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GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Programa INFORMED Febrero 2007.

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1 GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Programa INFORMED Febrero 2007

2 GIST: Algunos Datos en Momento Diagnóstico

3 GIST GEIS SERIES 388/520 -Median age 63 y. Range: y. DISTRIBUCIÓN EDAD EDADQUAR > < 50 Frequency

4 - Clinical Presentation: Symptomatic in 319 (82%) GIST GEIS SERIES 388/520

5 - Location: gastric (49%) small bowell (37%) GIST por Localización recloc otrorectocolonidelgadoestómago Percent GIST GEIS SERIES 388/520

6 DIAGNOSTIC PROCEDURE: LOCALIZED GIST Método Diagnóstico si GIST localizado MEDIAG 9,00PAAFTru-cutIncisionalExcisional Frequency % GIST GEIS SERIES 388/520

7 SIZE: Median 7 cm (0,1-33) GIST GEIS SERIES 388/520

8 Staging: Localized or Metastasic MET METAST.LOCAL Frequency % 20% GIST GEIS SERIES 388/520

9 GIST- Pronóstico Supervivencia 50% a los 5 años

10 Factores Pronósticos en SLR MITOSIS TAMAÑO T. PRIMARIO

11 MITOSIS Y TAMAÑO Valor pronóstico independiente en estudios que no consideraban la definición de GIST actual. Series que incluían cirugías con y sin radicalidad. End Point Supervivencia más que SLR.

12 AutorAñoAñoN Pacientes Resecados KIT+ (%) An á lisis Univariable An á lisis Multivariable Ernst (?)NDMitosis, Tama ñ o; Kit mutaci ó n + Mitosis, Tama ñ o De Matteo NDTama ñ oTama ñ o >10cm Emory (?)ND?Tama ñ o; Mitosis Edad; Localizac. Howe NDSexo var ó n, Edad >60; Tama ñ o; Mitosis Cirug í a Tama ñ o, Mitosis; Histolog í a MITOSIS Y TAMAÑO

13 El tamaño pierde significación independiente en la mayoría de trabajos con definición actual de GIST. Tamaño y mitosis: fuerte correlación estadística.

14 AutorAñoAñoN Pacientes Resecados KIT+ (%) An á lisis Univariable An á lisis Multivariable Taniguchi NDMitosis, KIT mutaci ó n + Singer Mitosis; Tama ñ o >10cm M á rgenes+ Epitelioide Mitosis; Sexo var ó n; Delecci ó n; Tipo cel mixto Lin Tama ñ o; Mitosis; Res incompleta ND Aparicio Mitosis; Tama ñ oMitosis Emile (?)87Mitosis; Tama ñ o Edad; Necrosis; No g á strico Mitosis Delecci ó n ? MITOSIS Y TAMAÑO

15 Table 4 Correlation between tumor size and mitotic count in CD117-positive GIST Pearson correlation = 0.541, P<0.001, a HPF=High power fields. Tumor sizeMitotic counts/50 HPF a <55-10>10 2 cm10 (100 %)00 2 to 5 cm14 (56 %)8 (32 %)3 (12 %) 5 to 10 cm12 (44 %)8 (30 %)7 (26 %) >10 cm2 (11 %)5 (26 %)12 (63 %) MITOSIS Y TAMAÑO Correlación estadística Lin et al. Worl J Gastroenterol. 2003

16 >10<56-10>10 VLR LR IR HR cm M /50HPF A consensus approach, Hum Pathol 2002; 33: 459 GIST- Grupos de Riesgo de Fletcher

17 PROGNOSTIC FACTORS. New Score? Variables: Mitosis, Size and Location. Quartil Distribution With permission of DeMatteo N= 161 Localized GIST patients 1 st quartil. DFS at 4 years: 97% (91-100) 2 nd quartil. DFS at 4 years: 86% (74-97) 3 rd quartil. DFS at 4 years: 73% (58-87) 4 th quartil. DFS at 4 years: 38% (21-46)

18 Otros Factores Pronósticos... Localización Tumoral (Emory et al.) Tipo Celular (Howe et al; Singer et al.; Fujimoto et al.) Sexo varón (Singer et al; Fujimoto et al) p16 ink4 (Schneider-Stock et al.)

19 Alteraciones del gen del inhibidor de la 4 ciclin- kinasa (p16-INK4) Gen supresor de tumores Journal Clin Oncol 21, 9 May 2003

20 Mutaciones del KIT como factores pronósticos en GIST AuthorNC-KITMutationsCorrelationSurvival (%) E11 E9 E13 E17 Factors Tanigochi12489%57% ND ND 0%> TamañoMutation + Canc Res/99 > Mitosis Ernst35?37% ND ND NDNo correlationMutation + Labor. Inves/98 Rubin4892% 71% 14% ND NDNo correlationND Canc Res/01 Lasota4392% 37% ND ND NDCorrelationOnly data of 15 Am J Pathol/99 with + Correlation Singer48100% 71% 13% 4% 4%Correlation with J Clin Oncol/2002 type.

21 DELETIONS AFFECTING CODONS OF THE C-KIT GENE INDICATE A POOR PROGNOSIS IN PATIENTS WITH COMPLETELY RESECTED GASTROINTESTINAL STROMAL TUMORS. A STUDY BY THE SPANISH GROUP FOR SARCOMA RESEARCH (GEIS). DELECCIONES QUE AFECTAN A CODONES DEL GEN C-KIT INDICAN UN PEOR PRONÓSTICO EN PACIENTES CON TUMORES DE ESTROMA GASTROINTESTINAL (GIST) COMPLETAMENTE RESECADOS. ESTUDIO DEL GRUPO ESPAÑOL DE INVESTIGACIÓN EN SARCOMAS (GEIS). J Clin Oncol

22 Objetivo Analizar el impacto pronóstico de variables clínico-patológicas y de mutaciones (tipo y posición) para Supervivencia Libre de Enfermedad en pacientes con GIST resecado (R0)

23 -Evaluación de 357 pacientes con presunto diagnóstico GIST de 30 hospitales miembros del GEIS. -Intervalo de tiempo: Revisión Patológica de bloques de parafina: c-kit inmunohistoquímica, S-100 proteina, Actina de músculo-liso, y desmina. Pacientes y métodos

24 -Variables analizadas: -Edad, Sexo -Tamaño Tumoral -Mitosis (x50hpf) -Localización del GIST (estómago o intestino delgado) -Celularidad (alta vs moderada/paucicelular) -Tipo cel. predominante (fusocelular, epitelioide,mixto) -Necrosis tumoral - Patrón de tinción c-Kit - Análisis Mutational (exones 11, 9, 13, 17 del gen c-kit y exones 12,18 del gen PDGFR). Pacientes y métodos

25 Variables Pronósticas Clínico-Patológicas Tamaño tumoral (< 10 cm o 10 cm) (p 0,0001) -Número de mitosis (< 5 o 10 x 50 hpf) (p<0,0001) -Localización (estómago vs i. delgado) (p=0,0041) -Celularidad (moderada/baja vs elevada) (p<0,0001) -Indice de riesgo (Fletcher) (p<0,0001) Resultados Análisis Univariante

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28 HIGH PAUCI-MODERATE CELLULARITY

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32 Mutations (level and type)

33 Resultados Análisis Univariante Variables Pronósticas de Mutaciones - Mutación C-KIT + (p= 0,0084) - Mutación Tipo Delección C-KIT (p=0,0007) - Delección Codones C-KIT (p<0,0001)

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37 Resultados Análisis Multivariante

38 AuthorYearNumber of Resected cases KIT+ (%) Univariate Analysis Multivariate Analysis Taniguchi NDKIT mutation + Singer MissenseDeleti ó n; Kim KIT mutation + Emile (?)87Deletion ?

39 Conclusiones Validez del Indice de Riesgo La hipercelularidad pendiente de validar Codones del gen C-KIT zona caliente Trp-557 papel inhibitorio en la actividad TK del C-KIT Fosforilación constitutiva del receptor Pro Lys-558 Delecciones codones : variable de estratificación.

40 GIST: Factores Pronósticos en Enfermedad Localizada Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Programa INFORMED Febrero 2007

41 MUCHAS GRACIAS Dr Javier Martín HU Son Dureta Palma de Mallorca Programa INFORMED Febrero 2007


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