 43 genes que codifican las distintas cadenas polipeptídicas que los forman, denominadas cadenas α.

3 La unidad básica de la molécula de colágeno es una asociación de tres cadenas polipeptídicas llamada protómero. A cada polipéptido integrante de un protómero de colágeno se le llama cadena a, lo que no quiere decir que estas cadenas tengan estructura secundaria de hélice a. Las cadenas a del colágeno giran sobre sí mismas a izquierdas, es decir, son siempre levógiras, mientras que las hélices a clásicas pueden ser tanto dextrógiras como levógiras, aunque en la práctica son casi siempre dextrógiras. Las tres cadenas a de cada protómero de colágeno, levógiras individualmente, se enrollan unas con otras a derechas para formar una triple hélice dextrógira. La triple hélice que forman es pues una superhélice o hélice de hélices. Tres hélices levógiras forman una superhélice dextrógira en cada protómero

4 Modelos de la triple hélice del colágeno

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6 En los protómeros o asociaciones de tres cadenas de una molécula de colágeno, no todo tiene estructura triple-helicoidal, sino que se distinguen también dominios de estructura diferente. A los dominios triple-helicoidales, que suelen estar en la parte central del protómero, se les denomina colagenosos, y a los no triple-helicoidales se les llama no colagenosos (NC). Los extremos N y C terminales del protómero recién sintetizado siempre son no colagenosos (NC). Estos dominios son eliminados en algunos tipos de colágeno y no se encuentran en las formas maduras del protómero. En otros tipos de colágeno, los dominios NC terminales se mantienen en la forma madura.

7 Hay colágenos formados por tres cadenas a idénticas, y se dice que son homotriméricos. Otros colágenos están formados por más de un tipo de cadena, y se denominan heterotriméricos. Cada tipo de cadena a es un polipéptido codificado por un gen independiente. En los colágenos heterotriméricos, aunque las cadenas a no son idénticas, suelen presentar un alto grado de homología. Las cadenas a se representan con un número y el tipo de colágeno del que forman parte, entre paréntesis y en números romanos. Por ejemplo, las seis cadenas a del colágeno tipo IV se representan así: a1(IV), a2(IV), a3(IV), a4(IV), a5(IV), a6(IV)

8 Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y-Gly-X-Y
En la triple hélice del colágeno, las Gly se disponen en la parte interna del protómero. El pequeño tamaño de la cadena lateral de la Gly, permite que se ajuste bien al espacio interno hidrofóbico de la triple hélice, quedando las cadenas laterales de los demás residuos de cada cadena a hacia el exterior.

9 Las Gly de la secuencias Gly-X-Y de la triple hélice, que se sitúan en la parte interna de la estructura, participan en la estabilización de esta estructura mediante puentes de hidrógeno que se establecen entre el H del grupo amida de una Gly en una cadena y el átomo de O del carbonilo del enlace peptídico del residuo X de la cadena adyacente, en la figura una Pro. En el colágeno no hay puentes de H intracatenarios, lo que sí sucede en las hélices a clásicas. Los puentes de H en el colágeno son siempre intercatenarios.

10 Además de la Gly, en el colágeno abunda la Pro, que en ocasiones se encuentra hidroxilada en posición 4 formando 4-hidroxi-prolina. En la estructura primaria de las cadenas a del colágeno, del tipo Gly-X-Y, la Pro suele ocupar la posición X, mientras la 4-hidroxi-prolina (Hyp) suele ocupar la posición Y.

11 La 4-hidroxi-prolina (Hyp) es casi exclusiva del colágeno
La 4-hidroxi-prolina (Hyp) es casi exclusiva del colágeno. Las Pro del colágeno son hidroxiladas en posición 4 por la prolil-4-hidroxilasa sólo cuando están situadas en posición inmediatamente N terminal respecto a un resíduo de Gly, es decir, en posición Y, no cuando están en posición inmediatamente C terminal respecto a la Gly (posición X). La prolil-4-hidroxilasa no actúa sobre la Pro libre, sino sólo cuando forma parte del colágeno. También se producen hidroxilaciones en posición 3 por la prolil-3-hidroxilasa, pero son mucho menos frecuentes.

12 La hidroxilación de Pro es esencial para el mantenimiento de la estabilidad de la triple hélice, a través de puentes de H entre los hidroxilos de las Pro y moléculas de H2O que se sitúan entre hidroxi-Pro de distintas cadenas.

13 Otra de las modificaciones postraduccionales de las cadenas del colágeno es la hidroxilación de Lys en posición 5. lisil hidroxilasas

14 Hay tres lisil hidroxilasas conocidas: LH-1, LH-2 y LH-3
Hay tres lisil hidroxilasas conocidas: LH-1, LH-2 y LH-3. Las dos primeras sólo tienen actividad hidroxilasa, y la LH-3 es capaz también de glicosilar la Lys hidroxilada con dos sucesivos monosacáridos de galactosa y glucosa. El grado de glicosilación depende del tipo de colágeno..

15 Estructura química de la hidroxi-Lys glicosilada

16 Las prolil y lisil hidroxilasas requieren como cofactores Fe y ascorbato (vitamina C). La deficiencia de vitamina C causa escorbuto (scurvy), enfermedad en la que un déficit en la hidroxilación de Pro y Lys causa el plegamiento defectuoso de la triple hélice y la degradación intracelular del colágeno.

17 Otra de las modificaciones postraduccionales que sufren las cadenas a es la formación de puentes disulfuro intracatenarios e intercatenarios entre Cys específicas, que también contribuyen a la estabilización de la triple hélice junto con las hidroxi-Pro, hidroxi-Lys. A diferencia de las otras modificaciones, la formación de puentes disulfuro entre Cys libres del colágeno no requiere enzimas que la catalicen, y sólo se puede producir en ambientes oxidantes como los del retículo endoplásmico y en el exterior celular. No se produce en el espacio citosólico.

18 Las 3 cadenas a de cada protómero de procolágeno son polipéptidos codificados por genes nucleares, que se sintetizan de forma independiente por ribosomas adosados al Retículo Endoplásmico Rugoso (RER), como todas los proteínas destinadas al espacio extracelular.

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22 El plegamiento de la triple hélice requiere la participación de una chaperona específica del colágeno, la HSP47, también llamada colagenina. Las chaperonas son enzimas que facilitan el correcto plegamiento de otras proteínas.

23 La formación de la triple hélice del protómero siempre se produce en el interior celular.
Si el plegamiento es defectuoso, el colágeno puede no llegar a secretarse sino degradarse en la misma célula.

24 COLÁGENOS FIBRILARES Como indica su nombre son los que forman fibras. Los más importantes de esta categoría son los tipos I, II y III.

25 Colágeno tipo I El colágeno tipo I es el más común de todos los tipos de colágeno, y está presente en hueso, tendones, ligamentos, piel y dentina. Es un colágeno heterotrimérico, formado por dos cadenas a1(I) y una cadena a2(I) ([a1(I). a1(I). a2(I)]) El colágeno tipo I constituye la parte principal de la matriz extracelular del hueso, y supone el 90% de la materia orgánica de este. Lo sintetizan células llamadas osteoblastos, que son fibroblastos especializados propios del tejido óseo. Entre las fibras de colágeno se disponen cristales de hidroxiapatita [Ca5(PO4)3(OH)], que dan al hueso su dureza característica.

26 ENFERMEDADES DEL COLÁGENO I osteogénesis imperfecta, Un grupo de patologías genéticas autosómicas dominantes, en la que se produce fragilidad ósea con roturas frecuentes. Se debe a producción de colágeno alterado o en cantidad insuficiente en los huesos, y está causada por mutaciones de los genes que codifican tanto la cadena a1(I) (COL1A1) como la cadena a2(I) (COL1A2). SÍNDROME DE EHLERS-DANLOS Este síndrome está constituido por un grupo de enfermedades que afectan a la matriz extracelular del tejido conectivo, que tienen en común hipermovilidad de articulaciones e hiperextensibilidad de la piel. Hay descritos varios tipos y se han asociado a mutaciones en genes de los colágenos tipos I, III y V. También a mutaciones en la lisil hidroxilasa-1 y alguna procolágeno peptidasa.

27 Hipermovilidad articular en el síndrome de Ehlers-Danlos

28 Ejemplos de hipermovilidad articular e hiperextensibilidad de la piel.

29 Colágeno tipo II El colágeno tipo II es homotrimérico, compuesto por tres cadenas idénticas a1(II), producidas por los condrocitos. Al contrario que en el hueso, en el cartílago el colágeno es minoritario respecto a otros componentes de la matriz extracelular, siendo los más abundantes los proteoglicanos.

30 ENFERMEDADES ASOCIADAS AL COLÁGENO TIPO II
1- Acondrogénesis tipo II, hipocondrogénesis y displasia espóndilo-epifisaria congénita: Afectan gravemente al crecimiento, y se deben a mutaciones en el gen COL2A1, que codifica la cadena a1(II). 2- Mutaciones en COL2A1 pueden causar el síndrome de Stickler tipo I, también llamada artro-oftalmopatía hereditaria progresiva, que provoca desprendimiento de retina y ceguera, además de alteraciones en las articulaciones. 3-Osteoartritis: Se ha visto asociada a elevada expresión de colágeno tipo II.

31 Colágeno tipo III Es un colágeno fibrilar homotrimérico cuyos protómeros lo forman tres cadenas idénticas a1(III). Está ampliamente distribuido en tejidos que contienen colágeno tipo I, como la piel y vasos sanguíneos. Cuando se produce una herida en la superficie de la piel, el colágeno tipo III es el primero que forman los fibroblastos para reemplazar al coágulo. El colágeno tipo III también forma fibras reticulares, que a su vez constituyen una fina madeja que sirve de soporte a tejidos blandos como los del hígado, médula ósea y órganos linfoides como el bazo.

32 Enfermedades asociadas al colágeno tipo III
La principal enfermedad asociada al colágeno tipo III es el síndrome de Ehlers-Danlos tipo IV o vascular, que tiene como característica el cursar con tendencia a roturas espontáneas de grandes arterias y del intestino, además de hipermovilidad articular e hiperextensibilidad de la piel, propias de varias formas del síndrome de Ehlers-Danlos. La base genética de la enfermedad de tipo IV está en mutaciones en el gen COL3A1, que codifica la cadena a1(III).

33 Fibril-associated collagens with interrupted triple helices (FACIT)
COLÁGENOS ASOCIADOS A FIBRAS CON TRIPLE HÉLICE INTERRUMPIDA (FACIT) Fibril-associated collagens with interrupted triple helices (FACIT)

34 Los FACIT se asocian a fibras formadas por colágenos fibrilares y permiten su estabilización. El colágeno tipo IX pertenece a esta categoría. Está formado por un heterotrímero ([a1(IX). a2(IX). a3(IX)]) y se encuentra asociado al colágeno tipo II en el cartílago. A diferencia de otros tipos de colágeno, los FACIT no presentan una triple hélice continua, sino que esta se interrumpe por dominios no colagenosos internos, que vienen a sumarse a los N y C terminales.

35 COLÁGENOS QUE FORMAN FILAMENTOS CON “CUENTAS” (beaded filaments) Este grupo tiene como único componente el colágeno tipo VI, muy extendido en el tejido conectivo, presente en piel, cartílago, músculo liso y estriado Este tipo de colágeno tiene tres cadenas a: a1(VI), a2(VI) y a3(VI), y el protómero es un heterotrímero del tipo a1(VI).a2(VI).a3(VI).

36 El colágeno tipo VI es atípico no forma únicamente protómeros de tres cadenas a, sino que los protómeros se asocian en dímeros antiparalelos estabilizados por puentes disulfuro,y estos en tetrámeros estabilizados del mismo modo, y todo antes de que se produzca la secreción al espacio extracelular.

37 Los tetrámeros de colágeno VI (derecha) se asocian para formar microfibrillas (izquierda) ya en el exterior celular

38 Mutaciones en los tres genes de las cadenas a del colágeno VI se han asociado a miopatías y la distrofia muscular congénita de Ullrich.

39 COLÁGENOS QUE FORMAN FIBRILLAS DE ANCLAJE
El colágeno tipo VII es el principal componente de las fibrillas de anclaje que en la piel mantienen unida la epidermis a la dermis. Es un colágeno homotrimérico de tres idénticas cadenas a1(VII).

40 Dibujo ilustrativo de la frontera entre la epidermis (formada por keratinocitos) y la dermis (tejido conectivo). La lámina densa, estructura de la membrana basal, contiene colágeno IV.

41 El colágeno VII está relacionado con enfermedades de la piel, en particular con la epidermolisis bulosa , que presenta formas congénitas y adquiridas. Las congénitas, como la epidermolisis bulosa distrófica, se deben a mutaciones en el gen COL7A1, mientras la adquirida es una enfermedad autoinmune en la que se forman autoanticuerpos contra el colágeno VII. En las epidermolisis bulosas la piel es extremadamente frágil y aparecen ampollas con facilidad.

42 Mano afectada por epidermolisis bulosa distrófica