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INFLAMACION Y RESISTENCIA A INSULINA
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¿Como? DIABETES TIPO 2 RESISTENCIA A INSULINA
“Disminución de la respuesta biológica a la actividad de la hormona” FACTORES MULTIPLES INFLAMACION ¿Como?
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Inflamación Reacción defensiva local integrada Células respuesta
Factores físicos, químicos e infecciosos Alteración Exudación Proliferación Reacción defensiva local integrada Adipocitos Células respuesta inmune Citoquinas
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ANTECEDENTES
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Primeros nexos entre inflamación y RI
1876: Disminución síntomas diabetes con salicilato de sodio (Ebstein) 1901: Disminución glucosuria con salicilatos (Williamson)
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Salicilatos y Sensibilidad a insulina
9 sujetos Test de tolerancia a ingesta mixta Hundal et al. J. Clin. Invest. 109:1321–1326 (2002)
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Obesidad y RI Tejido adiposo: Secreción TNF, IL-6 , leptina, adiponectina entre otras Relación Adipocidad- #Macrofagos
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Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
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Abate et al, J. Clin. Invest. 1995
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MECANISMOS MOLECULARES
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Señal de Insulina Akt Akt “Fosforilaciones en Tirosinas”
(Excepción Akt) 11
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Citoquinas : TNF, IL 1 Inactivación x Fosforilación serinas en proteínas de señal de insulina (JNK) Draznin. Diabetes, 2006 Activación transcripción genética (FN-KB) Shoelson et al. J. Clin. Invest, 2006 Interrupción de la señal (Supresores de la Señal de Citoquinas SOCS)Rønn et al. Diabetes, 2007
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DAG
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Estrés oxidativo e inflamación
Apocinina: Inhibidor NADPH oxidasa O2- Ratones obesos Control Control Tejido adiposo blanco. Furukawa et al. J. Clin. Invest. 114:1752–1761 (2004).
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Interrupción de la señal de insulina (SOCS)
Descubrimiento: 1997 Familia de 8 miembros (1-7 y CIS) Inhibición Kinasa JANUS (JAK)
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Señal de insulina alterada en sobreexpresión SOCS
3 grupos de ratones Infección con adenovirus-Soc P-IRS1 P-IRS2 P-IR UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
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Adipocitos 3t3 L1 cultivados
UEKI ET AL. MOL. CELL. BIOL. (2004)
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Músculo, citoquinas inflamatoriasy RI
Biopsias de músculo esquelético (Solo hombres) Plomgaard et al. Diabetes, 2005
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| Cultivo de hepatocitos Seen et al. Diabetes , 2002
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Cultivo de células musculares
“Efecto dependería del perfil inflamatorio y sitio fisiológico” “Ejercicio” Weigert et al. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2004
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Enfoques Terapéuticos
Blanco de Acción Desventaja Bloqueo Señal TNF Disminución de la expresión de SOCS Represión farmacológica del FN-KB (Salicilatos) Desarrollo de vías inflamatorias Hiper-respuestas a otras acciones de citoquinas en tejidos sensibles Efectos colaterales de aspirina (inhibición COX1 y COX2) Inhibidores JNK / nuevos inhibidores NF-KB / Reducción estrés oxidativo
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Conclusiones Obesidad: Estado inflamatorio subclínico
Inflamación: Alteración de la señal de insulina (JNK) y perpetuación de factores de alteración (FN-KB) Efectos de citoquinas en sensibilidad a insulina varían dependiendo la citoquina y del tejido blanco
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