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SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANOS FRENTE A MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS RESISTENTES V Curso de evaluación y selección de medicamentos Sevilla, del 15 al 18.

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1 SELECCIÓN DE ANTIMICROBIANOS FRENTE A MICROORGANISMOS GRAMPOSITIVOS RESISTENTES V Curso de evaluación y selección de medicamentos Sevilla, del 15 al 18 de Mayo de 2007 Marta Herrero Romero, UCEI

2 INTRODUCCIÓN Cocos grampositivos –Staphylococcus aureus –Staphylococcus coagulasa negativa –Streptococcus pneumoniae –Enterococcus spp.

3 Gram positivos Resistentes Aumento de la incidencia en infecciones nosocomiales y comunitarias Mayor morbilidad y mortalidad asociada, mayor estancia media y mayor coste global Escasas opciones terapéuticas, mayor consumo de glucopétidos Daxboeck F. Et al. J. Hosp Infect. 2006;62:214-8 Howard DH et al. Clin Infect Dis. 2005;41 Suppl 4:S283-6 Grau S.et al. Enferm InfecccMicrobiol Clin, 2006;5(5):30-8

4

5

6 SAMR

7

8

9

10 Grundmann H et al. Lancet 2006; 368:874-85

11 Staphylococcus aureus invasor resistente a meticilina EARSS 2005,

12 ESPAÑA Estudio VIRA

13 Resultados VIRA 2006 S. aureus R a meticilina 29% S. pneumoniae no S a penicilina 30,6% E. faecalis R a ampicilina 0,8% E. faecium R a ampicilina 62,9% Picazo J.J. et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24(10):617-28

14 ESTUDIO VIRA SAMR

15 VIRA 2006-SAMR R a ciprofloxacino 96% R a eritromicina76% S a teicoplanina100% S a vancomicina99,7% S a rifampicina97% S a cotrimoxazol92% S a linezolid99,7%

16 Staphylococcus aureus MR EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS EN ESPAÑA Cuevas O et al. AAC 2004; 48: Cercenado E. SEICV

17 Staphylococcus aureus EVOLUCIÓN DE RESISTENCIAS EN ESPAÑA Cuevas O et al. AAC 2004; 48: Cercenado E. SEICV

18 Staphylococcus aureus MR ACTIVIDAD DE ANTIMICROBIANOS Pérez L et al. REQ 2001; 14:47-50 (N = 74 cepas clínicas) Cercenado E et al. JAC 2001;47:77-81 (N = 50 cepas clínicas); (N = 74 cepas clínicas) Bertriu et al. JAC 2001; 48:911-3 (N = 225 cepas clínicas - * intermedia)

19 DATOS HHUU Virgen del Rocío 2006 H. General MARSA (n=571): 22% –Hemocultivos (n=160): 18% –Aspirado bronquial (n=38): 32% HRT MARSA (n=331): 25% –Hemocultivos (n=37): 21% –Aspirado bronquial (n=75): 20%

20 SENSIBILIDAD S. aureus HHUU Virgen del Rocío 2006

21 Cepas VISA o GISA Descrito por 1ª vez en por Hiramatsu, posteriormente de forma esporádica S aureus con S intermedia a vancomicina –R homogénea (CMI 8-16 mg/l) –R heterogénea (CMI 1-4 mg/l) ¿Relevancia clínica? Uso de alternativas terapéuticas

22 Staphylococcus aureus resistente a vancomicina Estados Unidos, 2002 Paciente en hemodiálisis y tratamiento por úlcera crónica de pié diabético –Diversos tratamientos previos con vancomicina –Aislamiento de VRSA en punto de inserción de catéter de diálisis y de VRSA y VRE en úlcera del pié –Estudio de la cepa VRSA CMIs: Van >128 mg/l, T 32 mg/l, Oxa >16 mg/l Sensible a CFN, tetraciclina, cotrimoxazol, linezolid y Q-D El aislado contenía el gen vanA y el gen mecA –In vitro, transferencia conjugativa del gen vanA se ha mostrado entre E. faecalis y S. aureus (1992) –Evolución favorable Retirada de catéter, desbridamiento y cotrimoxazol MMWR 2002; 51:565-7 N Eng J Med 2003; 348:1342-7

23 S. aureus Resistente a Vancomicina

24 OPCIONES TERAPÉUTICAS EN INFECCIONES POR SAMR Tipo de infección Localización y extensión de la infección Gravedad de la infección Características individuales Antibióticos disponibles y política de antibióticos de cada centro.

25 Charles PG et al. CID 2004;38:448-51

26 INFECCIONES POR SAMR ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS Tratamiento de elección –Glucopéptidos: vancomicina, teicoplanina Alternativas –Trimetoprim-sulfametoxazol –Fluorquinolonas y clindamicina –Linezolid –Quinupristina-dalfopristina Fármacos adyuvantes –Aminoglucósidos –Rifampicina –Acido fusídico Chambers HF. CMR 1997;10: Lowy FD. NEJM 1998;339:520-32

27 GLUCOPEPTIDOS VANCOMICINA TEICOPLANINA

28 GLUCOPÉPTIDOS Actúan sobre la pared bacteriana, inhi- biendo la síntesis del peptidoglicano Mala absorción oral; vancomicina i.m. necrosis muscular Eliminación renal, ajuste de dosis en I.R No interacciones con P-450 Activos frente a S. aureus S y R a meticilina, SCN y Streptococcus spp Acción bactericida; efecto postantibiótico 2 h

29 CRITERIOS DE UTILIZACIÓN DE GLUCOPÉPTIDOS (HHUUVR) Sospecha de infección por CGP R VANCOMICINA: –Función renal normal –I.R.C.T –Infecciones del SNC –Endocarditis TEICOPLANINA: –I.Renal (Cl Cr< 30 ml/min) –Dificultad de acceso venoso central o no necesario –Posibilidad de tratamiento ambulatorio

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31 TOXICIDAD GLUCOPÉPTIDOS VANCOMICINA: –Flebitis (irritante, riesgo de necrosis tisular) –Ototoxicidad y nefrotoxicidad –Síndrome del hombre rojo TEICOPLANINA: –E.S. similares, menos frecuentes. –Fiebre

32 VENTAJAS GLUCOPÉPTIDOS VANCOMICINA –Elección en MARSA –Monitorización farmacocinética y ajuste de dosis TEICOPLANINA –No requiere vía central –Vía i.m. –Posología 1 vez/día

33 BACTERIEMIAS POR SAMR TEICOPLANINA VS. VANCOMICINA Van Laethem Y et al. JAC 1988; 21(Suppl A):81-7 Liu CY et al. Clin Drug Invest 1996; 12::80-7

34 INFECCIONES POR SAMR TRATAMIENTO CON TEICOPLANINA Van Laethem Y et al. JAC 1988; 21(Suppl A):81-7 Drabu YJ et al. JAC 1988; 21(Suppl A):89-92 Pachón J et al. JAC 1996; 37:

35 ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS LINEZOLID

36 1 er antibiótico de familia de oxazolidinonas Activo frente a CGP sensibles o resistentes Inhibe la síntesis proteica, rara resistencia Efecto bacterióstatico frente a Staphylococcus y En- terococcus, y bactericida frente a Streptococcus spp. Activo frente a: –SAMS y SAMR (CMI mg/l) –SAMR fenotipo GISA (CMI 0,5 mg/l) –SCN sensibles y R a meticilina (CMI mg/l) –Enterococos faecalis y faecium (CMI mg/l) –Streptococcus pneumoniae (CMI 90 1 mg/l) No activo frente a GN (enterobacterias y Pseudomo- nas aeruginosa)

37 INDICACIONES

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41 LINEZOLID (HUVR) 1.-Neumonía nosocomial en UCI (o ingreso previo) con riesgo de SAMR: -antibioterapia en 15 días previos ->5 días de ingreso -contacto previo con sistema sanitario -inmunodepresión 2.-Infección postquirúrgica grave de piel y partes blandas con alta sospecha de SAMR 3.-Indicación de glucopéptidos, sin acceso venoso y contraindicación de vía i.m.

42 LINEZOLID Excelente biodisponibilidad oral (absorción del 100% terapia secuencial Vida media 5 h, V d l, unión a proteínas 31% Metabolismo hepático por oxidación no microsomal, no ajuste de dosis en I.H. ni I.R. Efectos adversos: –Bien tolerado. Más frecuentes diarrea, naúseas, vómitos y cefalea. –Mielosupresión –IMAO, evitar ingesta excesiva de tiramina –Síndrome serotoninérgico

43 LINEZOLID (HUVR) 4.-Endoftalmitis postraumática o postquirúrgica grave 5.-Infección por Enterococo vancomicina resistente e imposibilidad de uso de penicilinas.

44 EFICACIA CLÍNICA Y MICROBIOLÓGICA DE LINEZOLID INFECCIONES POR SAMR Ensayo, aleatorizado, abierto, de pacientes hospitali- zados con infecciones por SAMR Comparativo, linezolid 600 mg/12h vs vancomicina 1g/12 h Se incluyeron infecciones de piel y tejidos blandos, neumonía, bacteriemias No diferencias estadísticamente significativas tasas de curación clínica (73%) Tasas de erradicación bacteriológica similar, ns Ambas pautas bien toleradas Stevens D.L. Et al. CID 2002:34

45 INFECCIONES POR SAMR Eficacia clínica/microbiológica de Linezolid Stevens DL et al. CID 2002; 34: EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables por SAMR

46 Infecciones por GP Comparación linezolid/teicoplanina Se comparó la eficacia de linezolid y teicoplanina en 430 pacientes con infecciones probadas o probables por grampositivos Curación clínica similar en neumonías (n=57,59) del 96% y 93%, p>0,05 En conjunto, las tasas de curación clínica fueron significativamente más altas en el grupo de linezolid (95,5%) que en el de teicoplanina (87%) (p=0,005) Wilcox M. et al. J.Antimicrob. Chemother (2004) 53(2):

47 INFECCIONES DE PIEL Y PARTES BLANDAS

48 INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid Stevens DL et al. AAC 2000; 44: EC randomizado. Resultados de las infecciones evaluables

49 Estudio abierto, aleatorizado, unicéntrico, comparativo de IPTB complicadas por SAMR en MMII, con necesidad de intervención quirúrgica. Se incluyeron 60 pacientes, 30 recibieron linezolid y 30 vancomi cina a dosis habituales. Tasas de curación y mejoría clínica significativamente mejores con linezolid (97%) que con vancomicina (43%)(p=0,015). Tasas de erradicación, persistencia y recurrencia microbiológica similares. La mediana estancia hospitalaria fue 3 días más corta para pacientes con linezolid (p=0,003) ventaja económica. INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid Sharpe et al.Am Journal of Surgery 189(2005):

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51 Estudio abierto, aleatorizado, multicéntrico y multinacional, comparativo de IPTB probadas o probables por SAMR, que requerían hospitalización Se aleatorizaron pacientes, PIT(592 recibieron linezolid y 588 vancomicina) Eficacia clínica: –PIT: 92,2% y 88,5% tratados con linezolid y vancomicina, clínicamente curados en visita EC (p=0,057) –En abscesos cutáneos importantes, curaron el 98,3% frente al 91% (p=0,026) –Tratamiento con linezolid->resolución más rápida de los síntomas al día 4 (70% vs 62%,p=0,044) –Tasas de curación similares en pacientes con inicio de linezolid i.v./oral –La duración del tratamiento i.v. fue significativamente menor en la PIT del grupo de linezolid que en os del grupo de vancomicina (4+/-2,6 d frente a 9+/-5,3 d; p<0,0001) INFECCIONES DE PPB Eficacia clínica y microbiológica de linezolid Weigelt J. et al. Antimicrob. Agents Chemoter 2005:p

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54 Linezolid fue superior en infecciones por SAMR microbiológicamente evaluables

55 NEUMONÍAS

56 NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureus Mortalidad: vancomicina vs. cloxacilina González C et al. CID 1999; 29: * P <0,01

57 NEUMONÍAS POR Staphylococcus aureus Factores asociados a la mortalidad González C et al. CID 1999; 29: * P <0,01 N = 63 casos - Análisis de regresión logística

58 NEUMONÍA NOSOCOMIAL Eficacia clínica y microbiológica de linezolid Rubinstein E et al. CID 2001; 32: EC randomizado y doble ciego. Resultados de las infecciones evaluables Ventilación mecánica en 59% y 56%, respectivamente

59 Análisis retrospectivo de datos de dos estudios multicéntricos, prospec- tivos, aleatorizados, doble ciego Se incluyeron pacientes con sospecha de neumonía nosocomial por GP Se analizaron la población IT (1.019), la de neumonía documentada por S. aureus (339) y la de SAMR (160) Resultados: –En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (80% frente a 63,5%; p=0,03) –En los pacientes con neumonía nosocomial por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (59% frente a 36%; p<0,01) NEUMONÍA Linezolid versus vancomicina Wunderink RG et al. Chest 2003;124:

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61 Análisis retrospectivo de datos de dos estudios aleatorizados, doble ciego Se evaluaron 544 pacientes con sospecha de neumonía asociada a ventlación mecánica por GP Se analizaron la población IT (544), la de NAV por GP documentada (264) y la de NAV por SAMR (91) Resultados: –En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de supervivencia significativamente superiores que vancomicina (84,1% frente a 61,7%; p=0,02) –En los pacientes con neumonía asociada a ventilación por SAMR, el tratamiento con linezolid se asoció a tasas de curación clínica significativamente superiores que vancomicina (62% frente a 21%; p=0,001) NEUMONÍA Linezolid versus vancomicina Kollef MH et al. Intensive Care Med 30(3):388-94, Mar 2004

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63 ASPECTOS FARMACOECONÓMICOS

64 Fármaco economía Ensayo multinacional fase III, que compara la duración de la estancia hospitalaria y la duración del tratamiento antibiótico de linezolid y vancomicina –Se aleatorizaron 460 pac con infecciones probadas o probables por SAMR –En grupo de linezolid, la mediana de la duración de la estancia hospitalaria fue entre 5 y 8 días más corta (p=0,05 y 0,003) en pacientes por IT con IPTB (n=230) y clínicamente evaluables (n=144) En el estudio que demostró superioridad a vancomicina en IPTB por SAMR, la duración de la hospitalización fue más corta (>2 días;p<0,0001), y con duración de terapia i.v. Significativamente más corta (p<0,0001) Li Z. et al.Pharmacotherapy (2001)21(3): Weigelt J. et al.41 st Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, San Diego,USA (2003)

65 Fármaco economía En IPTB, el componente principal del coste del trata- miento es el coste de la habitación, por lo que al dis- minuirse la estancia, el tratamiento con linezolid redujo eficazmente el coste global del tratamiento en comparación con vancomicina. Ensayo multinacional aleatorizado que compara la utilización de recursos hospitalarios y el coste total del tratamiento entre linezolid y teicoplanina en infec- ciones graves por GP en 227 pacientes. –La media de duración de tratamiento i.v. fue 3,2 días más corta en el grupo de linezolid (6,3 frente a 9,5) Sorensen S. et al.42 nd Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America, Boston,USA (2004) Nathwani D. et al. Int. J. Antimirob.Agents (2004)23(4):

66 INFECCIONES POR SAMR Estancia hospitalaria: linezolid vs. vancomicina Li Z et al. Pharmacotherapy 2001; 21: EC randomizado. Resultados por intención de tratar.

67 SCN R a meticilina

68 Infecciones por Staphylococcus coagulasa negativa Infecciones del tracto urinario Osteomielitis (hematógena, ILQ esternal) Endocarditis sobre válvula nativa Bacteriemia primaria en inmunodeprimidos Endoftalmitis tras cirugía ocular Infecciones de cuerpos extraños –Catéteres iv –Derivaciones para hemodiálisis, catéteres de DPCA –Derivaciones del LCR –Marcapasos –Prótesis articulares –Endocarditis protésicas, infecciones de injertos vasculares –Implantes mamarios, prótesis de pene

69 SCN Frecuente multirresistencia Estudio VIRA 2006 : de 136 cepas, 70% R a oxacilina En HHUU Virgen del Rocío, en función de la especie: –S. auricularis 77% R –S. haemolyticus y S. epidermidis 9 y 22% Disminución de sensibilidad a teicoplanina

70 ECN resistentes a meticilina %

71 Streptococcus pneumoniae

72 Sttreptococcus pneumoniae invasor no susceptible a penicilina EARSS 2005,

73 Sttreptococcus pneumoniae invasor Evolución de no susceptibilidad a penicilina EARSS 2005,

74 Sttreptococcus pneumoniae invasor resistente a eritromicina EARSS 2005,

75 Sttreptococcus pneumoniae invasor Evolución de resistencia a eritromicina EARSS 2005,

76 Pérez-Trallero E et al. AAC 2005; 49: Cepas clínicas de pacientes con neumonía y EABC (Estudio SAUCE) Cepas con CMI de penicilina 4 mg/l: 5,7% Cepas con disminución de sensibilidad a eritromicina: 89,9% fenotipo MLS B Streptococcus pneumoniae RESISTENCIA A ANTIMICROBIANOS

77 File TM Jr, Niederman MS. IDCNA 2004; 18: Neumonía neumocócica: Mortalidad vs. Resistencia a penicilina

78 Streptococcus pneumoniae Estudio VIRA 2006: (n=92) –R a penicilina (CMI >= 2)14,3% –S intermedia a penicilina (CMI 0,12-1)85,7% –R a eritromicina 65,2% –S a quinolonas 95% HHUU Virgen del Rocío: –79% Sensibles a penicilina (29 hemocultivos)

79 Enterococcus spp.

80 Enterococcus faecium invasor resistente a vancomicina EARSS 2005,

81 España Datos de las cepas proporcionadas al EARSS EARSS 2005,

82 España Resultados de las cepas proporcionadas al EARSS EARSS 2005,

83 Enterococcus faecium Estudio VIRA : (n=89) –R a ampiclina ,1% –R a ampicilina % –R a ampicilina ,9% HHUU Virgen del Rocío: (n=14) –R a ampicilina71%

84 GRACIAS


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