Lo primero es definir la extensión de la enfermedad o los sitios de metástasis en los pacientes con Dg de Melanoma. Lo primero es definir la extensión.

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2 Lo primero es definir la extensión de la enfermedad o los sitios de metástasis en los pacientes con Dg de Melanoma. Lo primero es definir la extensión de la enfermedad o los sitios de metástasis en los pacientes con Dg de Melanoma. Hacer TAC o RMI de tórax, abd. y pelvis. Hacer TAC o RMI de tórax, abd. y pelvis. Estudiar en SNC con RMI o TAC. Estudiar en SNC con RMI o TAC. El PET aporta datos sobre la extensión de la enfermedad y sobre la posible resección de metástasis El PET aporta datos sobre la extensión de la enfermedad y sobre la posible resección de metástasis

3 Evaluación genética Segundo paso: determinar si el gen BRAF esta o no mutado. Segundo paso: determinar si el gen BRAF esta o no mutado. En un estudio de 99 pacientes, el 15% mostró discordancia, entre el melanoma primario y las metástasis, sobre todo, cerebrales o de la piel. En un estudio de 99 pacientes, el 15% mostró discordancia, entre el melanoma primario y las metástasis, sobre todo, cerebrales o de la piel. Los casos discordantes mostraron que la metástasis fueron wild-type cuando la primaria era BRAF mutado, esto indica que análisis genético se realiza mejor en el tejido tumoral de los últimos sitios de metástasis. Los casos discordantes mostraron que la metástasis fueron wild-type cuando la primaria era BRAF mutado, esto indica que análisis genético se realiza mejor en el tejido tumoral de los últimos sitios de metástasis.

4 PCR: Proporciona información cualitativa del BRAF en el codón 600. Proporciona información cualitativa del BRAF en el codón 600. No caracteriza otros genes Además, puesto que están optimizados para la mutación más común, No caracteriza otros genes Además, puesto que están optimizados para la mutación más común, Las mutaciones de BRAF menos comunes pueden perderse. Las mutaciones de BRAF menos comunes pueden perderse. Esta técnica requiere pequeñas cantidades de ADN, si la muestra del tumor contiene <10%, puede no ser suficiente para detectar la mutación Esta técnica requiere pequeñas cantidades de ADN, si la muestra del tumor contiene <10%, puede no ser suficiente para detectar la mutación

5 NGS: con respecto a la PCR Proporciona información de más mutaciones genéticas. Proporciona información de más mutaciones genéticas. Puede detectar mutaciones incluso cuando el ADN tumoral representa <10% del ADN total. Puede detectar mutaciones incluso cuando el ADN tumoral representa <10% del ADN total. La desventaja es que generalmente requiere más material tumoral. La desventaja es que generalmente requiere más material tumoral. La mayor parte de la información obtenida, aún no es clínicamente relevante y los ensayos no están aprobados por la FDA. La mayor parte de la información obtenida, aún no es clínicamente relevante y los ensayos no están aprobados por la FDA.

6 IHQ: Sensibilidad 98% y especificidad 97%. Sensibilidad 98% y especificidad 97%. Encuentra algunas mutaciones que no son detectadas por las pruebas Standard. Encuentra algunas mutaciones que no son detectadas por las pruebas Standard. No es todavía aprobado por la FDA. No es todavía aprobado por la FDA.

7 Significancia pronóstica de la mutación BRAF en el melanoma metastásico. Estado de las mutaciones BRAF es un poderoso factor predictivo para el tratamiento inhibidor de BRAF del melanoma metastásico, dadas las altas tasas de respuesta para los pacientes cuya metástasis albergar mutaciones BRAF V600E, la ausencia de respuesta y posibilidad de estimular el crecimiento del tumor en los pacientes cuyas metástasis poseen el tipo BRAF wild-type, y la situación intemedia para pacientes cuyas metástasis albergar mutaciones BRAF, que no sean V600E. Estado de las mutaciones BRAF es un poderoso factor predictivo para el tratamiento inhibidor de BRAF del melanoma metastásico, dadas las altas tasas de respuesta para los pacientes cuya metástasis albergar mutaciones BRAF V600E, la ausencia de respuesta y posibilidad de estimular el crecimiento del tumor en los pacientes cuyas metástasis poseen el tipo BRAF wild-type, y la situación intemedia para pacientes cuyas metástasis albergar mutaciones BRAF, que no sean V600E.

8 Opciones de tratamiento de 1° línea en metástasis irresecables de melanoma con BRAF mutado Metástasis única o delimitadas: resección Metástasis única o delimitadas: resección Casos de melanoma con BRAF mutado: anticuerpos antiPD1, ipilimumab o IL2 pueden ser tratamientos de primera línea. Casos de melanoma con BRAF mutado: anticuerpos antiPD1, ipilimumab o IL2 pueden ser tratamientos de primera línea.

9 Ventajas y desventajas de los inhibidores de la Kinasa en tratamiento de 1° línea en melanoma con metátasis irresecables Vemurafenib fue el 1° aprobado en tratamiento de melanoma, mas recientemente se aprobó Dabrafenib. Vemurafenib fue el 1° aprobado en tratamiento de melanoma, mas recientemente se aprobó Dabrafenib. FDA 2013 aprobó el Trametinib y luego la combinación de éste con Dabrafenib. FDA 2013 aprobó el Trametinib y luego la combinación de éste con Dabrafenib. Ambos fármacos proporcionaron una SLP de 6.9 ​​ m en los ensayos de fase III aleatorizados, lo que era mucho mejor que la SLP para la Dacarbazina. Ambos fármacos proporcionaron una SLP de 6.9 ​​ m en los ensayos de fase III aleatorizados, lo que era mucho mejor que la SLP para la Dacarbazina.

10 Los inhibidores de BRAF tienen un rápido inicio de respuesta (1 – 2 sem.) Los inhibidores de BRAF tienen un rápido inicio de respuesta (1 – 2 sem.) En el ensayo aleatorizado BRIM3, la media de supervivencia fue de 13.6 meses para los pacientes asignados al azar tratados con Vemurafenib y una supervivencia global estadísticamente significativa con respecto a la Dacarbazina. En el ensayo aleatorizado BRIM3, la media de supervivencia fue de 13.6 meses para los pacientes asignados al azar tratados con Vemurafenib y una supervivencia global estadísticamente significativa con respecto a la Dacarbazina. En el ensayo aleatorio BREAK3 la mediana de supervivencia en los pacientes asignados al azar a Dabrafenib fue de 18.2 meses, sin embargo el estudio no fue diseñado para detectar una mejora en la supervivencia global En el ensayo aleatorio BREAK3 la mediana de supervivencia en los pacientes asignados al azar a Dabrafenib fue de 18.2 meses, sin embargo el estudio no fue diseñado para detectar una mejora en la supervivencia global

11 El 69% de los pacientes asignados a la Dacarbazina (Brazo control) en el BREAK3, se cruzaron para recibir un inhibidor de BRAF (SG 15,6 meses). El 69% de los pacientes asignados a la Dacarbazina (Brazo control) en el BREAK3, se cruzaron para recibir un inhibidor de BRAF (SG 15,6 meses). Ensayo no aleatorizado BRIM2, demostró una SG de 15.9 meses para los pacientes tratados inicialmente con QT o IL2 seguido por Vemurafenib. Ensayo no aleatorizado BRIM2, demostró una SG de 15.9 meses para los pacientes tratados inicialmente con QT o IL2 seguido por Vemurafenib. Los inhibidores de BRAF pueden ser utilizados en la segunda línea de tratamiento del melanoma metastásico no resecable.

12 En el BREAK3, solo el 3% de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad. En el BREAK3, solo el 3% de pacientes interrumpieron el tratamiento debido a toxicidad. Los inhibidores de BRAF aceleran la progresión de tumores malignos que coexisten, particularmente aquellos con mutaciones Ras. Los inhibidores de BRAF aceleran la progresión de tumores malignos que coexisten, particularmente aquellos con mutaciones Ras. Se sabe poco sobre la supervivencia a largo plazo y si los pacientes se curan con el tratamiento. Se sabe poco sobre la supervivencia a largo plazo y si los pacientes se curan con el tratamiento.

13 Un alto porcentaje desarrolló resistencia (activación vía MAPK a través de la proteinkinasa MEK). Un alto porcentaje desarrolló resistencia (activación vía MAPK a través de la proteinkinasa MEK). Trametinib media el bloqueo de MEK y se ha asociado con la mejora de la SLP y SG en pacientes con melanoma BRAF mutado. Trametinib media el bloqueo de MEK y se ha asociado con la mejora de la SLP y SG en pacientes con melanoma BRAF mutado. La monoterapia con inhibidores de MEK parece tener menor respuesta que la observada con Vemurafenib y Dabrafenib y parece limitarse a pacientes con intolerancia a ambos inhibidores de BRAF disponibles. La monoterapia con inhibidores de MEK parece tener menor respuesta que la observada con Vemurafenib y Dabrafenib y parece limitarse a pacientes con intolerancia a ambos inhibidores de BRAF disponibles.

14 Ensayo aleatorizado de fase II demostró una SG de 9.4 m en pacientes que fueron tratados con Dabrafenib 150mg dos veces al día + 2mg Trametinib, y de 5.8 m para los asignados a Dabrafenib 150mg dos veces al día en monoterapia (p<0.001). Ensayo aleatorizado de fase II demostró una SG de 9.4 m en pacientes que fueron tratados con Dabrafenib 150mg dos veces al día + 2mg Trametinib, y de 5.8 m para los asignados a Dabrafenib 150mg dos veces al día en monoterapia (p<0.001). La tasa de respuesta de terapia combinada fue del 76% vs 54% para la monoterapia. La tasa de respuesta de terapia combinada fue del 76% vs 54% para la monoterapia. La mediana de duración de la respuesta fue de 10,5 meses vs 5.6 meses, respectivamente. La mediana de duración de la respuesta fue de 10,5 meses vs 5.6 meses, respectivamente.

15 El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses del ingreso al estudio fue del 79% en el grupo de combinación 150/2mg vs. el 70% en el brazo de monoterapia. El porcentaje de pacientes vivos a los 12 meses del ingreso al estudio fue del 79% en el grupo de combinación 150/2mg vs. el 70% en el brazo de monoterapia. El 80% de los pacientes en el brazo de monoterapia se cruzó al combinado en la progresión de la enfermedad. El 80% de los pacientes en el brazo de monoterapia se cruzó al combinado en la progresión de la enfermedad. Los pacientes en el brazo de combinación 150/2mg desarrollaron menos carcinomas epidermoides cutáneos que aquellos en el grupo de monoterapia. Los pacientes en el brazo de combinación 150/2mg desarrollaron menos carcinomas epidermoides cutáneos que aquellos en el grupo de monoterapia.

16 Ventajas y desventajas de la inmunoterapia vs tratamiento de primera línea en Melanoma BRAF mutado con metástasis irresecables. Ipilimumab en primera línea se relaciona con una respuesta mas prolongada (SG 13.5m) en comparación con inhibidores de BRAF solos o combinados con inhibidores de MEK. Ipilimumab en primera línea se relaciona con una respuesta mas prolongada (SG 13.5m) en comparación con inhibidores de BRAF solos o combinados con inhibidores de MEK.

17 La respuesta del Ipilimumab generalmente tarda entre 2 y 58 meses, y en algunos casos incluso más tiempo. La respuesta del Ipilimumab generalmente tarda entre 2 y 58 meses, y en algunos casos incluso más tiempo. Anticuerpos anti-PD1 ya se están probando en ensayos de fase III. Nivolumab y MK-3475 (lambrolizumab) han demostrado tasas de respuesta del 25% al 38% en la fase I y II en pacientes con melanoma metastásico. Anticuerpos anti-PD1 ya se están probando en ensayos de fase III. Nivolumab y MK-3475 (lambrolizumab) han demostrado tasas de respuesta del 25% al 38% en la fase I y II en pacientes con melanoma metastásico. 2-4 semanas aparece la respuesta a los anti-PD1. 2-4 semanas aparece la respuesta a los anti-PD1. Toxicidad del 13% (sist. Inmunológico) Toxicidad del 13% (sist. Inmunológico)

18 EL PAPEL DE RESECCIÓN PARA EL MELANOMA OLIGOMETASTÁSICO BRAF-MUTADO Valorar al paciente con imágenes Valorar al paciente con imágenes Son candidatos a cirugía, quienes se les puede realizar una resección completa. Son candidatos a cirugía, quienes se les puede realizar una resección completa. Se desconoce si la mutación BRAF influye en la posibilidad de resecabilidad. Se desconoce si la mutación BRAF influye en la posibilidad de resecabilidad.

19 Para la cohorte de MSLT-1 en pacientes que desarrollaron melanoma E IV, la mediana de supervivencia fue de 15.8 meses en el grupo de pacientes que recibieron cirugía con o sin tratamiento sistémico vs. 6.9 meses para los que recibieron terapia sistémica sola. Para la cohorte de MSLT-1 en pacientes que desarrollaron melanoma E IV, la mediana de supervivencia fue de 15.8 meses en el grupo de pacientes que recibieron cirugía con o sin tratamiento sistémico vs. 6.9 meses para los que recibieron terapia sistémica sola. Los datos SWOG indican que alrededor del 90% del grupo de pacientes altamente seleccionados considerados candidatos para la cirugía logró una respuesta completa, con una supervivencia libre de recaída de 5 meses. Los datos SWOG indican que alrededor del 90% del grupo de pacientes altamente seleccionados considerados candidatos para la cirugía logró una respuesta completa, con una supervivencia libre de recaída de 5 meses.

20 Conclusión. El mejor enfoque comienza con una evaluación completa de la extensión y la resecabilidad de la enfermedad metastásica del paciente e implica un proceso de toma de decisiones multidisciplinario que tenga en cuenta la morbilidad, los síntomas, la cinética de la progresión del tumor, y las preferencias del paciente. El mejor enfoque comienza con una evaluación completa de la extensión y la resecabilidad de la enfermedad metastásica del paciente e implica un proceso de toma de decisiones multidisciplinario que tenga en cuenta la morbilidad, los síntomas, la cinética de la progresión del tumor, y las preferencias del paciente.

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