Fundamentos neurales de la adicción: Una afección de la motivación y de la capacidad de elección Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005.

Presentación del tema: "Fundamentos neurales de la adicción: Una afección de la motivación y de la capacidad de elección Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005."— Transcripción de la presentación:

1 Fundamentos neurales de la adicción: Una afección de la motivación y de la capacidad de elección Am J Psychiatry (Ed Esp) 8:10, Noviembre-Diciembre 2005 Peter W. Kalivas, Ph.D. Nora D. Volkow, M.D.

2 INTRODUCCIÓN Las principales características de la toxicomanía son: –El deseo recurrente de consumir drogas –Capacidad atenuada de los toxicómanos de inhibir el ansia de encontrar droga. –La persistente vulnerabilidad a las recaídas. Para elaborar farmacoterapias racionales es necesario comprender los funcionamientos neurobiológicos de: –El craving –La recaída –La motivación y la capacidad de elección de recompensas tanto: -biológicas: comida o el sexo -cognitivas y basadas en la experiencia: amistad, familia. –La capacidad de control La predisposición a las recaídas después de varios años de abstinencia la adicción se debe a cambios persistentes del funcionamiento cerebral, causados por una agresión farmacológica. Por lo tanto: El conocimiento de los fundamentos de la adicción requiere un conocimiento de los mecanismos fisiológicos de una neuroplasticidad duradera.

3 NEUROBIOLOGÍA DEL COMPORTAMIENTO ADAPTATIVO El comportamiento basado en la motivación implica: 1.Una activación del organismo por estímulos ambientales o interoceptivos. 2.Una manifestación conductual destinada a un objetivo concreto. La búsqueda neurobiológica de los antecedentes de la conducta basada en la motivación implica definir los sustratos neurales que: - Conceden suficiente importancia a un estímulo integrado de que la conducta está “activada”. - “Dirigen” este estado de activación hacia una respuesta comportamental determinada. ACTIVACIÓN DE LA CONDUCTA Los estudios de la activación comportamental se han centrado en tres regiones cerebrales: 1.La amígdala: Se ha demostrado su participación en las conductas motivadas por el miedo. 2.El núcleo accumbens: Relacionado con las conductas basadas en recompensas. 3.La corteza prefrontal: Regula el alcance motivacional general y determina la intensidad de la respuesta comportamental.

4 Estudios recientes revelaron un circuito neuronal formado por interconexiones glutaminérgicas entre la amígdala, el núcleo accumbens y la corteza prefrontal, junto con aferentes dopaminérgicos hacia estas tres regiones.

5 Dopamina y el área tegmental anterior Las proyecciones que parten del área tegmental anterior liberan dopamina a lo largo del circuito como respuesta a un acontecimiento que reviste especial interés motivacional. La liberación de dopamina es una señal para que el circuito ponga en marcha respuestas comportamentales adaptativas al acontecimiento. De esta manera se producen cambio celulares que establecen las asociaciones que se han aprendido con el acontecimiento. A medida que un acontecimiento motivacional empieza a ser conocido, gracias a la exposición repetida, ya no provoca la liberación de dopamina Esto no ocurre en la administración reiterada de droga. La dopamina cumple 2 funciones en este circuito, avisar al organismo de: 1.La aparición de estímulos nuevos, relevantes, favoreciendo así la neuroplasticidad. 2.La próxima aparición de un acontecimiento conocido, de gran carga motivacional, basándose en asociaciones memorizadas, establecidas con estímulos ambientales que anuncian el acontecimiento.

6 Amígdala Estructura clave en la formación de asociaciones memorizadas entre acontecimientos relevantes desde el punto de vista motivacional, que se convierten en factores pronósticos de dichos acontecimientos. Amígdala basolateral proyecciones glutaminérgicas Corteza prefrontal núcleo accumbens Estas proyecciones son necesarias para que las asociaciones aprendidas modifiquen respuestas comportamentales más complejas. Corteza prefrontal Es requerida por: - Acontecimientos altamente motivacionales - Estímulos que pronostican dichos acontecimientos - Determina si se emite respuesta comportamental y la intensidad de ésta. Núcleo accumbens Dos compartimientos funcionalmente distintos: Capa externa: - Regulación de la intensidad motivacional - Establece asociaciones memorizadas entre los acontecimientos motivacionales y las percepciones ambientales concurrentes. Compartimiento central: Media la expresión de las conductas memorizadas en respuesta a los estímulos que vaticinan los acontecimientos que revisten interés motivacional.

7 TENDENCIA DE LA CONDUCTA La activación de la corteza prefrontal precede a la conducta. Los eferentes glutaminérgicos de la corteza estimulan la producción comportamental accediendo al circuito accumbens-talamocortical. Subgrupos de neuronas del núcleo accumbens respondían de forma diferente a señales asociadas a estímulos de gran carga motivacional. La intensidad y calidad de la respuesta están fuertemente influidas por la aportación dopaminérgica y glutamatérgica al núcleo accumbens. ADICCIÓN: DESREGULACIÓN DEL CIRCUITO MOTOR El consumo reiterado de sustancias adictivas produce una reorganización del circuito que se presenta en la figura 1, para establecer conductas características de la adicción. La figura 2 muestra las conexiones del circuito que tienen un papel destacado en el craving y en la necesidad imperiosa de encontrar la droga.

8 Del circuito de la figura 2 se pueden deducir 3 principios generales: - Vía final compartida: La proyección glutaminérgica constituye una vía final compartida para iniciar la búsqueda de droga - Diferentes tipos de estímulos que desencadenan la necesidad de droga involucran componentes diferentes del circuito. - Las tres modalidades de estímulos que desencadenan la búsqueda de droga dependen del la transmisión dopaminérgica.

9 FASES DE LA ADICCIÓN Los estudios analizados describen la adicción del siguiente modo: Comienzo de la adicción: liberación de dopamina en el núcleo accumbens Estado de euforia desencadenado por la droga 2. Consumo reiterado de droga: Utilización progresiva de la corteza prefrontal y de sus eferentes glutaminérgicos por parte del núcleo accumbens. Tres fases en la adicción que se suceden temporalmente: Los efectos inmediatos de la droga El paso del consumo recreativo a unos patrones de consumo característicos de la adicción. La fase final de la adicción que se caracteriza por: - Deseo imperioso de obtener droga - Menor capacidad para controlar su búsqueda -Menor placer proporcionado por las recompensas biológicas.

10 Fase 1: Efectos farmacológicos inmediatos Efectos de recompensa inmediatos: una liberación suprafisiológica de dopamina en todo el circuito motor que producen cambios en la señalización celular. Cambios neuroplásticos en respuesta a la inyección de droga persisten horas o días desde la administración. Fase 2: Transición hacia la adicción Se acompaña de cambios en el funcionamiento neuronal que aumentan con la administración repetida o disminuyen a lo largo de días o semanas después de suspender el consumo de la sustancia Alteraciones en cuanto a contenido y funciones de diversas proteínas implicadas directamente en la transmisión de dopamina, que persisten algunos días después de suspender la administración de droga. Los cambios de transmisión dopaminérgica podrían tener carácter compensatorio y no mediar directamente el paso a la adicción. Fase 3: Fase final de la adicción La predisposición a la recaída en la fase final de la adicción persiste durante años y se debe a cambios celulares igualmente persistentes. Cambios temporales en la expresión proteica (característicos de la fase de transición) pueden producir cambios en la expresión de las proteínas que conviertan la predisposición temporal, reversible, a la recaída en una característica permanente de la adicción.

11 ADAPTACIONES CELULARES EN LAS PROYECCIONES GLUTAMINÉRGICAS DE LA CORTEZA PREFRONTAL AL NÚCLEO ACCUMBENS QUE MEDIAN LA BÚSQUEDA DE DROGA. La proyección glutaminérgica (de la corteza prefrontal al centro del núcleo accumbens) constituye la vía final Inicio búsqueda de drogas. Cambio en esta proyección Posibles mediadores del deseo incontrolable de consumir drogas. Corteza prefrontal El abandono de la administración reiterada de psicoestimulantes u opioides genera dismorfias en el árbol dendrítico de las células piramidales de la corteza prefrontal. La plasticidad morfológica provocada por las drogas refleja alteraciones prolongadas de neurotransmisores. Un nivel alto de AGS3 aumenta la actividad de las proyecciones glutaminérgicas prefrontales hacia el núcleo accumbens. La normalización del nivel de AGS3 (en ratas adictas a la cocaína) previene la restitución de la búsqueda de droga. El bloqueo del receptor D1 en la corteza prefrontal impide la restauración de la búsqueda de droga. El abandono de la administración reiterada de anfetaminas aumenta la excitabilidad de las células piramidales.

12 Núcleo accumbens 1. Adaptaciones presinápticas Se producen dos tipos de adaptaciones en la transmisión glutaminérgica: –Las que estimulan la liberación presináptica de glutamato –Las que alteran la respuesta postsináptica a la liberación de glutamato. Después de suspender el consumo de cocaína se observa una reducción de glutamato basal extracelular en el núcleo accumbens. La activación del intercambio entre cistina y glutamato por parte de sustancias procisteícas impide la restitución de la búsqueda de droga al restaurar el glutamato extrasináptico y estimular el mGlu2/3 presináptico inhibidor. 2. Adaptaciones postsinápticas Las respuestas postsinápticas al glutamato en el núcleo accumbens de animales privados de cocaína revelan: –Una adaptación persistente a las proteínas asociadas al receptor postsináptico que pueden alterar: La señalización y el tránsito del receptor glutamatérgico hacia la membrana.

13 NUEVOS OBJETIVOS POTENCIALES PARA MEJORAR LA FARMACOTERAPIA DE LA ADICCIÓN Objetivos terapéuticos de la drogodependencia: 1.Los cambios persistentes en las proteínas reguladoras de la transmisión excitadora en la proyección que va de la corteza prefrontal a la parte central del núcleo accumbens. 2.Componentes del circuito (figura 2) que corresponden de forma selectiva a las recaídas provocadas por estrés o las señales anticipatorios. - Fármacos que: Disminuyen la carga motivacional de la droga Aumentan la importancia y la carga motivacional de reforzadores diferentes a la droga Inhiben las respuestas condicionadas a los estímulos que pronostican la disponibilidad de droga. 3. Los cambios en las proteínas postsinápticas, provocados por la retirada de la cocaína. N-acetilcisteína Utilizada enclítica para: Estimular el intercambio entre cistina y glutamato Restituir el glutatión después de una sobredosis En ratas privadas de autoadministración de cocaína: –Restituye el tono glutaminérgico en los receptores presinápticos inhibidores mGluR2/3 –Elimina la restitución de la necesidad de droga provocada por la cocaína.

14 RESUMEN El rasgo conductual distintivo de las toxicomanías es la continua vulnerabilidad a las recaídas después de años de abstinencia. Esta predisposición tiene su origen en: –Un deseo irrefrenable de la sustancia –Menor capacidad de control de dicho deseo. –Finalidad de la proyección glutaminérgica de la corteza prefrontal al núcleo accumbens Suscitar la necesidad de droga. Mediadores celulares de la afección de la proyección glutaminérgica: 1.Alteraciones en la señalización de la proteína G en la corteza prefrontal, que aumenta la excitabilidad de las neuronas que se proyectan hacia el núcleo accumbens. 2.Aumento de la liberación presináptica de glutamato en el núcleo accumbens debido a menor regulación presináptica inhibidora y a la mayor capacidad liberadora por parte de las vesículas sinápticas. 3.Alteraciones en las proteínas psotsinápticas que conducen a una morfología y una señalización dendríticas rígidas.

15 Cuando se presenta estímulos que pronostican la disponibilidad de droga, se observa una intensa activación de la corteza prefrontal y una transmisión glutaminérgica hacia el núcleo accumbens. Los agentes farmacoterapéuticos que regulan la transmisión glutamatérgica prefrontal hacia el núcleo accumbens tienen capacidad de mejorar: –La excesiva importancia motivacional atribuida a los estímulos que vaticinan la disponibilidad de droga. –La menor capacidad de los adictos a frenar el consumo de droga.