SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANOS FRENTE A MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS RESISTENTES V Curso de evaluación y selección de medicamentos Sevilla, del 15 al.

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1 SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANOS FRENTE A MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS RESISTENTES V Curso de evaluación y selección de medicamentos Sevilla, del 15 al 18 de Mayo de Marta Herrero Romero, UCEI

2 INTRODUCCIÓN Cocos grampositivos
Staphylococcus aureus Staphylococcus coagulasa negativa Streptococcus pneumoniae Enterococcus spp. Cuando hablamos de cocos gram positivos resistentes, nos referimos fundamentalmente a S aureus resistente a meticilina, Stafilococos coagulasa negativa, neumococo resistente o con S disminuida a la penicilina y Enterococos resistentes a ampicilina y glucopéptidos.

3 Gram positivos Resistentes
Aumento de la incidencia en infecciones nosocomiales y comunitarias Mayor morbilidad y mortalidad asociada, mayor estancia media y mayor coste global Escasas opciones terapéuticas, mayor consumo de glucopétidos Daxboeck F. Et al. J. Hosp Infect. 2006;62:214-8 Howard DH et al. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 4:S283-6 Grau S.et al. Enferm InfecccMicrobiol Clin, 2006;5(5):30-8 En las últimas 2 décadas ha tenido lugar un incremento progresivo en la incidencia de las infecciones causadas por patógenos multiR, tanto en el ámbito hospitalario como en la comunidad. El aumento de esta R entre los microorganismos ha supuesto que cada vez sean más escasas las opciones terapéuticas para el tto de las infecciones, lo que ha llevado a un aumento en el consumo de glucopéptidos, con la aparición de cepas con S disminuida a la Vancomicina (VISA o GISA), la primera de ellas en japón y posteriormente en EEUU, Europa y España. Por otro lado, las infecciones por microorganismos multiR se asocian con una mayor morbi-mortalidad, una mayor estancia hospitalaria y un mayor coste global.

4 En lo referente a infecciones nosocomiales, según datos de estudio EPINE (evolución de la prevalencia de las infecciones nosocomiales en los hospitales españoles),los cocos grampositivos (que incluye S.aureus, SCN, y Enterococo) suponen el 25% del total de los microoorganismos aislados en infecciones nosocomiales según el estudio EPINE (estudio de prevalencia de las infecciones nosocomiales en España). Este estudio es un instrumento para la vigilancia de la infección nosocomial en España, permite conocer la situación en cada hospital. Participan más de 250 hospitales de la geografía española (hospitales de agudos de >100 camas). Consiste en un corte anual de prevalencia, que se desarrolla en el mes de Mayo, siguiendo los criterios de los CDC para el diagnóstico de infección.

5 La prevalencia de infecciones nosocomiales por SAMR ha aumentado desde un 0,4 en el año 1990 a cerca de un 5% en el 2006

6 SAMR En cuanto al SAMR, microorganismo coco gram positivo multiR estrella, en el que voy a centrar la mayor parte de la charla,vemos como......

7 El aumento en la prevalencia de la infección nosocomial por S aureus, sobre todo desde el año 2002, coincide con el aumento de SAMR, junto con una disminución de las infecciones nosocomiales por cepas sensibles a meticilina.

8 Se observa un aumento progresivo de los aislamientos de SAMR tanto en infecciones comunitarias (en el 2006 >30% de las infecciones comunitarias por S aureus son por cepas R!!!!)

9 En infecciones nosocomiales, en el 2006 en nuestros hospitales, el 44% (cerca de la mitad) de los S.aureus son Resistentes a la meticilina, % que se mantiene practicamente estable desde el año 1999, en torno al 40%.

10 Grundmann H et al. Lancet 2006; 368:874-85

11 Staphylococcus aureus invasor resistente a meticilina
Según el estudio EARSS (european Antibiotic Resistance Surveillance System, que es una red internacional de sistemas nacionales de vigilancia en el que se recogen datos cuantitativos de Sensibilidad a penicilina y cefalosporinas de Strep neumoniae adquirido en la comunidad, aislados en sangre y LCR y datos de R a la meticilina de S aureus de hemocultivos ), la tasa de SAMR varía entre los diferentes países, siendo inferior al 1% en los países del Norte, como Dinamarca y Suecia, y alcanzando un 25-50% en los Países del Sur, Reino Unido e Irlanda. En España, la tasa de SAMR supera el 30% y en aislados invasivos, según el informe EARSS-2005 alcanza el 27,3%. ¿País morado???? Staphylococcus aureus invasor resistente a meticilina EARSS 2005,

12 ESPAÑA Estudio VIRA En España, el estudio VIRA, Vigilancia de Resistencia a los antimicrobianos, es un proyecto que consiste en la realización de estudios periódicos de seguimiento epidemiológico de la R a los antimicrob en nuestro país. Se inició en el año 2001, el 2º se llevó a cabo en el 2004 y el tercer estudio en el Recoge datos de 40 hospitales de 15 comunidades autónomas de cepas recogidas durante el mes de febrero de 2006 de neumoccoc S y R a penicilina, S aureus S y R a meticilina, Enterococos (faecalis y faecium) S y R a ampicilina (y Haemopilus y E.coli)

13 Resultados VIRA 2006 S. aureus R a meticilina 29%
S. pneumoniae no S a penicilina ,6% E. faecalis R a ampicilina ,8% E. faecium R a ampicilina ,9% Picazo J.J. et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):617-28 Según la información recogida por los 40 hospitales pertenecientes al mes de Febreo de 2006, la incidencia global fue: S aureus R a meticilina del 29% (de 290 cepas), neumococo no S a peni del 30,6% (de 92 cepas), Enterococo faecium R a ampi del 62,9% (de 89 cepas).

14 ESTUDIO VIRA SAMR La incidencia global de resistencia a la meticilina en S.aureus (29%) del estudio VIRA 2006 no difiere significativamente a la obtenida en el estudio VIRA del 2004.

15 VIRA 2006-SAMR R a ciprofloxacino 96% R a eritromicina 76%
S a teicoplanina % S a vancomicina 99,7% S a rifampicina % S a cotrimoxazol 92% S a linezolid ,7% De las 290 cepas de SAMR. El 96% fueron R a quinolonas, y más del 75% a eritromicina. Una cepa fue R a linezolid (CMI 64 mg/l) , hecho poco frecuente, que se asocia a mutaciones genéticas en el dominio V del gen 23 S rRNAy una cepa fue I a vanco (CMI 4)

16 Staphylococcus aureus MR EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS EN ESPAÑA
¿¿¿¿¿¿¿¿¿SEIMC S aureus comunitarios????? Ver CERCENADO Cuevas O et al. AAC 2004; 48:4240-5 Cercenado E. SEICV

17 Staphylococcus aureus EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS EN ESPAÑA
ANTIGUA????? Cuevas O et al. AAC 2004; 48:4240-5 Cercenado E. SEICV

18 Staphylococcus aureus MR ACTIVIDAD DE ANTIMICROBIANOS
¿¿¿¿¿?????? Pérez L et al. REQ 2001; 14:47-50 (N = 74 cepas clínicas) Cercenado E et al. JAC 2001;47:77-81 (N = 50 cepas clínicas); (N = 74 cepas clínicas) Bertriu et al. JAC 2001; 48:911-3 (N = 225 cepas clínicas - * intermedia)

19 DATOS HHUU Virgen del Rocío 2006
H. General MARSA (n=571): 22% Hemocultivos (n=160): 18% Aspirado bronquial (n=38): 32% HRT MARSA (n=331): 25% Hemocultivos (n=37): 21% Aspirado bronquial (n=75): 20% El % global de MARSA en aislamientos del H.G es del 22%, esto es 123 cepas de 571. Por tipo de muestra, el % de SAMR del total de S.aureus es del 18%, o sea de 160 bacteriemias, el 82% eran sensibles a la oxacilina. De las muestras respiratorias, el % de SAMR es del 32%

20 SENSIBILIDAD S. aureus HHUU Virgen del Rocío 2006
Respecto a los datos de nuestro hospital, de 571 aislamientos de S aureus durante el año 2006, el 22% fueron R a oxacilina (123). Por muestras microbiológicas, el % de MARSA en bacteriemias fue del 18%, y el aislamiento de S.aureus en aspirado bronquial fue de 38 (tras Acinetob , N=107 y Pseudomonas N=42), siendo el 32% resistente a la oxacilina.

21 Cepas VISA o GISA Descrito por 1ª vez en por Hiramatsu, posteriormente de forma esporádica S aureus con S intermedia a vancomicina R homogénea (CMI 8-16 mg/l) R heterogénea (CMI 1-4 mg/l) ¿Relevancia clínica? Uso de alternativas terapéuticas En se describió en Japón cepas de s.aureus con S disminuida a vancomicina,. Se han descrito 2 tipos de expresión de resistencia a glucopétidos: homogénea (CMI 8-16 mg/l) y heteroR (CMI 1-4 mg/l), esta última más frecuente, se llaman heterovisa. Las heteroVISA son sensibles, de acuerdo con los criterios de los NCCLS, pero contienen subpoblaciones que pueden crecer a concentraciones de 4-8 mg/l. El significado clínico no está claro, pero se ha sugerido que podrían ser precursores de cepas de S. Aureus R a la vancomicina y pueden asociarse a fracasos terapéuticos. Existe controversia sobre la relevancia clínica del fenómeno de la heteroR, existen estudios que sugieren asociación entre heteroR y fracaso, pero son estudios retrospectivos pequeños. A veces, se han documentado concentraciones inadecuadas del fármaco, o manejo inadecuado de la infección (ej.asociada a dispositivos infectados) Dado que es un tema controvertido, se recomienda el uso de antibióticos alternativos en infecciones por MARSA con niveles de CMI 2-4 mg/l con fracaso previo de vancomicina. Linezolid mantiene actividad (CMI= 0,5 mg/l) sobre SAMR con fenotipo GISA y con sensibilidad moderada a la vanco y teico (CMI=2-4 mg/l)

22 Staphylococcus aureus resistente a vancomicina Estados Unidos, 2002
Paciente en hemodiálisis y tratamiento por úlcera crónica de pié diabético Diversos tratamientos previos con vancomicina Aislamiento de VRSA en punto de inserción de catéter de diálisis y de VRSA y VRE en úlcera del pié Estudio de la cepa VRSA CMIs: Van >128 mg/l, T 32 mg/l, Oxa >16 mg/l Sensible a CFN, tetraciclina, cotrimoxazol, linezolid y Q-D El aislado contenía el gen vanA y el gen mecA In vitro, transferencia conjugativa del gen vanA se ha mostrado entre E. faecalis y S. aureus (1992) Evolución favorable Retirada de catéter, desbridamiento y cotrimoxazol MMWR 2002; 51:565-7 N Eng J Med 2003; 348:1342-7

23 S. aureus Resistente a Vancomicina

24 OPCIONES TERAPÉUTICAS EN INFECCIONES POR SAMR
Tipo de infección Localización y extensión de la infección Gravedad de la infección Características individuales Antibióticos disponibles y política de antibióticos de cada centro. En cuanto al tto de las infecciones por MARSA, el tto de elección va a depender de distintos factores, como son: 1.El tipo de infección (no es lo mismo tratar una meningitis, que requiere de un fármaco que alcance concentraciones altas en LCR y SNC, que una infección de piel y partes blandas) 2.-la extensión de la infección (dentro de un mismo tipo de infección, no es igual tratar un afoliculitis o impétigo que una infección complicada de una úlcera cutánea) 3.la gravedad (o sea la repercusión sistémica de dicha infección en un paciente concreto). 4.También van a influir las características específicas del paciente, esto es la existencia de patologías concretas, como puede ser una insuficiencia renal, por ej. Por último, tenemos que tener en cuanto de que antibióticos disponemos y la política de antibióticos de cada centro.

25 Charles PG et al. CID 2004;38:448-51

26 INFECCIONES POR SAMR ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS
Tratamiento de elección Glucopéptidos: vancomicina, teicoplanina Alternativas Trimetoprim-sulfametoxazol Fluorquinolonas y clindamicina Linezolid Quinupristina-dalfopristina Fármacos adyuvantes Aminoglucósidos Rifampicina Acido fusídico En cuanto a las opciones de tratamiento ante una infección por SAMR: el tratamiento de elección en la mayoría de las infecciones moderadas-graves por SAMR son los glucopéptidos. Como alternativas: el cotrimoxazol puede usarse a dosis de 160/800/12 h en infecciones leves, y a mg/Kg en 3 o 4 dosis oral o i.v. En infecciones moderadas/graves y óseas. Las quinolonas y la clindamicina generalmente los SAMR son R a estos antb. La actividad in vitro de moxi y levo es mayor que la de cipro, no se debe usar en monoterapia. El linezolid hablaré con más detalle Como fármacos coadyuvantes: generalmente los Ag se usan para efecto sinérgico con glucopéptidosa (vigilar función renal). La rifampicina tampoco debe usarse en monoterapia por rápido desarrollo de Resistencias Chambers HF. CMR 1997;10: Lowy FD. NEJM 1998;339:520-32

27 VANCOMICINA TEICOPLANINA
GLUCOPEPTIDOS VANCOMICINA TEICOPLANINA

28 GLUCOPÉPTIDOS Actúan sobre la pared bacteriana, inhi- biendo la síntesis del peptidoglicano Mala absorción oral; vancomicina i.m. necrosis muscular Eliminación renal, ajuste de dosis en I.R No interacciones con P-450 Activos frente a S. aureus S y R a meticilina, SCN y Streptococcus spp Acción bactericida; efecto postantibiótico 2 h Presentan una mala absorción oral, por lo que deben administrarse de forma parenteral. La vancomicina no debe administrarse por vía i.m. Ya que produce necrosis muscular. Ambos se eliminan por vía renal, por lo que requiere ajuste de dosis en pacientes con I.R, sobre todo, cuando se administra vancoM por su toxicidad renal, aconsejándose la monitorización de las concentraciones séricas. No se dializan, por lo que no es necesario administrar dosis suplementarias. Los glucopéptidos son activos frente a S aureus (incluidos los SAMR), SCN (siendo la teico menos activa frente a algunos SCN, como haemolyticus). La teico es más activa frente a Steptococos. Tb activos frente a Listeria y otros, pero no cocos grampositivos R. Son bactericidas frente a las bacterias en división y tienen un efecto postantibiótico de unas 2 h.

29 CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE GLUCOPÉPTIDOS (HHUUVR)
Sospecha de infección por CGP R VANCOMICINA: Función renal normal I.R.C.T Infecciones del SNC Endocarditis TEICOPLANINA: I.Renal (Cl Cr< 30 ml/min) Dificultad de acceso venoso central o no necesario Posibilidad de tratamiento ambulatorio En nuestro hospital, los glucopétidos están restringidos a sospecha de infecciones por cocos gram positivos resistentes La vanco se indica si la función renal es normal o en pacientes con insuf renal crónica terminal, y cando la infección afecta al SNC o al endocardio (en tal caso asociada a AG +- rifampicina en endocarditis por MARSA, y vanco+AG+rifampicina en endocarditis por SCN). La teicoplanina se usa cuando existe una insuf renal, pacientes con dificultad de canalizar vía venosa o no es necesaria, salvo para la antibioterapia, o cuando el paciente requiere completar tto y puede ser de forma ambulatoria.

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31 TOXICIDAD GLUCOPÉPTIDOS
VANCOMICINA: Flebitis (irritante, riesgo de necrosis tisular) Ototoxicidad y nefrotoxicidad Síndrome del “hombre rojo” TEICOPLANINA: E.S. similares, menos frecuentes. Fiebre La aparición de flebitis es frecuente (10%) si se administra por vía periférica. La gravedad y frecuencia de la tromboflebitis con vanco puede minimizarse con la administración lenta y diluida y alternando el lugar de administración. La ototoxicidad (actualmente excepcional) se relaciona con el mantenimiento de concentraciones elevadas durante un periodo prolongado (pico >50 mg/l)y con la asociación con otros ototóxicos o con la presencia de pérdidas previas. La nefroT actualmente poco frec., más en pacientes con ttos prolongados, valle>10 mg/l, consumo concomitante de otros nefrotóxicos (anfot B, AG, ciclosporina, diuréticos de asa) ó pacientes con disminución del filtrado glomerular, como pacientes ancianos. El síndrome del Hombre rojo se relaciona con la velocidad de la infusión (<60 min)y la concentración de la solución. Cursa con hormigueo, prurito intenso y la aparición de erupción maculopapular en la parte superior del cuello, cara y extremidades superiores, ocasionalmente con hipotensión, y de forma excepcional paro cardíaco. Generalmente cesa en unos 20 min. Ocurre por liberación de histamina de basófilos y células cebadas y puede evitarse enlenteciendo la perfusión y administrando un antihistamínico. Con la teico los efectos secundarios son menos frecuentes. La flebitis es rara, el Síndrome del hombre rojo, así como la oto y nefroT son excepcionales. También puede causar fiebre (de un 2% si dosis bajas de 3 mg/Kg/día aun 8% si se administran dosis altas 20 mg/kg/día), eosinofilia....

32 VENTAJAS GLUCOPÉPTIDOS
VANCOMICINA Elección en MARSA Monitorización farmacocinética y ajuste de dosis TEICOPLANINA No requiere vía central Vía i.m. Posología 1 vez/día La vancomicina es de elección en la mayoría de las infecciones por MARSA. Su uso permite medir niveles y ajustar las dosis siempre que se cuente con un servicio competente de farmacéuticos, Debe ajustarse para mantener un pico de entre mg/l y un valle entre 5-10 mg/l, pero requiere de vía central por la frecuencia elevada de flebitis. E, Pacientes con malnutrición y bajo peso que requieron menos dosis, como ej Jose La teicoplanina puede administrarse por vía i.v o i.m, generalmente 1 vez al día. En infecciones graves se recomienda un tto de ataque los primeros 1-4 días una pauta cada 12 h.

33 BACTERIEMIAS POR SAMR TEICOPLANINA VS. VANCOMICINA
En cuanto a la eficacia de los glucopéptidos en el tto de infecciones por SAMR, en el caso de bacteriemias por SAMR, ambos glucopétidos presentan una tasa de respuesta en torno al 80% Van Laethem Y et al. JAC 1988; 21(Suppl A):81-7 Liu CY et al. Clin Drug Invest 1996; 12::80-7

34 INFECCIONES POR SAMR TRATAMIENTO CON TEICOPLANINA
¿¿¿¿¿¿Comentario????? En estos otros artículos del JAC se evalua la eficacia de teicoplanina en el tto de infecciones por SAMR, un total de 86, obteniéndose la mejor respuesta (100% en el tto de bacteriemias, 32 casos; ITU, 7 casos), buena respuesta en osteoartritis y ILQ/IPB ( 90% y 81,4% respectivamente). Aunque son pocos casos, la tasa de respuesta en neumonías es muy mala, del 33,3%. Van Laethem Y et al. JAC 1988; 21(Suppl A):81-7 Drabu YJ et al. JAC 1988; 21(Suppl A):89-92 Pachón J et al. JAC 1996; 37:

35 ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS
LINEZOLID

36 LINEZOLID 1 er antibiótico de familia de oxazolidinonas
Activo frente a CGP sensibles o resistentes Inhibe la síntesis proteica, rara resistencia Efecto bacterióstatico frente a Staphylococcus y En- terococcus, y bactericida frente a Streptococcus spp. Activo frente a: SAMS y SAMR (CMI mg/l) SAMR fenotipo GISA (CMI 0,5 mg/l) SCN sensibles y R a meticilina (CMI mg/l) Enterococos faecalis y faecium (CMI mg/l) Streptococcus pneumoniae (CMI 90 1 mg/l) No activo frente a GN (enterobacterias y Pseudomo- nas aeruginosa) El linezolid es el primer antibiótico de la familia de las oxazolidinonas, comercializado en nuestro pais. Tiene actividad frente a cepas multiR de microorganismos gram positivos, como S. Aureus R a meticilina, S aureus con sensibilidad disminuida a la vanco, Enterococo R a vanco, Strptococo neumoniae con sensibilidad disminuida a penicilina y cefalosporinas. Su mecanismo de acción es distintoa al de otros antimicrobianos; inhibe la síntesis proteica a unirse a la subunidad 50S del ribosoma, en un lugar distinto al del cloranfenicol y lincosaminas, inhibiendo la formación del complejo de iniciación 70S, lo que hace pococ probable el desarrollo de resistencias y la R cruzada con otros antibióticos. Es activo frente a S aureus tanto cepas sensibles como resistentes, con una concentración inhibitoria mínima al 90% que varía de 1 a 4 mg/l (Oxazolidinonas y glucopéptidos, EIMC 2003;21(3):157-65 Su posible administración, tanto oral como parenteral, con una excelente biodisponibilidad y una farmacocinética con un amplio volumen de distribución, permiten su uso por vía parenteral en infecciones graves, y la realización de una terapéuta secuencial, con administración oral, cuando las condiciones del paciente lo permitan. En cuanto a farmacocinética, seguro que sabéis más que yo y os habrán hablado ampliamente. , sólo recordaros que al tener metabolismo hepático por oxidación no microsomal, por lo que no interfiere con el citocromo P 450. No requiere ajuste de dosis en I. Hepática moderada o leve ni en I.R. Avanzada.

37 INDICACIONES Respecto a las indicaciones actuales del linezolid, se emitió una alerta por parte de la FDA, con fecha del 16 de Marzo y posteriormente por la agencia española de medicamentos y productos sanitarios, en la que se recogen datos de seguridad del linezolid....

38 Recientemente, se han modificado las indicaciones de linezolid debido a nuevos datos de seguridad en relación con este fármaco, a raiz de un ensayo clínico abiero, aleatorizado, en el que se comparaba la eficacia y seguridad de L frente a vanco/oxacilina en 726 paciente graves con infección relacionada con catéter. Los resultados del estudio muestran un aumento de la mortalidad ( durante el tto y hasta 7 días después de la suspensión del mismo) en el grupo de paciente tratados con linezolid (78 de 363; 21,5%) respecto a los que recibieron el antibiótico comparador (58 de 363;16%). Este incremento de la mortalidad se relacionó con el tipo de microO: los pacientes con infección exclusivam por GP no mostraron diferencias; sí en aquellos pacientes tratados con linezolid con infección por Gnegativos, infecciones mixtas (GN y GP) o en aquellos pacientes que no tenían infección basal. Las tasas de mortalidad fueron mayores en el brazo de linezolid, incluso si los pacientes recibieron tto antibiótico frente a GN.

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41 LINEZOLID (HUVR) 1.-Neumonía nosocomial en UCI (o ingreso previo) con riesgo de SAMR: -antibioterapia en 15 días previos ->5 días de ingreso -contacto previo con sistema sanitario -inmunodepresión 2.-Infección postquirúrgica grave de piel y partes blandas con alta sospecha de SAMR 3.-Indicación de glucopéptidos, sin acceso venoso y contraindicación de vía i.m. En nuestro hospital, las indicaciones del uso restringido de linezolid son:

42 LINEZOLID Excelente biodisponibilidad oral (absorción del 100%  terapia secuencial Vida media 5 h, V d l, unión a proteínas 31% Metabolismo hepático por oxidación no microsomal, no ajuste de dosis en I.H. ni I.R. Efectos adversos: Bien tolerado. Más frecuentes diarrea, naúseas, vómitos y cefalea. Mielosupresión IMAO, evitar ingesta excesiva de tiramina Síndrome serotoninérgico Su posible administración, tanto oral como parenteral, con una excelente biodisponibilidad y una farmacocinética con un amplio volumen de distribución, permiten su uso por vía parenteral en infecciones graves, y la realización de una terapéuta secuencial, con administración oral, cuando las condiciones del paciente lo permitan. En cuanto a farmacocinética, seguro que sabéis más que yo y os habrán hablado ampliamente. , sólo recordaros que la vida media es de unas 5 h, el volumen de distribución de aproximadamente 50 l y la fijación a proteinas del 30 al 35%. Al tener metabolismo hepático por oxidación no microsomal, no interfiere con el citocromo P 450. No requiere ajuste de dosis en I. Hepática moderada o leve ni en I.R. Avanzada. Es un fármaco bien tolerado. La seguridad se ha evaluado en varios ensayos clínicos fase III, controlados y comparativos. Los efectos adversos más frecuentes, que aparecen en el 5-20% de los casos son los gastrointestinales y la cefalea. Se han descrito casos de mielosupresión (sobre todo plaquetopenia), que es reversible y ocurre en ttos de >2 semanas (ha ocurrido en ttos de 28 días), aunque puede ocurrir antes en pacientes con alteraciones hematológicas previas, enf renal terminal y >60 años. En ficha técnica se recomienda hemograma semanal. La neurotoxicidad es rara, sobre todo periférica y del nervio óptico. Es un IMAO débil, se aconseja evitar la ingesta de elevadas cantidades de alimentos ricos en tiramina (>100 mg, queso curado, bebidas alcohólicas no destiladas, extractos de levaduras, salsa de soja), ya que puede producir una crisis hipertensiva. Puede causar un síndrome serotoninérgico (hiperpirexia, alteraciones de la función cognitiva) cuando se administra con agentes serotoninérgicos.

43 LINEZOLID (HUVR) 4.-Endoftalmitis postraumática o postquirúrgica grave
5.-Infección por Enterococo vancomicina resistente e imposibilidad de uso de penicilinas.

44 EFICACIA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA DE LINEZOLID INFECCIONES POR SAMR
Ensayo, aleatorizado, abierto, de pacientes hospitali- zados con infecciones por SAMR Comparativo, linezolid 600 mg/12h vs vancomicina 1g/12 h Se incluyeron infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía, bacteriemias No diferencias estadísticamente significativas tasas de curación clínica (73%) Tasas de erradicación bacteriológica similar, ns Ambas pautas bien toleradas En cuanto a la eficacia clínica y microbiológica del linezolid en infecciones por MARSA, este ensayo publicado en el Clinical Infectious Disease en el año 2002, puso de manifiesto la igualdad a la vancomicina. Se trató de un ensayo abierto , aleatorizado, en el que un grupo de pacientes adultos hospitalizados con infecciones por SAMRfueron tratados con linezolid (n=240) o vancomicina (n=220) durante 7-28 días. Se llevó a cabo en 104 centros de Norte América entre Julio de 1998 y Julio de 1999. No se encontraron diferencias signif en las tasas de curación clínica en la población SAMR evaluable (73% en ambos grupos) En cuanto a las tasas de erradicación microbiológica ..... Ambas pautas fueron bien toleradas y las tasas de acontecimientos adversos fueron similares. Stevens D.L. Et al. CID 2002:34

45 INFECCIONES POR SAMR Eficacia clínica/microbiológica de Linezolid
En este estudio, del Clinical Infectious Disease del 2.002, se comparan linezolid y vancomicina en infecciones presuntamente por SAMR. Es un ensayo aleatorizado, abierto, realizado en 104 centros norteamericanos entre Julio de 1998 y Julio de Se aleatorizó a los pacientes al tto con linezolid 600 mg/12 h o vancomicina (1 g/12 h). Se incluyeron la infección de piel y partes blandas, la neumonía y la bacteriemia, no encontrándose diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a curación clínica o éxito microbiológico. Ambas pautas fueron bien toleradas y las tasas de acontecimientos adversos fueron similares. Este es el primer estudio que demuestra LA IGUALDAD DE EFICACIA Y SEGURIDAD DE LINEZOLID FRENTE A VANCOMICINA EN INFECCIONES POR MARSA. Las tasas de erradicación de SAMR en los aislamientos SAMR evaluables fueron del 59% (33 de 56) en el grupo de linezolid y del 63% (36 de 57) en el grupo de vancomicina Stevens DL et al. CID 2002; 34: EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables por SAMR

46 Infecciones por GP Comparación linezolid/teicoplanina
Se comparó la eficacia de linezolid y teicoplanina en 430 pacientes con infecciones probadas o probables por grampositivos Curación clínica similar en neumonías (n=57,59) del 96% y 93%, p>0,05 En conjunto, las tasas de curación clínica fueron significativamente más altas en el grupo de linezolid (95,5%) que en el de teicoplanina (87%) (p=0,005) La mejor tasa de curación en el conjunto de las infecciones se explica en gran medida por el aumento de la curación en los pacientes con bacteriemia (n=32 y 33, 88,5% con linezolid frente a 56,7% con teico). Los fracasos de teico en bacteriemias fueron por S aureus (9/12) y sobre todo por SAMS (8/9). Hubo 3 fracasos de bacteriemias con linezolid (2 SAMS y un SCN) Wilcox M. et al. J.Antimicrob. Chemother (2004) 53(2):

47 INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

48 INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid
En un ensayo clínico randomizado de infecciones de piel y partes blandas se comparó con cloxazilina en SAMS, sin que se encontraran diferencias estadísticamente significativas. Fue igual de eficaz que cloxa Stevens DL et al. AAC 2000; 44: EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables

49 INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid
Estudio abierto, aleatorizado, unicéntrico, comparativo de IPTB complicadas por SAMR en MMII, con necesidad de intervención quirúrgica. Se incluyeron 60 pacientes, 30 recibieron linezolid y 30 vancomi cina a dosis habituales. Tasas de curación y mejoría clínica significativamente mejores con linezolid (97%) que con vancomicina (43%)(p=0,015). Tasas de erradicación, persistencia y recurrencia microbiológica similares. La mediana estancia hospitalaria fue 3 días más corta para pacientes con linezolid (p=0,003)ventaja económica. La curación clínica se definió como la normalización de la temperatura; presencia de granulación o cicatrización de la herida; resolución del dolor; y disminución o resolución del eritema, edema, induración y coloración. La mejoría clínica se definió como una resolución moderada de 2 síntomas clínicos o más. El fracaso como la persistencia o progresión de los signos y síntomas basales, la aparición de nuevos síntomas indicativos de una infección por grampositivos, o por la imposibilidad de completar el estudio por acontecimientos adversos. La erradicación microbiológica se documentó mediante cultivo o se presumió por la ausencia de síntomas clínicos. Este estudio comparó la eficacia...Un 57% de los tratados con vancom fracasaron, 7 de 30 requirió amputación. Tasas similares de erradicación: 97% con linezolid oral vs 77% con vancom. La mediana de duración de la terapia fue de 10 días en linezolid, pero 7 de los 10 fue de forma ambulatoria, mientras que los de vancom sólo 4 días fueron externos, con lo que la mediana de estancia Las principales limitaciones de este estudio son el pequeño tamaño muestral (un estudio mayor podría mostrar otras diferencias entre los fcos) y que se limitó a un solo centro, lo que posiblemente limite la aplicabilidad generalizada de los resultados. Se asignaron aleatoriamente a 30 pacientes a cada grupo de tto a lo largo de 11 meses. El 57% de los pacientes tratados con vancomicina fracasaron y además 7 pacientes requirieron amputación, y ninguno de los tratados con linezolid (p=0,011) La mediana de duración de la terapia fue de 10 días para ambos grupos, pero los de linezolid 7 de los 10 era ya ambulatoriamente, mientras que vanco requirió 6 días de ingreso. Las limitaciones principales del estudio son: el tamaño pequeño (60 pacientes)(un estudio mayor podría haber mostrado otras diferencias entre los 2 fármacos) y el ensayo se limitó a un solo centro de investigación, lo q limita la aplicabilidad generalizada de los resultados. Sharpe et al.Am Journal of Surgery 189(2005):

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51 INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid
Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, comparativo de IPTB probadas o probables por SAMR, que requerían hospitalización Se aleatorizaron pacientes, PIT(592 recibieron linezolid y 588 vancomicina) Eficacia clínica: PIT: 92,2% y 88,5% tratados con linezolid y vancomicina, clínicamente curados en visita EC (p=0,057) En abscesos cutáneos importantes, curaron el 98,3% frente al 91% (p=0,026) Tratamiento con linezolid->resolución más rápida de los síntomas al día 4 (70% vs 62%,p=0,044) Tasas de curación similares en pacientes con inicio de linezolid i.v./oral La duración del tratamiento i.v. fue significativamente menor en la PIT del grupo de linezolid que en os del grupo de vancomicina (4+/-2,6 d frente a 9+/-5,3 d; p<0,0001) El estudio estrella, que le dio la indicación en infección complicad de piel y partes blandas fue éste, publicado en el Antimicrobial en Junio de Se trató de un estudio aleatorizado, abierto, comparativo, multicéntrico y multinacional. El objetivo es comparar Lin con vanco en el tto de IPPB probadas o probables, que requieren hospitalización, causadas por microorg GPR a meticilina Se realizó entre Octubre de 202 y Marzo de pacientes formaron la población a tratar (de los 20, 6 de linezolid y 10 de vanco no tenían signos ni síntomas de infección, 1 en cada grupo se excluyó por osteomielitis…). Los tipos más frec de infección fueron: celulitis (46,4%), abscesos cutáneos importantes (25,8%), infecciones de la H.Q (10,8%) y úlceras infectadas (6,7%). En la población IT, el 92,2 y 88,5 de los pacientes ttados con L y V, respectivam, estaban clínicamente curados en la v de la Evaluación de la Curación, que tenía lugar 7 días después del final del tto. Weigelt J. et al. Antimicrob. Agents Chemoter 2005:p

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53 En abscesos cutáneos importantes, el % de curación en el grupo de linezolid fue de 98%, mientras que con vanco fue del 91%.

54 Linezolid fue superior en infecciones por SAMR microbiológicamente evaluables

55 NEUMONÍAS

56 NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureus Mortalidad: vancomicina vs
NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureus Mortalidad: vancomicina vs. cloxacilina En general, la vancomicina es un mal tto de las neumonías por MARSA. En este artículo del CID, se publicó este estudio en el que se recogen neumonías bacteriémicas por SAMS (54 )y SAMR (32) . En las neumonías por SAMS, la mortalidad fue significativamente más alta en el grupo de pacientes tratados con vancomicina (47%), que en los tratados con cloxa (0%, p<0,01)) (trata con cloxacilina, se curaron todos (los 10), mientras que la mortalidad alcanzó el 47%, con diferencia estadísticamente significativa, en los casos de neumonía por SAMS tratatos con vancomicina. O sea, la VANCO es un mal tto para las neumonías por S aureus MS, y para los SAMR, en los que la mortalidad alcanzó el 50% González C et al. CID 1999; 29: * P <0,01

57 NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureus Factores asociados a la mortalidad
En este mismo estudio se encontraron en el análisis de regresión logística, como factores independientes asociados a la mortalidad en neumonías por S. Aureus (del un total de 63 pacientes que recibieron tto apropiado): la presencia de shock séptico, y de distress respiratorio. El tto con vancomicina igualmente se asoció de forma indpendiente con la mortalidad de la infección y el riesgo de muerte fue 14 veces más que en los pacientes tratados con otros antibióticos. Al considerar de forma conjunta las 3 variables, se observó que en ausencia de distress respiratorio, el tto con vancomicina no incrementaba la mortalidad. Sin embargo, en presencia de distress, el tto con vancomicina aumentaba el riesgo de muerte hasta 38 veces (OR 38,46) González C et al. CID 1999; 29: * P <0,01 N = 63 casos - Análisis de regresión logística

58 NEUMONÍA NOSOCOMIAL Eficacia clínica y microbiológica de linezolid
Rubinstein E et al. CID 2001; 32:402-12 EC randomizado y doble ciego. Resultados de las infecciones evaluables Ventilación mecánica en 59% y 56%, respectivamente

59 NEUMONÍA Linezolid versus vancomicina
Análisis retrospectivo de datos de dos estudios multicéntricos, prospec- tivos, aleatorizados, doble ciego Se incluyeron pacientes con sospecha de neumonía nosocomial por GP Se analizaron la población IT (1.019), la de neumonía documentada por S. aureus (339) y la de SAMR (160) Resultados: En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (80% frente a 63,5%; p=0,03) En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (59% frente a 36%; p<0,01) En el Chest se publicó un estudio de análisis retrospectivos de datos de dos estudios Se incluyeron un total .....Los resultados de este estudio de análisis retrospectivo sugieren que debe considerarse iniciar el tto empírico con linezolid en aquellos pacientes con sospecha de neumonía nosocomial que presenten riesgo de infección por SAMR Wunderink RG et al. Chest 2003;124:

60 En esta gráfica se recogen los % de curación de la neumonía, observandose diferen estadísticam significativa en la poblac. De neumonía por SAMR, no así en la de S.aureus global

61 NEUMONÍA Linezolid versus vancomicina
Análisis retrospectivo de datos de dos estudios aleatorizados, doble ciego Se evaluaron 544 pacientes con sospecha de neumonía asociada a ventlación mecánica por GP Se analizaron la población IT (544), la de NAV por GP documentada (264) y la de NAV por SAMR (91) Resultados: En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (84,1% frente a 61,7%; p=0,02) En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (62% frente a 21%; p=0,001) Kollef MH et al. Intensive Care Med 30(3):388-94, Mar 2004

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63 ASPECTOS FARMACOECONÓMICOS

64 Fármaco economía Ensayo multinacional fase III, que compara la duración de la estancia hospitalaria y la duración del tratamiento antibiótico de linezolid y vancomicina Se aleatorizaron 460 pac con infecciones probadas o probables por SAMR En grupo de linezolid, la mediana de la duración de la estancia hospitalaria fue entre 5 y 8 días más corta (p=0,05 y 0,003) en pacientes por IT con IPTB (n=230) y clínicamente evaluables (n=144) En el estudio que demostró superioridad a vancomicina en IPTB por SAMR, la duración de la hospitalización fue más corta (>2 días;p<0,0001), y con duración de terapia i.v. Significativamente más corta (p<0,0001) Li Z. et al.Pharmacotherapy (2001)21(3): Weigelt J. et al.41 st Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, San Diego,USA (2003)

65 Fármaco economía En IPTB, el componente principal del coste del trata- miento es el coste de la habitación, por lo que al dis- minuirse la estancia, el tratamiento con linezolid redujo eficazmente el coste global del tratamiento en comparación con vancomicina. Ensayo multinacional aleatorizado que compara la utilización de recursos hospitalarios y el coste total del tratamiento entre linezolid y teicoplanina en infec- ciones graves por GP en 227 pacientes. La media de duración de tratamiento i.v. fue 3,2 días más corta en el grupo de linezolid (6,3 frente a 9,5) Sorensen S. et al.42 nd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, Boston,USA (2004) Nathwani D. et al. Int. J. Antimirob.Agents (2004)23(4):

66 INFECCIONES POR SAMR Estancia hospitalaria: linezolid vs. vancomicina
Li Z et al. Pharmacotherapy 2001; 21: EC randomizado. Resultados por intención de tratar.

67 SCN R a meticilina

68 Infecciones por Staphylococcus coagulasa negativa
Infecciones del tracto urinario Osteomielitis (hematógena, ILQ esternal) Endocarditis sobre válvula nativa Bacteriemia primaria en inmunodeprimidos Endoftalmitis tras cirugía ocular Infecciones de cuerpos extraños Catéteres iv Derivaciones para hemodiálisis, catéteres de DPCA Derivaciones del LCR Marcapasos Prótesis articulares Endocarditis protésicas, infecciones de injertos vasculares Implantes mamarios, prótesis de pene Los SCN son responsables de una amplia variedad de infecciones, tales como....

69 SCN Frecuente multirresistencia
Estudio VIRA 2006 : de 136 cepas, 70% R a oxacilina En HHUU Virgen del Rocío, en función de la especie: S. auricularis 77% R S. haemolyticus y S. epidermidis 9 y 22% Disminución de sensibilidad a teicoplanina Entre los SCN es frecuente la multiR. Según datos del estudio VIRA 2006, hasta el 70% de 136 cepas de SCN clínicamente significativas, fueron R a la oxacilina. Según datos facilitados por Micro de nuestro hospital, la S varía dependiendo de la especie, así los mayores % de R ocurre entre los S auricularis, mientras que S haemolyticus y epidermidis generalmente son S a oxacilina, aunque estas especies muestran en algunos países europeos sensibilidad disminuida a la teicoplanina.

70 ECN resistentes a meticilina
%

71 Streptococcus pneumoniae

72 Sttreptococcus pneumoniae invasor no susceptible a penicilina
Según datos del EARSS, la tasa de Strep neumo invasor no suceptible a penicilina en España está entre el 10 y 25% Sttreptococcus pneumoniae invasor no susceptible a penicilina EARSS 2005,

73 Sttreptococcus pneumoniae invasor Evolución de no susceptibilidad
a penicilina EARSS 2005, Aquí puede observarse como se ha incrementado las cepas con Sensibilidad intermedia

74 Sttreptococcus pneumoniae invasor resistente a eritromicina
Respecto a eritro.... Sttreptococcus pneumoniae invasor resistente a eritromicina EARSS 2005,

75 Sttreptococcus pneumoniae invasor Evolución de resistencia a
eritromicina EARSS 2005, ¿¿¿Comentario???

76 Streptococcus pneumoniae RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS
Pérez-Trallero E et al. AAC 2005; 49: Cepas clínicas de pacientes con neumonía y EABC (Estudio SAUCE) Cepas con CMI de penicilina ≥ 4 mg/l: 5,7% Cepas con disminución de sensibilidad a eritromicina: 89,9% fenotipo MLSB

77 Neumonía neumocócica: Mortalidad vs. Resistencia a penicilina
File TM Jr, Niederman MS. IDCNA 2004; 18:

78 Streptococcus pneumoniae
Estudio VIRA 2006: (n=92) R a penicilina (CMI >= 2) 14,3% S intermedia a penicilina (CMI 0,12-1) 85,7% R a eritromicina ,2% S a quinolonas % HHUU Virgen del Rocío: 79% Sensibles a penicilina (29 hemocultivos) Se observó una disminución en el nº de cepas enviadas respecto a otros VIRAs (92 c frente a 204 en el 2001 y 139 en el 2004). Igualmente ha disminuido significativamente la proporción de cepas R a penicilina: 59,8% en 2001 30,2% en 2004, con p<0,0001, y 14,3% en 2006 (p<0,001), con el consiguiente incremento en las cepas con sensibilidad intermedia (40,2%, 69,8% y 85,7% respectivamente)

79 Enterococcus spp.

80 Enterococcus faecium invasor resistente a vancomicina
Respecto a Enterococo, y en concreto a E faecium, que es la especie que generalmente muestra mayor R a ampicilina, la prevalencia de E R a vanco en nuestro país es, afortunadamente, muy baja, en torno al 1% Enterococcus faecium invasor resistente a vancomicina EARSS 2005,

81 Datos de las cepas proporcionadas al EARSS
Estos son los datos de las cepas proporcionadas al EARSS dependiendo de los años, en torno a cepas. España Datos de las cepas proporcionadas al EARSS EARSS 2005,

82 Resultados de las cepas proporcionadas al EARSS
Aquí se observa como las cepas de E. Faecalis generalmente son sensibles a ampicilina y el % de R a glucopéptidos es inferior al 1%, mientras que entre los enterococos faecium, el % de R a ampi esn los últimos años está en torno al 67%, con un % de R a glucopéptidos tan bajo. España Resultados de las cepas proporcionadas al EARSS EARSS 2005,

83 Enterococcus faecium Estudio VIRA : (n=89)
R a ampiclina ,1% R a ampicilina % R a ampicilina ,9% HHUU Virgen del Rocío: (n=14) R a ampicilina % En los estudios VIRA se observa una tendencia creciente de R a ampicilina en los Enterococos faecium, aumentando de un 52% en el 2001 hasta cerce de un 63% en el 2006. En nuestro hospital, de los 14 aislamientos en sangre del 2006, el 71% fueron R a la ampicilina.

84 GRACIAS