EBOLA MANUEL MONTOYA MD INFECTOLOGO 2014.

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1 EBOLA MANUEL MONTOYA MD INFECTOLOGO 2014

2 INTRODUCCIÓN Filovirus, Ébola y Marburg, se encuentran entre los patógenos más virulentos de los seres humanos, causando una enfermedad grave que se asemeja a un shock séptico fulminante . La tasa de letalidad en la epidemia de la enfermedad del virus del Ébola en África Occidental se ha estimado en aproximadamente el 70 por ciento

3 CLASIFICACIÓN Virus Ébola y Marburg son ARN de cadena simple sentido negativo, no segmentados similar a rabdovirus y paramixovirus en organización de genoma y mecanismos de replicación. Juntos, forman la familia Filoviridae, ("filum," en latín filiforme) También se clasifican como "virus de las fiebres hemorrágicas" por defectos de la coagulación, síndrome de fuga capilar y shock Otros tipos de fiebre hemorrágica viral incluyen fiebre del Valle del Rift, la fiebre hemorrágica de Crimea-Congo, fiebre de Lassa, fiebre amarilla y la fiebre hemorrágica del dengue. Todos los virus Marburg aislados de se consideran miembros de una sola especie. varían en su patogenicidad en humanos, mortalidad brote en Europa 21% en la República Democrática del Congo (RDC) y en 2005 en Angola 80 a 90 %

4 Nivel seguridad 4: Ebola virus, Marburg virus
Level 4: 此級別需要處理危險且未知的病原體且該病原體可能造成經由氣溶膠傳播之病原體或造成高度個人風險，且該病原體至今仍無任何已知的疫苗或治療法 Marburg virus: 馬堡病毒。是馬爾堡出血熱的致病源。馬爾堡病毒和伊波拉病毒有關，亦是同樣源自非洲烏干達及肯亞一帶，為人類和其他靈長類的共通疾病。病毒是由動物傳染給人類，但病毒終極來源不明。 圖片為馬堡病毒 絲狀病毒分成兩類，一是 ebola(左圖), 一是marburg(右圖)

5 Virus Ebola Cinco especies diferentes difieren en su virulencia para los seres humanos . ● Virus Zaire primera aparición reconocida 1976, brotes grandes, tasas de mortalidad 55 al 88 % ● Virus Sudán 50 % letalidad en cuatro epidemias conocidas: dos en Sudán 1970, una en Uganda en 2000, Sudán en ● Virus Costa de Marfil solo una persona, que sobrevivio. etólogo que realizó necropsia en chimpancé muerto en el bosque Tai, ( gran disminicion en población de monos). ● Virus Bundibugyo en Uganda en 2007, letalidad 30% Virus Reston, se mantiene en un reservorio animal en Filipinas y no hay en África. brote en macacos importados a USA En cerdos en Filipinas . Infección asintomática en humanos.

6 Filoviridae (filovirus).
El virus se detectó por vez primera en 1976 en dos brotes simultáneos ocurridos en Nzara (Sudán) y Yambuku (República Democrática del Congo). La aldea en que se produjo el segundo de ellos está situada cerca del río Ébola, que da nombre al virus. Cueva virus Marburg virus Ebola virus Filoviridae (filovirus).

7 Estructura Spike (v) 用尖物刺穿 Matrix space:基質空間 Nucleocapsid: 核殼蛋白
病毒包含的醣蛋白從表面深入病毒粒子10奈米長，另外10奈米則向外突出在套膜表面，而這層套膜來自宿主的細胞膜，在套膜與核殼蛋白之間的區域，稱為基質空間，由病毒蛋白VP40和VP24組成。 有核蛋白(RNA會纏繞著核蛋白)

8 El genoma viral tiene cuatro genes combinados que evitan que las células dendríticas de la piel, la nariz, los pulmones y el aparato digestivo envíen señales para activar las células del sistema inmunitario.

9 Genoma Cada virión contiene una molécula lineal de RNA, de sentido negativo cadena sencilla, con a nucleótidos de longitud. El terminal 3 ‘ no está poliadenilado y el extremo 5' no tiene un tope. 個病原體是由鏈狀的負鏈核糖核酸病毒粒子構成。 3'端沒有多聚腺苷酸化，5'端也沒有加帽 (capping)。 圖示為標準的RNA的長相，最左邊是cap, 最右邊的是多聚腺苷酸化的三端 molecule (n) 分子 非結構蛋白是指由病毒基因組編碼的，在病毒複製或基因表達調控過程中具有一定功能，但不結合於病毒顆粒中的蛋白質。 結構蛋白是指構成一個形態成熟的有感染性的病毒顆粒所必需的蛋白質，包括殼體蛋白、包膜蛋白和毒粒酶等。 3端5端為了防止被RNA被水解，可以辨識此RAN是可以運送離開細胞核的 多聚腺苷酸化:在真核生物中，多聚腺苷酸化是一種機制，令mRNA分子於它們的3'端中斷。多聚腺苷酸尾（或聚A尾）保護mRNA，免受核酸外切酶攻擊，並且對轉錄終結、將mRNA從細胞核輸出及進行翻譯都十分重要。

10 Factores de Virulencia
Glicoproteína (GP) Sirve como la envoltura viral Responsable de la unión a células huésped a través de DC-SIGN y otras lectinas superficiales Induce adherencia a celula y el desapego de la ECM (junto con VP40) Bloquea la producción de IFN alfa Suprime los genes MHC I

11 Factores de Virulencia
Glicoproteína secretada (sGP) Se une a receptores CD16b y no permite para la activación de las células T Los neutrófilos no pueden señal para respuesta de anticuerpos de células B También puede neutralizar cualquier anticuerpos que son capaces de adherirse a las regiones Fc de los anticuerpos anti-SGP de unión

12 Factores de Virulencia
VP35 Induce la síntesis de ARN viral Bloquea la transcripción de genes relacionados al interferón Efectos citotóxicos Cierra procesos celulares Paso de las partículas virales a través de la membrana celular

13 Factores de Virulencia
Indirectamente induce la apoptosis de los linfocitos Induce shock séptico Estimula la liberación de altos niveles de citocinas y quimiocinas de macrófagos

14 EPIDEMIOLOGÍA Filovirus reconocidos por primera vez 1967, extendido entre monos salvajes, por contacto con el huésped reservorio no identificado 2014 brote en África occidental jamás registrada se está produciendo con la especie Zaire se inició en Guinea a finales de Confirmada por OMS marzo Caso inicial niño de dos años, con fiebre, vómitos y melena, sin otra evidencia de hemorragia . se extendió a Liberia, Sierra Leona, Nigeria y Senegal Tasa de letalidad ha sido estimada en aproximadamente el 70 por ciento . Análisis de secuencias de virus aislados de pacientes en Sierra Leona . La epidemia ha sido resultado de transmisión sostenida de persona a persona, sin participación de reservorios animales

15 La nave norteamericana Viking 1 realiza el primer aterrizaje en Marte.
Año 1976. La nave norteamericana Viking 1 realiza el primer aterrizaje en Marte. Primer vuelo comercial del Concorde.

16 Factores de Virulencia

17 Año 1976. Primer brote de EVE, el 26 de agosto en una ciudad del norte de Zaire (actualmente, República Democrática del Congo). El primer caso registrado fue Mabalo Lokela, un profesor de escuela de 44 años que volvía de un viaje por el norte del Zaire.

18 EBOLA Saga

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20 Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377:849.

21 = animal trapped = human infection

22 EPIDEMIOLOGIA La magnitud de la epidemia, especialmente en Liberia y Sierra Leona, probablemente se ha subestimado. Al 5 de octubre, 2014, pacientes , muertes ., Nigeria y Senegal no informan nuevos casos desde 5 septiembre y 29 de agosto, 2014, . Fuera de África occidental 30 de septiembre de 2014, primeros casos de viajeros en USA, España , Alemania, Bélgica. Casos autóctonos en USA y España República Democrática del Congo - agosto de 2014, caso índice mujer embarazada que prepara carne de caza de animal .70 casos , 42 muertes. Secuencia de análisis de cepa Zaire no hay conexión con la actual epidemia en el África occidental.

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25 Reservorios virales Tal vez los mayores misterios sobre los filovirus son la identidad de su reservorio natural y el modo de transmisión . Monos ,son tan susceptibles como humanos ,rápidamente letal, lo que impide cualquier papel de huesped de la infección viral persistente . Probable que virus Marburg y Ebola se mantienen en especies de pequeños animales que sirven como fuente de infección . Murciélagos presentes en gran número en sitios de brotes filovirus y mantienen otros virus de ARN patógenos, como la rabia. 2009 se aisla virus de Marburg de murciélagos de la fruta en Uganda, los virus recuperados con diversidad genética, lo que sugiere que estaban mucho tiempo presente en la población de murciélagos.

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30 TRANSMISIÓN Experimentos en animales . Se inicia infección por muchas vías (ingestión, inhalación o el paso por grietas en la piel ) En monos, inoculación de gotitas de virus en la boca , ojos. sugiere en humanos auto contaminación por manos De persona a persona – contacto directo de piel lesionada o membranas mucosas sin protección con fluidos corporales que contienen virus de paciente sintomatico. Fluidos corporales más infecciosos son la sangre, las heces y el vómito. También se ha encontrado en orina, semen, leche materna. saliva y lágrimas . no está claro el sudor Un tipo de contacto directo , lavado ritual en funerales Miembros de familia en riesgo de infección, en contacto físico con enfermos o con sus fluidos , o ayudando a preparar cadáver para entierro .

31 Transmision Burial (n) 葬禮 Mourner (n) 送葬者、參加喪禮的人
非洲有個習慣是親人要幫死去的家屬洗身體，包括消化道，如此又會增加人傳人的風險。

32 TRANSMISIÓN TRABAJADORES DE SALUD
Al 5 de octubre, 2014, 401 trabajadores de la salud se han infectado aproximadamente 60 % han muerto en epidemia en África occidental causas: Escasez de equipos de protección personal y Exposición a pacientes con enfermedad de virus del Ebola no reconocido . Por contacto con superficies y objetos contaminados . Virus es viable en fomites hasta 6 dias Rara vez, o nunca, se transmite de persona a persona por vía respiratoria Aunque filovirus en aerosol son altamente infecciosa para los animales de laboratorio, en humanos sólo se ha reportado entre los trabajadores de la salud expuestos a aerosoles generados por procedimientos médicos.

33 Modos de Transmision 3 modos de infeccion: agujas no esterilizadas
Condiciones subóptimas de hospital contacto personal

34 TRANSMISIÓN Puede propagarse rápidamente y ampliamente por circulación de infectados y falta de centros de aislamiento médicos adecuados Contacto con los animales infectados – Con animales silvestres (,caza, matanza y preparación de carne de animales infectados) previene infección, alimentos cocidos adecuadamente, virus se inactiva con cocción Lavarse las manos, cambiarse de ropa y las botas después de tocar los animales, seguir las medidas básicas de higiene. Exposición a murciélagos , secreciones o excreciones , vía potencial para la adquisición del virus de Marburg.

35 TRANSMISIÓN Transmisión nosocomial –
Procedimientos que amplificando la propagación de la infección. 1976, brote de fuente común iatrogénica con paciente tratado en hospital misionero en Yambuku, Zaire por inyección rutinaria de antipalúdicos a febriles con jeringuillas lavadas en un solo recipiente y reutilizadas, el virus del caso índice fue transmitido simultáneamente a casi 100 personas que murieron,. La infección se extendió luego a los cuidadores familiares, el personal del hospital, y los que prepararon los cuerpos para el entierro.  Breman JG, Piot P, Johnson KM, et al. The epidemiology of Ebola haemorrhagic fever in Zaire, In: Ebola Virus Haemorrhagic Fever, Pattyn S (Ed), Elsevier/North-Holland, Amsterdam p.85.

36 TRANSMISIÓN 1995 en Kikwit, República Democrática del Congo cuando un paciente fue hospitalizado con dolor abdominal y fue sometido a laparotomía exploratoria .Equipo quirúrgico entero se infectó, luego se extendió al personal del hospital, pacientes y miembros de la familia a través del contacto físico directo. Khan AS, Tshioko FK, Heymann DL, et al. The reemergence of Ebola hemorrhagic fever, Democratic Republic of the Congo, Commission de Lutte contre les Epidémies à Kikwit. J Infect Dis 1999; 179 Suppl 1:S76.

37 TRANSMISIÓN Otras posibles vías de transmisión :
● infección accidental de los trabajadores en cualquier Bioseguridad Nivel-4 (BSL-4) instalación donde se están estudiando estos virus. ●Uso de los filovirus como armas biológicas No hay evidencia que sean transportados por los mosquitos y otros artrópodos

38 Modelo de patogénesis virus Ébola
IL = interleuquina. MCP-1 = MCP-1. MIP = proteínas inflamatorias de macrófagos. NO = óxido nítrico. TNF = factor de necrosis tumoral α. Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377:849.

39 Modelo de patogénesis virus Ébola
Virus se extiende desde sitio de infección inicial (lesiones pequeñas) a ganglios linfáticos regionales, hígado bazo. No infecta los linfocitos, pero rápida pérdida por apoptosis es característica . Interacción directa de linfocitos con proteínas virales puede tener papel en su destrucción, pérdida de linfocitos resultado de una combinación de factores Deterioro de células dendríticas Liberación de factores solubles de monocitos y macrófagos. Factores solubles contribuyen al deterioro de sistema vascular , pérdida vascular (puntas de flecha blancas). diseminación sistémica del virus y replicación, desregulación general de la respuesta inmune , alteraciones de coagulación, deterioro del sistema vascular, hipotensión todos juntos finalmente da Shock y FOM

40 PATOGENIA Por dificultad de estudios clínicos en condiciones de brotes, casi todos los datos se han obtenido de experimentos en ratones, cobayas, y variedad de primates no humanos. Entra en el cuerpo a través de las membranas mucosas, heridas en la piel, o por vía parenteral. Infecta a muchos tipos de células, incluyendo monocitos, macrófagos, células dendríticas, células endoteliales, fibroblastos, hepatocitos, células de la corteza suprarrenal, y células epiteliales

41 PATOGENIA ENTRADA EN CÉLULAS Y TEJIDOS
Macrófagos y células dendríticas probablemente primeras células infectadas El virus se replica fácilmente dentro de estas células "centinela", provocando su necrosis y liberación de gran número de nuevos virus en el LEC. Se extiende a ganglios linfáticos regionales ,nuevos ciclos de replicación y diseminación viral a células dendríticas y macrófagos fijos y móviles en hígado, bazo, timo y otros tejidos linfoides. Diseminación sistémica rápida ayudada por supresión inducida por virus de interferón tipo I A medida que la enfermedad progresa, los hepatocitos, las células de la corteza suprarrenal, fibroblastos, y otros se infectan, resultando una extensa necrosis tisular.

42 PATOGENIA RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA
Inducen SRIS por inducción de liberación de citocinas, quimiocinas y otros mediadores proinflamatorios de macrófagos infectados y otras células Macrófagos infectados por virus Ebola Zaire producen: Factor de necrosis tumorales (TNF) alfa, interleucina (IL) -1beta, IL-6, proteína quimiotáctica de macrófagos (MCP) -1, y óxido nítrico (NO) . Productos de degradación de las células necróticas también estimulan la liberación de los mismos mediadores . Por lo tanto, es la respuesta del huésped a la infección, más que cualquier efecto tóxico del virus, que es responsable de la fiebre, malestar, vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, hipotensión y choque .

43 PATOGENIA DEFECTOS DE LA COAGULACIÓN – Se inducen indirectamente.
Macrófagos infectados por virus sintetizan factor tisular de la superficie celular (TF), desencadenando la vía de coagulación extrínseca. Citocinas pro inflamatorias también inducen a los macrófagos para producir TF La ocurrencia simultánea de estos dos estímulos explica aparición temprana, rápido desarrollo y la gravedad de la coagulopatía en la infección por filovirus.

44 PATOGENIA En monos infectados
Sangre con dímero D dentro de 24 horas después de exposición . (también en plasma de humanos con fiebre hemorrágica por Ébola) Proteína C activada disminuye en el segundo día, Recuento de plaquetas comienza a caer a tres o cuatro, lo que sugiere que las plaquetas activadas se adhieren a las células endoteliales. Con avance de enfermedad, lesión hepática puede causar disminución factores de coagulación.

45 PATOGENIA DETERIORO DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA
Fallo por alteración de función de células dendríticas y apoptosis de linfocitos, explica gravedad Filovirus actúan directa e indirectamente a desactivar respuestas inmunes específicas de antígeno.  Células dendríticas, pricipales responsables de iniciar respuesta inmune adaptativa, son sitio de replicación de filovirus. No maduran y son incapaces de presentar antígenos a linfocitos , esto podria explicar a pacientes que mueren no desarrollan anticuerpos contra el virus .

46 PATOGENIA Inmunidad adaptativa se ve afectada también por la pérdida masiva de linfocitos en Ebola letal Linfocitos no infectados, sufren apoptosis masiva , inducida por mediadores inflamatorios y pérdida de señales de apoyo de células dendríticas. Similar se observa en shock séptico En ratones, la proliferación de linfocitos específica para el virus persiste, a pesar de la apoptosis masiva, pero llega demasiado tarde ( acelerar y fortalecer este tipo de respuestas podría mejorar terapia)

47 Blancos principales: Células endoteliales, fagocitos mononucleares y hepatocitos.
Una vez infectada la cel. fagocítica, se sintetiza una glicoprotenia (sGP). La replicación desenfrenada del virus trastorna la síntesis de proteína de las células infectadas y desorganiza la respuesta inmune. El GP forma un complejo que liga el virus a las células del endotelio vascular. El sGP forma una proteína que interfiere con la señalización de neutrófilos. Los leucocitos sirven para transportar el virus por toda la circulación a: los nodos linfáticos, hígado, pulmones, y bazo.

48 MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Período de incubación – Inicio abrupto de los síntomas de 8 a 10 días después de exposición ( 2 a 21 días) Depende, del tipo de exposición ( 6 días para la exposición percutánea, 10 días para la exposición por contacto). No hay evidencia de asintomáticos en período de incubación sean infecciosos. Sintomáticos se supone tienen altos niveles de virus .

49 Síntomas y signos Inicialmente con síntomas de gripe o no específico y puede progresar a FOM y shock séptico. SÍNTOMAS DE GRIPE NO ESPECÍFICO – Aparición repentina de fiebre, escalofríos y malestar general. Otros: debilidad, anorexia, cefalea intensa y dolor en los músculos del tronco y la espalda baja Fiebre alta puede ir acompañada de bradicardia relativa, como tifoidea. Tos no productiva y faringitis, con la sensación de un bulto o "bola" en la garganta.

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51 Síntomas y signos RASH Algunos pacientes desarrollan un eritema difuso, erupción maculopapular pruriginosa en día cinco a siete Generalmente en cara, cuello, tronco y brazos, y puede descamarse GASTROINTESTINAL – Se desarrollan varios días después de la presentación inicial. Estos incluyen diarrea acuosa, náuseas, vómitos y dolor abdominal.

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53 Síntomas y signos HEMORRAGIA –
No se observa en fase temprana de la enfermedad, Petequias, equimosis / hematoma, exudación de los sitios de punción venosa hemorragia de la mucosa. Franca hemorragia es más frecuente en la fase terminal de la enfermedad.

54 Manifestaciones hemorrágicas monos infectados con virus de Ebola Petequias en la región axilar del brazo y de un mono Cynomolgus (A). hemorragias en el íleon (B) lesión gastroduodenal (C) Trombos de fibrina (flechas) en sinusoides de un mono rhesus infectados con el virus de Ébola de Zaire (D). Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377:849.

55 Síntomas y signos OTROS HALLAZGOS –
Hipo, dolor de pecho, falta de aliento, cefalea, confusión, convulsiones y / o edema cerebral. Inyección conjuntival y decoloración de color rojo oscuro del paladar blando mujeres embarazadas riesgo de abortos espontáneos.

56 Síntomas y signos EN LOS CASOS NO FATALES,
Mejoran típicamente aproximadamente de 6 a 11 días después de la aparición de los síntomas Formación de complejos antígeno-anticuerpo durante la recuperación puede causar artralgias aguda y otros síntomas Enfermedad mortal con signos clínicos más severos tempranos durante la infección y progresión a fallo multiorgánico y shock séptico. La muerte suele ocurrir entre días 6 y 16

57 Laboratorio ● Leucopenia – inicialmente linfopenia y seguido por neutrófilia, mayor porcentaje de abastonados , Granulocitos inmaduros y linfocitos anormales, plasmocitos e inmunoblastos, son vistos en sangre. ● Trombocitopenia a / microL . Punto más bajo alrededor del día seis a ocho de la enfermedad . ● Transaminitis - por causa necrosis hepática multifocal, aminotransferasa sérica de aspartato (AST) y alanina aminotransferasa (ALT), aumentan rápidamente en días de seis a ocho y más alta en los pacientes que murieron

58 Laboratorio ● Anormalidades de coagulación –
protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial (PTT) se prolongan y productos de degradación de fibrina elevados. CID. Mayor en casos graves y mortales. ● Anomalías renales – proteinuria hallazgo frecuente, insuficiencia renal se produce con progresión de enfermedad. Otros hallazgos : Marcada disminución de proteína plasmática total (reflejo de un síndrome de fuga capilar) y niveles elevados de amilasa.

59 Factores pronósticos MALA EVOLUCIÓN:
Depleción de volumen intravascular, alteraciones metabólicas, entrega de oxígeno deterioro . Taquipnea, anuria, delirio, coma y shock irreversible Niveles de ARN del virus persistentemente elevados o en aumento en sangre . SOBREVIVEN : Con mejoría clínica durante la segunda semana de la enfermedad. Viremia resuelve en segunda semana, aparición de anticuerpos específicos del virus .

60 Factores pronósticos Nuevos biomarcadores pueden ser predictivos :
Citoquinas proinflamatorias se han asociado con viremia, hemorragia y muerte, Lligandos solubles de CD40 se han asociado con resultados no fatales Utilidad clínica de estas pruebas está aún por determinar,no están disponibles

61 Factores pronósticos PERSISTENCIA VIRAL Virus puede persistir durante algún tiempo en ciertos fluidos corporales, como el semen y la leche materna. ● 40 sobrevivientes en el 1995 Kikwit, República Democrática del Congo . ARN virales detectados por RT-PCR en el semen hasta tres meses, virus infeccioso se recuperó en uno 82 días después . ● Sudán en Gulu, Uganda en 2000 l virus en la leche materna después de que ya no fue detectable en la sangre Dos niños amamantados murieron.

62 Convalecencia Es prolongado, Debilidad, Fatiga,
Fracaso para recuperar el peso Extensa descamación de la piel y pérdida de cabello . Posiblemente como resultado de la necrosis inducida por el virus de las glándulas sudoríparas infectadas y otras estructuras dérmicas.

63 Factores de riesgo • En contacto con sangre, fluidos corporales, o restos humanos de un paciente sabe que tienen o se sospecha • Residencia en o viajar a un área donde está activa la transmisión • Manejo directo de murciélagos, roedores o primates procedentes de zonas endémicas en los 21 días anteriores a la aparición de los síntomas. Los proveedores deben decidir si las pruebas y el aislamiento están garantizados; si la prueba se indica, los departamentos de salud locales y estatales deben ser contactados inmediatamente.

64 Factores de riesgo EXPOSICIÓN DE ALTO RIESGO
CDC recomienda evaluación médica utilizando precauciones de control de infección para todas las personas con inicio de la fiebre dentro de los 21 días de tener una exposición de alto riesgo El mismo enfoque está indicado para personas con una exposición de alto riesgo sin fiebre con otros síntomas clínicos compatibles y hallazgos de laboratorio son anormales ( recuento de plaquetas < células y / o elevación de las transaminasas) o desconocido.

65 Factores de riesgo Una exposición de alto riesgo incluye : ● Contacto Percutánea o exposición de las mucosas a sangre o fluidos corporales de una persona con enfermedad ● Contacto directo con la piel o la exposición a sangre o fluidos corporales de un paciente con la enfermedad y sin equipo de protección personal adecuado ● Sangre o fluidos de procesamiento de un paciente confirmado y sin equipo de protección personal adecuado o precauciones de bioseguridad estándar ● Contacto directo con un cadáver sin el equipo de protección personal adecuado en un país donde se está produciendo un brote de la enfermedad del virus del Ébola

66 Factores de riesgo BAJO RIESGO DE EXPOSICIÓN
CDC recomienda evaluación médica utilizando precauciones de control de infección para las personas con bajo riesgo de exposición que desarrollan fiebre con o sin otros hallazgos clínicos. Exposición de bajo riesgo : ● Contacto Hogar con un paciente de la enfermedad del virus del Ébola ● Otro contacto cercano con un paciente con la enfermedad del virus Ébola en los centros de salud o los entornos comunitarios

67 Factores de riesgo Contacto cercano
Como dentro de aproximadamente un metro de o dentro de la habitación o zona de cuidar de un paciente con la enfermedad del virus del Ébola por tiempo prolongado de ( personal de salud, familiares) Equipo de protección personal : guantes, bata resistente o impermeable a los fluidos, protección para los ojos, mascarilla Contacto directa breve (por ejemplo, dar la mano) No constituyen el contacto casual. breves interacciones, como caminar junto persona o movimiento a través de un hospital,

68 Factores de riesgo En área de brote, sin exposición directa –
Evaluación de los individuos sintomáticos de un área de brote que no tienen alto o bajo riesgo de exposicion es poco clara. Según CDC,: Personas con fiebre y otros signos o síntomas de la enfermedad por el virus Ebola dentro de los 21 días de visitar un país afectado , debe tener una evaluación médica y consulta facultativa , para determinar si las restricciones de movimiento y precauciones de control de infecciones.

69 Factores de riesgo Asintomáticos o síntomas que no cumplan criterios clínicos : Exposición de alto o bajo riesgo ● Permanencia en un país con brote en los últimos 21 días Deben ser monitoreados durante 21 días después de la última exposición conocida (o después de salir del país si no hay exposición conocida) reportar de inmediato si hay fiebre u otros síntomas sugestivos de enfermedad OMS : persona en riesgo de infección si ha tenido relaciones sexuales con enfermo o convaleciente de la enfermedad del virus del Ébola.

70 LABORATORIO DE DIAGNÓSTICO
Se hace por la detección de antígenos virales o ARN en la sangre u otros fluidos corporales. Inmunoensayos o ensayos de ácido nucleico. Estas pruebas se realizan generalmente sólo en laboratorios especializados, como los de la CDC. Pruebas de sangre rápida PCR’ TR detecta secuencias específicas de ARN por transcripción inversa-reacción en cadena de polimerasa Antígenos virales por ensayo de inmunoabsorción ligado a enzimas (ELISA) Pruebas rápidas de diagnóstico más utilizadas para el diagnóstico.

71 LABORATORIO DE DIAGNÓSTICO
Infecciones agudas pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Virus es generalmente detectable por RT-PCR entre 3 y 10 días después de la aparición de los síntomas . Diversidad genética y rápida acumulación de cambios en la secuencia del virus hace necesaria una vigilancia de sensibilidad de RT-PCR Detección de antígenos se puede utilizar como prueba confirmatoria para el diagnóstico inmediato .

72 LABORATORIO DE DIAGNÓSTICO
Para personas en recuperación PCR también se usa para determinar cuándo un paciente puede ser dado de alta de un hospital. OMS: personas que ya no tienen signos y síntomas de la enfermedad del virus del Ébola pueden ser dados de alta si tienen dos pruebas de PCR negativo en sangre total, separados por al menos 48 horas . En algunos casos, las pruebas para los anticuerpos IgM o IgG puede ser útil para monitorizar respuesta inmune con el tiempo y / o evaluar para la infección pasada.

73 Tiempo de infección Test diagnóstico disponible Pocos días después de comenzar los síntomas. Antígenos mediante prueba de inmunoadsorción enzimática (ELISA). Ig M ELISA PCR Aislamiento viral mediante cultivo celular. Durante el curso de la enfermedad o después de la recuperación. Anticuerpos Ig M o Ig G. Retrospectivamente en pacientes fallecidos. Prueba de inmunohistoquímica. Aislamiento viral mediante cultivo celular

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75 IMAGEN No hay datos relativos a las características radiológicas de las enfermedades filovirus en humanos o animales. Resultados de necropsia en primates sugieren lesión por aerosol en las vías respiratorias es poco probable que cause lesiones discretas que producirán anomalías focales en la radiografía de tórax

76 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Infecciones fúngicas. Tripanosomiasis. Leishmaniasis visceral. Hepatitis viral fulminante. Bartonellosis aguda Otras: Leucemia promielocítica. Síndrome hemolítico-Urémico. Enfermedad por veneno de serpiente. PTT Trastornos plaquetarios. Enfermedad de Kawasaki. Exceso de anticoagulantes. Enfermedad por el virus Marburg. Otras fiebre hemorrágicas virales (Dengue, Fiebre amarilla, FH Hantavirus, FH Lassa, FH boliviana, venezolana, argentina). Malaria falciparum. Fiebre tifoidea. Shigellosis. Enfermedad por rickettsias. Cólera. Infección sistémica por gram-negativos. Borreliosis. Leptospirosis. Fiebre Q.

77 MANEJO DEL PACIENTE TRATAMIENTO –
Medidas de soporte son la base del tratamiento Debido a que las manifestaciones de la enfermedad son causados ​​principalmente por las respuestas del huésped a la infección, Atención debe centrarse en Mantenimiento de función circulatoria presión arterial, Corrección de la coagulopatía grave, Otras medidas para mantener al paciente con vida, mientras sistema inmunológico moviliza la respuesta inmune específica al antígeno para eliminar el virus .

78 Tratamiento: Notificación y aislamiento del paciente. Terapia de soporte. Fluidoterapia enérgica con cristaloides (Sol. Salina 0,9% o Solución Ringer Lactato. Aporte de electrolitos. Oxigenoterapia o soporte ventilatorio según sea necesario. Tratamiento del dolor. Mantenimiento de la hemodinamia. Tratamiento de las complicaciones infecciosas (bacterianas y fúngicas). Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Procoagulantes para controlar el sangrado. Concentrado de plaquetas o plasma fresco según sea necesario. Protección GI.

79 Se deben minimizar los procederes invasivos.
El tto. temprano puede aumentar la oportunidad de supervivencia. No hay ningún tratamiento específico, aunque se están evaluando nuevos tratamientos farmacológicos: Anticuerpos monoclonales. Favipiravir. Clomifeno, toremifeno. Zmapp.

80 MANEJO DEL PACIENTE No hay terapias aprobadas para pacientes con la enfermedad «Cóctel" de tres anticuerpos monoclonales dirigidos contra la glicoproteína viral de Ébola ("ZMapp") impidió la muerte de monos infectados , caida de fiebre, incluso cuando se inicia después de que los animales habían desarrollado, viremia, y anormalidades en el recuento de glóbulos blancos y química de la sangre En el brote de África Occidental 2014, ZMapp se administró a dos trabajadores de la salud USA , sobrevivieron y se recuperaron. Otros dos trabajadores de la salud gravemente enfermos con ZMapp no sobrevivieron, se necesitan estudios controlados.

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82 MANEJO DEL PACIENTE Nuevos tratamientos están en marcha.
● OMS en panel de expertos ha recomendado que el uso de sangre entera o suero de convalecientes , sobrevivientes de la enfermedad del virus considerarse para el tratamiento de los pacientes afectados ( guía provisional para la recaudación y administración) ● Nuevos antivirales, Brincidofovir, en experimentación para CMV. Se ha informado con actividad in vitro contra el virus Ébola .

83 MANEJO DEL PACIENTE PROFILAXIS POST-EXPOSICIÓN –
En este momento, no existe . Con exposición, contactar expeertos. Opciones para profilaxis posterior a la exposición se encuentran en desarrollo ● Vacuna de virus vivo se ha desarrollado utilizando el virus de la estomatitis vesicular recombinante (VSV) que codifica las glicoproteínas de superficie Marburg o Ébola eficacia protectora en monos 24 o 48 horas después de la exposición con virus Marburg, Previene muerte en 50% de monos infectados con virus de Ébola Zaire en 30 minutos después del exposición. ●Pequeñas moléculas que interfieren con el ARN s y oligómeros de morfolino fosforodiamidato , son dirigidos a tres genes virales diferentes, disminuyen la aparición de la enfermedad cuando se administra a monos expuestos 30 a 60 minutos después de la exposición al virus, 60 a 100 % sobrevivió mientras que todos los controles murieron

84 Exp. 1 : cynomolgus macaques
食蟹獼猴 B1: PBS, B2: mouse IgG, 沒有only with Ad-IFN的對照組 因為已有文獻顯示 to be ineffective in rescuing NHPs from lethal EBOV infection (C) Viremia: 病毒血症TCID50 (median tissue culture infectious dose) detected in all animals beginning at 3 dpi by TCID50 (median tissue culture infectious dose) and qRT-PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction) from blood sampled just before treatment administration. Viremia decreased to undetectable levels by 16 dpi after completion of the treatment regimens but was uncontrollable in both control NHPs.(引起50%發生死亡或病變的最小病毒量, 值越高表示所含病毒越多) (D) clinical score (E) rectal temperature (F)-(I) 血液上的一些生化數值變化 (F)(G) 肝酶 (H) platelets (PLT) White blood cells (WBCs) 死亡當日白血球血小板減少 , 肝酶(ALT/ALP)升高 代表感染伊波拉病毒通常伴隨肝功能異常

85 MANEJO DEL PACIENTE Oligonucleótidos antisentido : supervivencia de la mayoría de los animales BCX4430 molécula sintética inhibe la función de la ARN polimerasa viral, actúa como un finalizador terminador de cadena de ARN . en monos protege cuando se da a 48 horas de infección. Acp polivalentes o monoclonales proteccion en roedores y monos . Dos o más días después de la infección inicial, incluso virémicos y desarrollaban fiebre . Interferón-alfa fue protector en ratones cuando se inició la terapia antes o poco después de la exposición al virus, en monos interferón alfa-2b humano, retrasó ligeramente el inicio de la enfermedad y la muerte . Interferón, contra adenovirus mas Acp monoclonales se ha probado en monos.

86 SERMS Johansen et al han encontrado que los moduladores selectivos de receptores estrogénicos probado por la FDA (SERM) podrían ser reutilizados para tratar la infección por el virus del Ébola. 這件事情是Johansen這個人發現的，而selective estrogen receptor modulator，SERMS 是選擇性雌激素受體調節器 也就是在某些雌激素的受體上，可能可以促進或是抑制受體的活性。 這個藥物平常可能是用來治療生育問題到乳癌，卻意外發現在體外試驗和小老鼠試驗時，可以抑制Zaire Ebolavirus。 於是作者就進行了些體外篩選，來確定那些化合物可以抗病毒活性。 有些奇怪的是，這種效果不是通過對靶標與雌激素受體相互作用 - 抑制效果仍然存在於缺乏雌激素受體的細胞中。相反，這些化合物在病毒進入的後期作用，防止病毒融合。這些數據支持的SERMs對於 埃博拉病毒感染的off target測試， 。

87 Vitro testing Clomiphene and toremifene were selected for
confirmatory studies using an eight-point dose response in Vero E6 cells, where the active drug concentrations could be refined and an accurate inhibitory concentration of 50% (IC50) determined (Fig. 1)

88 PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
Guías de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el manejo de los pacientes que se sabe o se sospecha que están infectados con el virus de Ebola u otros agentes altamente patógenos . 1 Aislamiento de pacientes hospitalizados con enfermedad conocida o sospechada Ebola virus 2. Uso correcto y eliminación del equipo de protección personal recomendado;

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93 PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
Control de infecciones del medio ambiente – Si un paciente sospechoso o confirmado está siendo atendido en un hospital, se deben tomar precauciones específicas para reducir el riesgo potencial de transmisión del virus de Ebola a través del contacto con superficies contaminadas. Viajes Información sobre las restricciones de viaje y de transporte para personas no hospitalizados en base a los hallazgos clínicos y el riesgo de la exposición ,sobre la vigilancia y el movimiento de las personas con exposición a la enfermedad , evaluación de riesgos de transporte

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96 PREVENCIÓN DE LA TRANSMISIÓN
Cuidado de la Lactancia Materna Madres con la enfermedad evitar el contacto cercano con sus bebés , formas alternativas para sus hijos para recibir atención y nutrición, contagio puede ocurrir a través del contacto con la madre posiblemente por leche materna,

97 Vacunación Vacunas "disparo único" que provocan una respuesta inmune rápida . En actual epidemia se acelera la obtención de licencia y la puesta en uso Las únicas vacunas que han sido evaluados en humanos son : Vacuna de ADN de dosis múltiples y Vacuna de adenovirus recombinante. Ambos demostraron ser segura e inmunogénica en ensayos fase I Vacunas recombinantes que emplean adenovirus 5 humano puede ser ineficaz en las personas con inmunidad previa al vector adenovirus, una alternativa vacuna de adenovirus de chimpancé (ChAd3) Panel de expertos de OMS septiembre de 2014 : vacunas ChAd3 y VSV candidatos más avanzados para uso en brote de África Occidental . Ensayos de fase 1, si son seguras. fase 2 comenzaran a principios 2015.

98 OMS convoca a revisión ética para tratamiento experimental del ébola
Un equipo de la Organización Mundial de la Salud (OMS) se reunirá con especialistas en ética médica la próxima semana para explorar el uso de un tratamiento experimental con personas infectadas por el virus del Ébola. En un comunicado, la OMS señaló que no existe un medicamento registrado o vacuna contra el virus, pero hay varias opciones experimentales en fase de desarrollo. El tratamiento reciente de dos casos con la medicina experimental ha suscitado dudas sobre si medicamentos que nunca se han probado en seres humanos ni se ha demostrado si es seguro para los enfermos, se debe usar en el marco de este brote que afecta a Sierra Leona, Liberia, Guinea y Nigeria. Además de utilizar este medicamento, cuyo nombre y fórmula la OMS no especifica, acarrea un cuestionamiento moral dada la cantidad tan limitada disponible, pues de usarlo se tendría que elegir quién debe recibirlo. "Estamos en una situación inusual en este brote. Nos enfrentamos a una enfermedad con una alta tasa de mortalidad sin tratamiento o vacuna probada", reconoció la directora general adjunta de la OMS, Marie-Paule Kieny.

99 BIOTERRORISMO Debido a su virulencia, estabilidad y alta infectividad como aerosoles de partículas pequeñas, Marburg y Ebola virus se clasifican como Categoría A agentes bioterroristas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) y el Instituto Nacional de Alergias y Infecciosas enfermedades (NIAID) Aparición de una sola infección humana fuera de África es una emergencia de salud pública que requiere investigación inmediata, ya que podría representar un brote inminente. Aparición simultánea de pacientes gravemente enfermos debe alertar a los médicos sobre la posibilidad de un ataque bioterrorista y de ese modo aumentar la sospecha de una enfermedad "exótica" esto puede ser retrasada si infectados se dispersan diferentes zonas . (agente en aerosol en aeropuerto o estación de tren). Necesario dedicar salas enteras a los pacientes , uso de grandes espacios alternativos. Sistemas de aire forzado portátiles para crear zonas de aislamiento con presión negativa

100 RESPUESTA SALUD PÚBLICA
Desarrollo de la PCR TR y métodos de diagnóstico de campo basados ​​en antígenos. Para distinguir de forma rápida y fiable los pacientes con filovirus de otras enfermedades endémicas de Centroamérica o África Occidental. El éxito de una intervención depende en gran medida de la comunicación efectiva con la población local para explicar la necesidad de vigilancia, recojo de muestras y pruebas, aislamiento y otras medidas de control. Educación y el apoyo a la comunidad para modificar prácticas funerarias locales , evitar el contacto con la carne de animales silvestres y murciélagos , se incluyen antropólogos y especialistas en culturas locales en equipos de respuesta.

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104 RESPUESTA SALUD PÚBLICA
● Naciones Unidas (ONU) ha creado una misión especial para ayudar a contener el brote. Esta es la primera vez que la ONU ha creado una misión para una emergencia de salud pública. Los continuos esfuerzos deben centrarse en la detección de casos, la identificación y vigilancia de los contactos, y las prácticas de enterramiento seguras .

105 RESPUESTA SALUD PÚBLICA
Medidas se han implementado para ayudar a contener la epidemia actual. ● OMS ha declarado el brote de Ébola una emergencia de salud pública de importancia internacional Obliga a los países a desarrollar las capacidades nacionales de preparación, deber de informar sobre eventos de importancia internacional, vigilancia y seguimiento de contactos, ejercer las facultades de salud pública, ( ejemplo, poner en cuarentena ciertas zonas de África occidental con más de un millón de personas, pero puede ser esencial para la contención)

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107 Bibliografia Feldmann H, Geisbert TW. Ebola haemorrhagic fever. Lancet 2011; 377:849. WHO Ebola Response Team. Ebola Virus Disease in West Africa - The First 9 Months of the Epidemic and Forward Projections. N Engl J Med 2014. Bray M, Murphy FA. Filovirus research: knowledge expands to meet a growing threat. J Infect Dis 2007; 196 Suppl 2:S438. Warfield KL, Panchal RG, Aman MJ, Bavari S. Antisense treatments for biothreat agents. Curr Opin Mol Ther 2006; 8:93. World Health Organization. Unprecedented number of medical staff infected with Ebola. (Accessed on August 25, 2014). Martini GA. Marburg agent disease: in man. Trans R Soc Trop Med Hyg 1969; 63:295. Leroy EM, Rouquet P, Formenty P, et al. Multiple Ebola virus transmission events and rapid decline of central African wildlife. Science 2004; 303:387. Peterson AT, Carroll DS, Mills JN, Johnson KM. Potential mammalian filovirus reservoirs. Emerg Infect Dis 2004; 10:2073. Pourrut X, Kumulungui B, Wittmann T, et al. The natural history of Ebola virus in Africa. Microbes Infect 2005; 7:1005. Rouquet P, Froment JM, Bermejo M, et al. Wild animal mortality monitoring and human Ebola outbreaks, Gabon and Republic of Congo, Emerg Infect Dis 2005; 11:283. World Health Organization. Global Alert and Response. Ebola virus disease, West Africa – update. (Accessed on August 04, 2014). Feldmann H. Ebola - A Growing Threat? N Engl J Med 2014. Green A. Ebola emergency meeting establishes new control centre. Lancet 2014; 384:118. Frieden TR, Damon I, Bell BP, et al. Ebola New Challenges, New Global Response and Responsibility. N Engl J Med 2014. The Centers for Disease Control and Prevention Ebola outbreak in West Africa. (Accessed on September 29, 2014). The Centers for Disease Control and Prevention. First imported case of Ebola diagnosed in the United States. (Accessed on October 01, 2014).

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