Taller de Evaluación de la Eficacia 6ª Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca 7 de Mayo 2008 Jordi Ginés Servicio de Farmacia.

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1 Taller de Evaluación de la Eficacia 6ª Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca 7 de Mayo 2008 Jordi Ginés Servicio de Farmacia. Hospital U Son Dureta. Palma de Mallorca Análisis de variables y ejercicios de cálculo e interpretación

2 Diseños de Investigación - El diseño de un estudio es la estrategia o plan utilizado para responder una pregunta y es la base de la calidad de la investigación clínica De acuerdo a la pregunta se selecciona el diseño de investigación apropiado para dar la respuesta más fiable. Según la forma en que se plantee el diseño del estudio, la fuerza de la evidencia obtenida será distinta.

3 Niveles de evidencia Solidez o fortaleza del diseño del estudio Solidez o fortaleza de los resultados finales Las dos escalas de evaluación juntas ofrecen una idea del nivel general de evidencia

4 TIPOS ESTUDIOS Según la intervención del investigador/comparación de grupos: - Observacional: Descriptivo o Analítico - Cuasi-Experimental: Asignación no aleatoria - Experimental Según el seguimiento: - Transversal - Longitudinal Según el sentido del análisis/dirección del enfoque: - De causa a efecto - De efecto a causa Según el inicio: Situación cronológica del investigador en relación a los hechos -Prospectivos: Los datos se recogen a medida que se producen -Retrospectivos: Los hechos ya se han producido al iniciar el estudio

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6 Tipos de estudios - Estudios observacionales El investigador no interviene, no controla las variables o el factor de estudio. Observa el valor de la causa o factor en estudio Según la selección de la muestra y la secuencia temporal se clasifican en: Transversales, Caso-Control, Cohorte Estudios experimentales Ensayo clínico El investigador controla las variables o el factor de estudio Asigna la causa o factor en estudio (asignación aleatoria)

7 Ensayo clínico - Es el tipo de estudio que proporciona la evidencia de mayor calidad sobre una relación causa-efecto Características ideales: Ser prospectivo Emplear intervenciones Utilizar un grupo control Ser aleatorizado (randomizado) Ser doble ciego

8 Expresión de Resultados Fuentes de confusión terminológica En un EC el resultado para un grupo de pacientes es la proporción de pacientes en los que el evento ocurre. Esta proporción estima la probabilidad, o riesgo, del evento en ese grupo. Los mismos datos se pueden expresar, en lugar de por los riesgos de muerte, por las probabilidades de supervivencia. A estos datos se les puede denominar como riesgo, proporción, probabilidad, frecuencia relativa y tasa, aunque no son exactamente sinónimos A veces se estudian eventos adversos y otras eventos beneficiosos y para ambos se usa el término riesgo.

9 Epidemiología Cuantificación de variables Proporción: Es un cociente en el que el numerador está incluido en el denominador. Su valor va de 0 a 1, y suele expresarse como porcentaje Razón (Odds): El numerador no forma parte del denominador Probabilidad de que un evento ocurra entre la probabilidad de éste no ocurra Su valor puede ir de 0 a infinito Tasa: Similar a una proporción, pero lleva incorporado el concepto de tiempo En realidad, una proporción y una odds expresan lo mismo pero en escalas numéricas diferentes

10 Odds: Muy utilizada en la cultura anglosajona (lenguaje de las apuestas) Proporción o probabilidad: Mundo latino Ej: Si se estima que el 75% de los pacientes de un hospital diagnosticados de infección nosocomial sobreviven ¿cuál sería la odds de que un paciente con una infección nosocomial sobreviva? 0,75/0,25= 3 Proporción= Odds/Odds +1 = 3/3+1= 3/4= 0,75 (75%) Ambas informaciones son equivalentes y expresan la misma noción: cuan- tifican cuán probable es que algo ocurra; en particular, cuál es el riesgo de un acontecimiento Una odds y una proporción pueden relacionarse mediante las fórmulas siguientes:

11 Diferencia entre proporción y razón Si en una población de 25.000 habitantes se diagnostican 1.500 pacientes con diabetes. Proporción de diabetes en la población 1.500/25.000=0,06 (6%) Razón u Odds de diabetes en la población 1.500/23.500=0,064 1/0,064=16,7. Por cada 16,7 pacientes no diabéticos hay 1 que sí lo es.

12 Epidemiología Medidas de frecuencia de eventos Prevalencia Define la proporción de individuos que presenta una determinada característica o evento en una población y en un momento de tiempo determinado. Medición puntual en el tiempo. Estudios transversales y caso-control Incidencia Número de casos nuevos de una determinada característica o evento que se desarrollan en una población durante un período de tiempo determinado. Estudios de cohorte y experimentales

13 Incidencia Formas de medición Incidencia acumulada (IA) Número de sujetos que presentan la condición estudiada en un determinado tiempo de observación Es una proporción, no una tasa. Para poder interpretarla es preciso que se acompañe del período de observación. Asume que la población entera sujeta a riesgo ha sido seguida durante todo un período de tiempo determinado para observar si desarrollaba el evento objeto del estudio. Sin embargo, en la realidad: Los pacientes entran en el estudio en diferentes momentos El seguimiento de los pacientes no es uniforme: de algunos no se obtiene toda la información Algunos pacientes abandonan el estudio y sólo proporcionan un seguimiento limitado a un período corto de tiempo

14 Ejemplo Cálculo de incidencia acumulada (IA) Durante un período de 6 años se siguió a un total de 431 varones con colesterol sérico y TA normal, para detectar la presencia de cardiopatía isquémica (CI). Al final del estudio se registraron 10 casos de CI La IA sería en este caso: 10/431=2,3% en seis años Da una estimación directa del riesgo de un individuo de desarrollar un determinado evento

15 Incidencia Formas de medición Densidad (Tasa) de incidencia (DI) Preferida para la evaluación del impacto poblacional de un determinado evento Corresponde al riesgo promedio por persona y unidad de tiempo Se calcula como el cociente entre el número de casos nuevos del evento ocurridos durante el período de seguimiento y la suma de todos los tiempos individuales de observación No es una proporción sino una tasa, ya que el denominador incorpora la dimensión tiempo

16 DI = 4/68 = 0,059 =5,9 eventos por cada 100 personas-año de seguimiento Ejemplo: Cálculo de la densidad de incidencia (DI)

17 ¿Incidencia acumulada o Densidad de incidencia? La IA puede ser preferida si: El evento tiene un periodo de latencia corto Para facilidad de comprensión La DI puede ser preferida si: El evento tiene un perido de latencia largo En situaciones en que el resultado es el tiempo hasta la ocurrencia de un evento La duración de los seguimientos es variable Hay grandes pérdidas de seguimiento El evento puede recurrir

18 Tipos de variables Las variables Cuantitativas o continuas Cualitativas Categóricas o Nominales/Dicotómicas o Binarias Ordinales: Aquellas que no pueden ser expresadas en forma de números, pero pueden ser ordenadas o clasificadas según su magnitud. Time-to-an-Event

19 VARIABLES CUALITATIVAS: BINARIAS Medidas del efecto derivadas de la exposición Medidas absolutas Medidas relativas

20 Medidas del efecto derivadas de la exposición Medidas relativas: Riesgo Relativo (RR)/ Rate-Ratio (RR) Reducción Relativa del Riesgo (RRR) Odds Ratio (OR) Estiman la magnitud de asociación entre la exposición y el efecto observado e indican cuánto es más probable que el efecto o evento ocurra en el grupo de sujetos expuestos al factor de exposición en relación al grupo no expuesto.

21 Variables binarias Medidas del efecto de un tratamiento RIESGO RELATIVO (RR) Risk Ratio Es el cociente entre incidencia acumulada (IA) del evento en el grupo experimental (expuestos) y grupo control (no expuestos) Utilizado en los estudios de cohorte y experimentales RATE-RATIO Propio de la literatura anglosajona Su interpretación es como el RR Utiliza la Densidad de incidencia en lugar de la IA REDUCCION RELATIVA DEL RIESGO (RRR) RRR=1 – RR

22 En un estudio de cohortes un grupo de investigadores estudia el efecto de un nuevo fármaco para el tratamiento del IAM. Participaron 1740 pacientes. 1-¿Cuál es el RR de mortalidad en el grupo experimental? 2-El nuevo fármaco, ¿es beneficioso para los pacientes?

23 Incidencia acumulada en el grupo experimental 70/725=0.096 Incidencia acumulada en el grupo control 80/1015=0.078 RR=0.096/0.078=1.23 ¿Sería beneficioso el nuevo fármaco? No, con un RR>1 aumentaría el riesgo de morir

24 Riesgo Relativo RR < 1: Significa que aquellos sujetos expuestos al factor en estudio tienen un menor riesgo de presentar el evento en cuestión RR = 1: El riesgo es el mismo en ambos grupos RR > 1: La exposición al factor en estudio confiere un riesgo mayor ¡ATENCION!: Lo importante es referirlo a la variable de estudio (mortalidad, curaciones etc..) y comprender si aumenta o disminuye el riesgo respecto al grupo control

25 Riesgo Relativo No puede utilizarse en los estudios transversales ni en los estudios de casos y controles ¿Por qué? Porque las características de estos estudios no nos permiten conocer las tasas de incidencia del resultado.

26 Estudios observacionales - Estudios caso-control Dirección del estudio: Siempre en el sentido de efecto a causa. Son retrospectivos. No conocemos la exposición Por tanto, no podemos calcular las tasas de incidencia, y sin ellas, tampoco las probabilidades verdaderas El RR no puede obtenerse en este tipo de estudios Se recurre a la Odds Ratio (OR)

27 Variables binarias Medidas del efecto de un tratamiento ODDS RATIO (OR) Odds: Es el cociente entre la probabilidad de que el episodio de interés ocurra y la probabilidad de que no ocurra. Odds ratio: Cociente entre la odds del grupo tratado y la odds del grupo control. Está basada en la prevalencia Muy utilizada en los estudios transversales, caso-control y en los metanálisis.

28 CASOS Y CONTROLES Casos No Casos Total Expuestos a b a+b NO Expuestos c d c+d Total a+c a+d a+b+c+d Odds (grupo tratado)= a/a+b: b/a+b= a/b Odds (grupo control)= c/c+d : d/c+d= c/d OR= a/b:c/d= ad/cb LA OR equivale al cociente de los productos cruzados Tabla Tetracórica

29 Based on a case control study, African American women (49 out 169) are more likely than white women (45 out 373) to present with late stage breast cancer disease. The Odds Ratio for this study: 1) Can not be determined based on these data 2) Is not appropriate risk calculation to use for a case control study 3) Is 3.0 4) Is 3.9

30 CASOS Y CONTROLES Casos No Casos Total African American 49 118 167 White 45 328 373 Total 94 446 540 OR= 49 x 328/45 x 118 = 3 Interpretación: 3:1, es decir, el diagnóstico de cáncer de mama en estadío tardío es tres veces más probable cuando la paciente es de raza negra que cuando la paciente es de raza blanca Tabla Tetracórica

31 Variables binarias ODDS RATIO (OR) ¿Por qué es tan utilizado? Menos intuitivo que RR En eventos que se produzcan con baja incidencia (< 10%) el OR y el RR son muy parecidos Dos razones para su amplio uso: OR se puede estimar en los estudios de casos y controles en los que no es posible estimar el RR. OR permite, mediante la regresión logística, ajustar la relación en estudio por el efecto de otras variables

32 En esta tabla se compara la ocurrencia de cáncer de páncreas en función del hábito de fumar. El cáncer de páncreas es un fenómeno raro incluso en fumadores. OR=10 x 19.990/9.990 x 10 = 2,001 RR=10/10.000 : 10/20.000= 2,000 La OR sólo se aproxima al RR cuando el suceso es raro y ocurre en menos del 10% de los sujetos. Su interpretación debe matizarse en función de lo frecuente que sea el suceso en estudio. La tendencia a interpretar un OR como un RR puede llevarnos a conclusiones erróneas. Cáncer de páncreas No Ca.páncreas Total Fumadores109.99010.000 No Fumadores 1019.99020.000 Total2029.98030.000

33 En esta tabla se compara la eficacia de dos tratamientos distintos A y B OR=90 x 25/75 x 10= 3 Al manejar una OR se presenta una aparente incongruencia con nuestro modo habitual de pensar. ¿Hasta qué punto el tratamiento A es 3 veces mejor que el B? Nuestro modo habitual de razonar es que el tratamiento A cura un 90% y el B un 75%, luego RR=0,9/0,75=1,2 La OR exagera el valor del RR, especialmente cuando la incidencia del evento es > 10% en alguno de los dos grupos. Esto es frecuente que ocurra en los EECC. CuracionesNo Curaciones Total Tratamiento A 9010100 Tratamiento B 7525100 Total16535200

34 Medidas del efecto derivadas de la exposición Medidas absolutas: Reducción absoluta del riesgo (RAR) Número necesario de pacientes a tratar (NNT)

35 Medidas absolutas RAR=Riesgo atribuible Es la diferencian entre la tasa de incidencia* en los expuestos (grupo experimental) y la tasa de incidencia en los no expuestos (grupo control) *Puede calcularse a partir de la IA como de la DI Puede tomar un valor máximo de 1 (ó 100%) Podría tener valor negativo, aunque siempre es más fácil de interpretar si los resultados se expresan en sentido positivo. Para ello basta con intercambiar el orden de la diferencia (control – experimental)

36 RAR= Incidencia grupo control – Incidencia grupo tratado RAR= 15/100 – 20/200 = 0,15 -0,10= 0,05 Interpretación: Por cada 100 pacientes que sigan el tratamiento experimental se evitarán 5 muertes con respecto a las que se habrían producido si se hubiera empleado el tratamiento control

37 Variables binarias Medidas del efecto de un tratamiento REDUCCION RELATIVA DEL RIESGO (RRR): RRR = 1-RR Pero también se puede calcular como el cociente entre la RAR y la incidencia del grupo control En el ejemplo anterior: RAR=0,05 Incidencia grupo control =0,15 RRR= 0,05/0,15= 0,33 RRR= 33% (en términos porcentuales) Si todos los pacientes fueran tratados con el tratamiento experimental, por cada 100 pacientes se reduciría la mortalidad un 33%.

38 NUMERO NECESARIO DE PACIENTES A TRATAR (NNT) NNT: (Laupacis 1988) Es el número de pacientes que deberían recibir el tratamiento experimental, en lugar del tratamiento control, para que un paciente adicional obtenga el beneficio. Si se evalúa un efecto adverso se suele utilizar el término de NNH. Cuanto mayor sea el efecto del tratamiento menor será el NNT Se calcula como el inverso de la RAR. NNT=1/RAR Muy útil para los análisis farmacoeconómicos y para la toma de decisiones clínicas.

39 LIMITACIONES DEL NNT (I) Su fórmula, aunque sencilla cuando se calcula a partir de un EC único, puede inducir a errores, tanto de formulación como de interpretación, cuando se utiliza en una combinación de estudios (metanálisis). Existe evidencia empírica que sugiere que los índices relativos (OR, RR) tienden a ser más parecidos entre diferentes ensayos del mismo tratamiento que los índices absolutos (RAR, NNT).

40 LIMITACIONES DEL NNT (II) Para decidir si el resultado de un ensayo, expresado en NNT, es aplicable en nuestro medio, hay que evaluar si el riesgo basal del ensayo es similar al de nuestro medio, y en caso contrario, adaptar el índice a nuestro riesgo basal. En un metanálisis, el cálculo de un NNT global puede ser poco informativo si en los ensayos individuales hay heterogeneidad en los riesgos basales.

41 EPILOGO DEL NNT Es preferible pensar en el NNT como un dato poblacional Representa una comparación entre los grupos del esfuerzo que hay que realizar, en promedio, para conseguir que un paciente obtenga una unidad de beneficio adicional o para prevenir la aparición de un suceso adverso No se trata de un índice aplicable directamente de forma individual a un paciente con unas características concretas

42 Medidas del efecto de un tratamiento en función del riesgo basal de los sujetos del grupo control 1) Las medidas relativas no tienen en cuenta el riesgo basal de los pacientes, y por ello no permiten diferenciar entre un beneficio grande o pequeño. 2) Las medidas relativas son características del tratamiento, mientras que las absolutas dependen del tratamiento y también del riesgo basal.

43 Otro ejemplo práctico Reducir la tasa de infecciones a la mitad con un nuevo fármaco puede ser un éxito si en el grupo control hay un 10% de riesgo basal, pero puede ser intrascendente si el mismo riesgo basal es del 0,1%. RAR=10%- 5%=5% NNT=100/5=20 RRR=5/10=50% RAR=0,1%-0,05%=0,05% NNT=100/0,05=2000 RRR=0,05/0,1=50% Si embargo en ambos casos la RRR es la misma

44 Medidas del efecto de un tratamiento. Puntos clave. Para expresar el efecto de un tratamiento hay distintos índices, todos ellos correctos y legítimos. El efecto del tratamiento percibido depende del índice con el que se exprese. Las medidas relativas, sobre todo la RRR, tienden a obtener resultados más espectaculares y aparentes. La expresión de los resultados en medidas absolutas ayuda a la toma de decisiones terapéuticas, tanto al clínico como al paciente.

45 ¿Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT es falsa? A) Se calcula a partir de la RAR B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza

46 ¿Cuál de la siguientes afirmaciones sobre el NNT es falsa? A) Se calcula a partir de la RAR B) Es independiente de la incidencia del evento en el grupo control C) Cuanto mayor es el efecto del tratamiento menor es la NNT D) Como cualquier parámetro estadístico debe expresarse con su intervalo de confianza

47 En un estudio que duró 60 meses, 22.071 pacientes fueron aleatorizados a recibir aspirina o placebo. Se analizó la incidencia de IAM en ambos grupos. IAMno IAM Aspirina13910.89811.037 Placebo23910.79511.034 37821.69322.071 ¿De qué tipo de estudio se trata? Calcular: RR, RRR, RAR, OR, NNT

48 Incidencia grupo aspirina (experimental) 139/11.037= 0.0126 Incidencia grupo placebo (control) 239/11.034= 0.0217 RR=0.0126/0.0217=0.58 Interpretación: Como RR es < 1, la aspirina reduce la incidencia de IAM a un poco más de la mitad La inversa (como todo en matemáticas) también es cierta: 1/0.58 = 1.72, indica que quienes tomaron placebo tuvieron 1.72 veces más probabilidades de sufrir un IAM RAR=0.0217 – 0.0126= 0.0091 91 por 10.000 individuos Interpretación: Por cada 10.000 individuos que tomen aspirina en lugar de placebo vamos a evitar 91 IAM

49 NNT= 1/0.0091= 110 Interpretación: 110 individuos deben recibir aspirina en lugar de placebo para evitar un caso de IAM RRR=Cociente entre la RAR y la incidencia en el grupo control= Riesgo Atribuible RRR=0.0091/0.0217=0,42 Interpretación: Si todos los individuos sometidos a riesgo tomaran aspirina, por cada 10.000 personas el riesgo se reduciría un 42% ¿Podemos calcular la OR en este tipo de estudio? Si OR=0,57