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MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Catalina Barceló 8 de Mayo 2012 Hospital Universitari Son Espases.

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1 MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Catalina Barceló 8 de Mayo 2012 Hospital Universitari Son Espases

2 MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Qué resultados medimos? Como expresamos estos resultados? To p or not to p Intervalos de confianza

3 MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Qué resultados medimos? Como expresamos estos resultados? To p or not to p Intervalos de confianza

4 ¿ Qué resultados medimos? Medicamentos Variables intermedias, subclínicas, subrogadas, u orientadas a la enfermedad Variables clínicas finales, u orientadas al paciente AntihipertensivosReducción de tensión arterial Disminución de la incidencia de infarto de miocardio, mortalidad cardiovascular, etc. Hipocolesterolemiantes Reducción de colesterol-LDL, reducción de placa de ateroma Antidiabéticos Reducción de hemoglobina glicosilada Reducción de complicaciones vasculares de la diabetes Anticoagulantes en prevención tromboembólica Disminución de la incidencia de tromboembolismo subclínico, detectado por venografía Disminución de la incidencia de tromboembolismo sintomático Tocolíticos en el parto pretérmino Retraso del parto Disminución de la morbimortalidad perinatal y neonatal AntineoplásicosAumento de la respuestaAumento de la supervivencia AntibióticosMayor espectro antibacterianoAumento del índice de curación Protectores gástricos en tratamientos con AINE Disminución de ulceraciones subclínicas, detectadas por endoscopia Disminución de la incidencia de úlcera gastroduodenal y hemorragia digestiva Anestésicos localesMayor potencia sobre receptores Eficacia analgésica en escala visual analógica

5 Cuantitativas (datos métricos): Discretas: recuentos (nº de caídas al año) Continuas: medidas (edad, peso, TA)* Cualitativas (datos no métricos): Categóricas nominales: - Binarias (2 categorías): sexo - >2 categorías: histología tumoral Categóricas ordinales: clasificadas según su magnitud* - Clasificación funcional NYHA para ICC Time-to-an-Event: - Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal Variable: caracteres o aspectos que se registran en los sujetos del estudio y que pueden tomar distintos valores Tipos de variables

6 Cuantitativas (datos métricos): Discretas: recuentos (nº de caídas al año) Continuas: medidas (edad, peso, TA)* Cualitativas (datos no métricos): Categóricas nominales: - Binarias (2 categorías): sexo - >2 categorías: histología tumoral Categóricas ordinales: clasificadas según su magnitud* - Clasificación funcional NYHA para ICC Time-to-an-Event: - Tiempo hasta restauración del ritmo sinusal Variable: caracteres o aspectos que se registran en los sujetos del estudio y que pueden tomar distintos valores Tipos de variables

7 Efficacy was assessed at 0–48 h (at 0, 2, 6, 24, and 48 h) after surgery. Patients were monitored continuously in the postanesthesia care unit, and emetic episodes and/or use of rescue therapy were recorded throughout the hospital stay. An emetic episode was defined as one or more continuous episodes of vomiting (oral expulsion of stomach contents) or retching (an attempt to vomit that is not productive of stomach contents); distinct episodes were those occurring at least 1 min apart. Tipos de variables Cuantitativa discreta Categórica nominal: binaria

8 Tipos de variables Categórica nominal: binaria There was no significant difference in the percentage of patients with no vomiting and no rescue (complete response) over 0–24 h between aprepitant 40 mg (45%) or 125 mg (43%) and ondansetron (42%; P 0.5 for both odds ratios of aprepitant:ondansetron).

9 Nausea was assessed at 2, 6, 24, and 48 h postoperatively, at any time the patient complained of nausea, and immediately before administration of rescue medication. Patients rated nausea on an 11-point Verbal Rating Scale (VRS), with 0 equal to no nausea and 10 equal to nausea as bad as it could be. Tipos de variables Categórica ordinal

10 Tipos de variables Time-to-an event: tiempo transcurrido Additional safety assessments included awakening time (interval between end of surgery and patients ability to obey commands) and duration of recovery from anesthesia (postanesthesia recovery score of 8 on a 0–10 scale) (19).

11 Cuantitativas (datos métricos): Discretas o continuas Cualitativas (datos no métricos): Categóricas nominales o ordinales Time-to-an-Event: Expresión de los resultados RR, OR, RRR, RAR Medias y medianas Incidencia, incidencia acumulada, tasa de incidencia Hazard ratio (HR)

12 Prevalencia Proporción de individuos que presenta una determinada característica o evento en una población y en un momento de tiempo determinado. Estudios transversales y caso-control Incidencia Número de casos nuevos de una determinada característica o evento que se desarrollan en una población durante un período de tiempo determinado. Estudios de cohorte y experimentales Expresión de los resultados

13 Incidencia acumulada (IA) Número de sujetos que presentan la condición estudiada en un determinado tiempo de observación Es una proporción, no una tasa. Para poder interpretarla es preciso que se acompañe del período de observación. Sin embargo: Los pacientes entran en el estudio en diferentes momentos El seguimiento de los pacientes no es uniforme: de algunos no se obtiene toda la información Algunos pacientes abandonan el estudio

14 Expresión de los resultados Densidad (Tasa) de incidencia (DI) Preferida para la evaluación del impacto poblacional de un determinado evento Corresponde al riesgo promedio por persona y unidad de tiempo No es una proporción sino una tasa, ya que el denominador incorpora la dimensión tiempo

15 Medidas del efecto: variables binarias Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Odds ratio (OR) Reducción relativa de riesgo (RRR) Medidas absolutas: Reducción absoluta de riesgo (RAR) NNT

16 Medidas del efecto: variables binarias Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR) Odds ratio (OR) Reducción relativa de riesgo (RRR) Estiman la magnitud de asociación entre la exposición y el efecto observado e indican cuánto es más probable que el efecto o evento ocurra en el grupo de sujetos expuestos al factor de exposición en relación al grupo no expuesto.

17 Medidas relativas del efecto Riesgo relativo: RR= B/A (A = control B = intervención) Razón de incidencias (proporciones) Valores entre 0 e infinito Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que midamos Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que midamos

18 Medidas relativas del efecto Odds Ratio: OR Razón de odds. Odds: p/1-p p = probabilidad de que ocurra el evento 1-p = probabilidad de que no ocurra Valores entre 0 e infinito Valor 1 = neutro. No diferencias entre grupos Valor >1 = grupo intervención con mayor proporción del efecto que midamos Valor <1 = grupo intervención con menor proporción del efecto que midamos

19 Medidas relativas del efecto Odds Ratio: OR Razón de odds. Odds: p/1-p OR: p 1 /1-p 1 : p 2 /1-p 2 p = probabilidad de que ocurra el evento 1-p = probabilidad de que no ocurra ÉXITOFRACASO INTERVaba+b CONTROLcdc+d Total éxitos Total fracasos Total pacientes

20 Medidas relativas del efecto Odds = 1/4=0,25 Odds = 4/1 =4 5 BALAS

21 Relación entre RR y OR RR = razón de proporciones (valores 0-1) OR = razón de odds (valores 0-infinito) Expresan lo mismo pero con dos escalas numéricas diferentes

22 Relación entre RR y OR RR= 0,3 OR=

23 OR=90 x 25/75 x 10= 3 3 a 1, exp es mejor que control? ¿Hasta qué punto el tratamiento A es 3 veces mejor que el B? Nuestro modo habitual de razonar es que el tratamiento A cura un 90% y el B un 75%, luego RR=0,9/0,75=1,2 Luego A es 1,2 veces mejor que B CuracionesNo Curaciones Total Tto experimental Tto control Total Relación entre RR y OR

24 Resultados con OR: más magnificados (valores más extremos) Sobretodo cuando la incidencia de un suceso en un grupo es > 10% y/o hay diferencias entre ellos La OR sólo se aproxima al RR cuando el suceso es raro. Su interpretación debe matizarse en función de lo frecuente que sea el suceso en estudio IC 95% de OR son más amplios Cuando utilizaremos OR?

25 Riesgo relativo: razón de incidencias No puede utilizarse en los estudios transversales ni en los estudios de casos y controles Porque las características de estos estudios no nos permiten conocer las tasas de incidencia del resultado. Relación entre RR y OR Odds Ratio

26 Medidas relativas del efecto Reducción relativa de riesgo: RRR RRR = [(B-A) / A]*100 RRR = 1-RR

27 Medidas del efecto: variables binarias Medidas absolutas: Reducción absoluta de riesgo (RAR) NNT

28 Medidas del efecto: variables binarias Medidas absolutas: Reducción absoluta de riesgo o diferencia de riesgo RAR= diferencia de proporciones entre grupos (B-A) RAR= 3,3%-10,9%= -7,6%

29 Medidas del efecto: variables binarias NNT (nº necesario a tratar para conseguir una unidad más de eficacia). Si se evalúa un efecto adverso (NNH) 1/ RAR o 100/RAR (riesgo en %) Dimensiona la eficacia de la intervención mediante el esfuerzo necesario para conseguir una unidad de eficacia. Cuanto mayor sea el efecto del tratamiento menor será el NNT Cálculos farmacoeconómicos y toma de decisiones También hay fórmulas para calcular el NNT a partir del OR

30 Medidas del efecto: variables binarias NNT = 1/ RAR o 100/RAR RAR= 3,3%-10,9%= -7,6% NNT= 100/7,6= 13,1

31 Medidas del efecto: variables binarias Limitaciones del NNT: - Resultado NNT, aplicable a nuestro medio si el riesgo basal del ensayo es similar -Índices relativos (OR, RR) tienden a ser más parecidos entre diferentes ensayos del mismo tratamiento que los índices absolutos (RAR, NNT) - Metanálisis: NNT global poco informativo si heterogeneidad en los riesgos basales - No es un índice aplicable directamente de forma individual a un paciente con unas características concretas. Se trata como un dato poblacional

32 A) Se calcula a partir de la RAR B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza Pregunta: ¿Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT es FALSA?

33 A) Se calcula a partir de la RAR B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza Pregunta:

34 Relación entre medidas absolutas-relativas: Riesgo basal grupo control 40%20%10%5% Incidencia grupo interv30%15%7,5%3,75% RRR25% RAR10%5%2,5%1,25% NNT Las medidas relativas no tienen en cuenta el riesgo basal de los pacientes, y por ello no permiten diferenciar entre un beneficio grande o pequeño. Las medidas relativas son características del tratamiento, mientras que las absolutas dependen del tratamiento y también del riesgo basal.

35 Pregunta: Un fármaco mortalidad de un 6% a un 2%. Podemos decir realmente que….? Ha disminuido la mortalidad un 4% en términos absolutos (RAR) Ha disminuído la mortalidad un 66,6% en términos relativos (RRR) Ha aumentado la supervivencia del 94% al 98%, es decir un 4,2% en términos relativos (RRR) Riesgo relativo: 2%/6%= 0,33 (RR) Odds ratio: 0,02/ 0,98 : 0,06/0,94 = 0,31 (OR) Por cada 25 pacientes, 1 más sobrevive. NNT = 100/4= 25

36 Resumen: Relación entre medidas absolutas-relativas: RR y OR son más difíciles de interpretar, si no se traducen en diferencias absolutas de riesgo RAR y NNT se pueden calcular a partir de RR si tenemos la incidencia del grupo control

37 Cómo presentamos los resultados?

38

39 Ejercicio práctico: estudio ARISTOTLE Variable principal: eventos de ictus o embolismo sistémico Granger CB et al N Eng J Med 2011; 365(11): ) Evento No evento Total Warfarina (A) Según INR Apixaban (B) 5mg/12h

40 Ejercicio práctico CálculoResultado Riesgo A (Warfarina) 265/9081 0,02918 (2,92 %) Riesgo B (Apixaban) 212/9120 0,02324 (2,32%) RAR NNT B-A 0,02324 – 0,02918 = -0,00594 En %: 2,3 % - 2,9 %= -0,6 % -0,006 (-0,6%) 1/(B-A) 1/RAR: 1 / 0,006 = 166,7 si en %: 100 / 0,6 = 166,7 166,7 (167)

41 CálculoResultado Riesgo A (Warfarina) 265/9081 0,02918 (2,92 %) Riesgo B (Apixaban) 212/9120 0,02324 (2,32%) RR OR RRR B/A = 2,32/ 2,92 = 0,796 0,796 B´/A´ (Odds) A´=265/8816 = 0,030 B´= 212/8908 = 0,024 B´/A´: 0,024/0,030 = 0,80 0,80 [(B-A)/A] x 100= (-0,006/0,02918) x 100 = 20,56 %; 1-RR: 1- 0,796 = 0,204 20,56% (20,4 %)

42 MEDIDAS DE LOS RESULTADOS EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS Qué resultados medimos? Como expresamos estos resultados? To p or not to p Intervalos de confianza

43 To p or not to p Comprobación de hipótesis: -enfoque frecuencista vs enfoque bayesiano -pruebas de significación de la hipótesis nula (Fisher 1922, 1925) y pruebas de hipótesis (Neyman y Pearson 1928, 1933) Realidad en la población Decisión del investigador (muestra) H0H0 H0H0 H0H0 Error tipo II Probabilidad ß H0H0 Error tipo I Probabilidad α Potencia (1-ß)

44 To p or not to p Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? H 0 = no hay diferencias entre los 2 tratamientos H 1 = hipótesis contraria. Son diferentes Realidad en la población Decisión del investigador (EC: muestra) H0H0 H0H0 H0H0 Error tipo II Probabilidad ß =0,20 H0H0 Error tipo I Probabilidad α=0,05 Potencia (1-ß) 80%

45 To p or not to p Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Realidad en la población Decisión del investigador (EC: muestra) H0H0 H0H0 H0H0 Error tipo II Probabilidad ß =0,20 H0H0 Error tipo I Probabilidad α=0,05 Potencia (1-ß) 80% p = 0,05 = probabilidad empírica de cometer error tipo I = probabilidad de que las diferencias observadas entre los dos grupos puedan ser debidas al azar

46 To p or not to p Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Valor p= grado de compatibilidad de los datos con la H 0

47 To p or not to p Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Valor p= grado de compatibilidad de los datos con la H 0

48 To p or not to p Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Si p < α (0,05) podemos rechazar H 0 Si p > α (0,05) NO podemos rechazar H 0 OJO! No podemos aceptarla tampoco! No concluyente La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. p > 0,05: -muestra pequeña (poder insuficiente) -diferencias menores de lo esperado -dispersión datos -subgrupos de pacientes

49 To p or not to p Críticas al valor p: Su valor se ha universalizado demasiado y se interpreta mal significantitis, ley del todo o nada No confundir significación estadística con relevancia clínica Pequeñas diferencias SIN interés clínico pueden ser estadísticamente significativas con muestras muy grandes Importantes diferencias pueden NO ser estadísticamente significativas a causa de un pequeño tamaño muestral

50 Intervalos de confianza Intervalo de probabilidad: α =0,05 ± z α/2 x SE p (1-α) α/2 1,96 x SE -1,96 x SE

51 Intervalos de confianza Intervalo de probabilidad: α =0,1 ± z α/2 x SE 1,64 x SE -1,64 x SE

52 Intervalos de confianza Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Intervalo de confianza de la diferencia entre A y B (RAR) ± 1,96 x SE 0

53 Intervalos de confianza Comprobación de hipótesis: Mi nuevo tratamiento es más efectivo que el antiguo? Intervalo de confianza del RR entre tto A y B ± 1,96 x SE 1

54 Intervalos de confianza Permite conocer los límites entre los cuales tenemos nuestro valor verdadero con un determinado nivel de confianza (IC 95%) Permite también conocer la significación estadística (p) Permiten valorar la relevancia práctica o clínica (la magnitud del efecto) Permite ver si incluye o excluye el mínimo valor considerado de relevancia clínica (δ)

55 Intervalos de confianza Diferencias entre los tratamientos (RAR)

56 Intervalos de confianza Intervalos de confianza que se solapan: Obese Non Obese Hay diferencias IC próximo a 1 pero no lo incluye

57 Intervalos de confianza Intervalos de confianza que se solapan: Hay diferencias IC próximo a 1 pero no lo incluye

58 Ojo: Al comparar 2 medias, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística p values for testing equality of two means when two confidence intervals overlap % of overlap of two confidence intervals 0%5%10%15%20%25% Intervalos de confianza Intervalos de confianza que se solapan:

59 Conclusiones Variables de un estudio: diseño del estudio recoger máx información análisis estadístico Medidas de resultados: RR vs OR absolutas vs relativas p de significación estadística e intervalos de confianza Ley del todo nada Significación estadística vs relevancia clínica

60 Gracias por vuestra atención


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