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Alteraciones hormonales producidas por psicofármacos Dra Raquel Zamora Cabral.

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1 Alteraciones hormonales producidas por psicofármacos Dra Raquel Zamora Cabral

2 Los avances de la ciencia han mostrado: Intimas relaciones entre el S. Endocrino y: --- Sistema Nervioso --- Sistema Inmune --- Psiquismo Así surge la PSICONEUROINMUNOENDOCRINOLOGÍA

3 VISIÓN INTEGRADORA PNIE PSIQUIS SISTEMA SISTEMA NERVIOSOENDÓCRINO SISTEMA INMUNE

4 Psiconeuroinmunoendocrinología Comprende el estudio de los mecanismos regulatorios y de control del organismo. Responsable de las respuestas adaptativas e integrativas desde y hacia el medio.

5 Psiconeuroinmunoendocrinología Citoquinas Neuropéptidos Neurotrasmisores Hormonas Pueden ser sintetizados y actuar en cualquiera de los sistemas implicados: Cerebro, Hipófisis, tejidos glandulares y células del sistema inmune

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8 Neuromoduladores de la función hipotálamo-hipofisaria Dopamina Noradrenalina Serotonina Acetilcolina Gaba Histamina

9 Hormonas hipotalámicas Hormona Liberadora de Gonadotrofinas (LHRH o GnRH o LHRF) Estimula LH y FSH Hormona Inhibidora de Prolactina (PIF) Inhibe prolactina Hormona Liberadora de Prolactina (PRH) Estimula prolactina Hormona Liberadora de Tirotrofina (TRH) Estimula TSH y Prolactina

10 Hormonas hipotalámicas Hormona inhibidora de Somatotrofina (Somatostatina o STH-IH) Inhibe STH y TSH. Hormona liberadora de Somatotrofina (STH-RH o STH-RF o GH-RH) Estimula STH Hormona Liberadora de Adrenocorticotrofina (CRH o CRF) Estimula ACTH

11 Sistema Endócrino 1) Glándulas endócrinas clásicas: HIPÓFISIS: a) ANTERIOR : * Hormona Luteinizante (LH) * Hormona Folículo Estimulante (FSH) * Adrenocorticotrofina (ACTH) * Tirotrofina (TSH) * Hormona de crecimiento (STH) * PROLACTINA * B-lipoproteina * B-endorfina

12 Sistema Endócrino HIPÓFISIS: b) INTERMEDIA: * Hormona melanocitoestimulante (MSH) * B-endorfina c) POSTERIOR: * VASOPRESINA (ADH) * OXITOCINA

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14 Sistema Endocrino TIROIDES: TIROSINA T-4 TRIIODOTIRONINA T-3 PARATIROIDES: PARATOHORMONA ADRENAL: a) CORTEZA: CORTISOL ALDOSTERONA DHA ANDROSTENEDIONA b) MÉDULA: ADRENALINA NORADRENALINA

15 Sistema Endocrino GONADAS: OVARIO: ESTRADIOL PROGESTERONA TESTOSTERONA ANDROSTENEDIONA INHIBINA PÉPTIDO LIBERADOR DE TSH ACTIVINA FOLISTATINA

16 Sistema Endócrino TESTÍCULO: TESTOSTERONA ANDROSTENEDIONA ESTRADIOL SUSTANCIA INHIBIDORA MULLERIANA PLACENTA: GONADOTROFINA CORIÓNICA PROLACTINA ESTRÓGENOS PROGESTERONA LACTÓGENO PLACENTARIO

17 Sistema Endócrino PANCREAS: INSULINA GLUCACÓN SOMATOSTASTINA POLIPÉPTIDO PANCRÉATICO GASTRINA VIP

18 Sistema Endócrino Tejido adiposo: Leptinas o proteínas ob Adiponectina Factor agouti TNF angiotensinógeno Ovario periférico ya que convierte testosterona y androstenediona en estradiol y estrona

19 Sistema Endócrino 2) Glándulas endócrinas no clásicas: CEREBRO CORAZÓN RIÑÓN HÍGADO Y OTROS ORGANOS FIBROBLASTOS TRACTO INTESTINAL PLAQUETAS LINFOCITOS

20 ¿Qué busca el psiquiatra al indicar un fármaco?: Máxima eficacia clínica lograda a través de la regulación específica de la neurotrasmisión. Mínima interferencia en otros sitios de acción. Mejorar el balance EFICACIA/ SEGURIDAD

21 Los psicofármacos por interferencia en otros sitios de acción..... pueden provocar efectos adversos o secundarios, entre ellos: Modificaciones hormonales Síntomas: neurológicos digestivos cardiovasculares dermatológicos de la visión, entre otros

22 Eje córtico límbico hipotálamo hipófiso prolactínico La prolactina: Segregada mayoritariamente por células lactotropas de la adenohipófisis. Receptores: Hipófisis, hipotálamo,,sustancia nigra, Glándula mamaria, útero, testículo, vesícula seminal. Tejido adiposo, músculo, riñón, hígado, bazo Médula ósea, timo, ganglios, células inmunes.

23 Acciones de la Prolactina -durante la gestación: estímulo del crecimiento mamario y producción de leche. Aumento grasa y músculo. -luego del parto: mantener la lactación. -en la respuesta al estrés. -Función maternal (en ambos sexos) -Función inmuno-estimuladora

24 Prolactina Vida media corta: 5 a 10 min. Ritmo circadiano, pico matinal Modulación: con predominio inhibitorio. Participan: Neurohormonas Neurotrasmisores Neuromoduladores.

25 Bases de Psiconeuroinmunoendocrinología Volmer, Ma. Cristina – Edit. Salerno Bs.As. 2000

26 Prolactinemia en condiciones fisiológicas: Modificaciones normales dentro de sus valores de referencia: 5 a 20 ng/ml Por encima de 50 ng/ml aparecerían cambios biológicos

27 Hiperprolactinemia por razones fisiológicas: Comidas ricas en aminoácidos, Ejercicio Ciclo menstrual Embarazo Amamantamiento Recién nacido Estrés

28 Hiperprolactinemia Se ha demostrado su aumento transitorio en plasma en diferentes situaciones de estrés agudo: entrevistas médicas cirugía mayor, endoscopía examen ginecológico, biopsia endometrio anestesia hipoglucemia crisis de pánico conductas de afrontamiento pasivo ( retirada o sumisión)

29 Hiperprolactinemia por estrés Estudios han mostrado su relación con experiencias traumáticas de la infancia: padre alcohólico violento abuso sexual fallecido desaparecido Hiperprolactinemia adaptativa

30 Eje C.L.H.H.Prolactínico

31 PRF STOP Estrógenos + - TRH - Serotonina - Péptidos cerebrales: * encefalinas * endorfinas * Sustancia P + HIPOTALAMO PIF - Noradrenalina - GABA HIPOFISIS

32 Clínica de la hiperprolactinemia La mayor parte de los síntomas son debidos a: --la inhibición que produce sobre la liberación del factor liberador de gonadotrofinas (LHRH) --disminución de sensibilidad gonadal (ovarios y testículo) a gonadotrofinas Estrógenos y Testosterona (en plasma)

33 Consecuencias de la Hiperprolactinemia: Mujer: Galactorrea. Inhibición de la ovulación que puede llevar trastornos menstruales, amenorrea y esterilidad. Riesgo de desmineralización.

34 Consecuencias de la Hiperprolactinemia Hombre : testosterona en plasma: Impotencia Disminución de la libido Disminución espermatogénesis

35 Consecuencias de la Hiperprolactinemia En ambos sexos Cambios anímicos (depresión) Cefaleas. Inducir hiperinsulinismo, diabetes tipo II obesidad.

36 Antipsicóticos y sitios de de acción Fármacos que bloquean la acción de la dopamina a nivel cerebral Eficacia antipsicótica: bloqueo a nivel del tracto mesolímbico Hiperprolactinemia: bloqueo a nivel del tracto túbero-infundibular Desórdenes de movimiento: bloqueo a nivel del tracto nigro-estriatal. Los antipsicóticos con acción específica a nivel del tracto mesolímbico tienen bajo riesgo de producir hiperprolactinemia.

37 Antipsicóticos típicos (o convencionales) ButirofenonasHaloperidol, Droperidol DibenzoxapinaLoxapine D DihidroindolonaMolindone D DifenilbutilpiperidinaPimozide Fenotiazinas: - Alifáticas - Piperazina - Piperidina Clorpromazina Trifluoperazina Tioridazina TioxantenosTiotixene Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, 12th edition 2002 Hogrefe & Huber Plubishers Mecanismo de acción: Bloqueo no selectivo de los receptores D 2

38 Prolactina 2 a 3 veces Alcanza valores similares a los de la mujer embarazada o en lactancia Permanece luego de finalizar el tratamiento: Antipsicóticos orales: 2 semanas Antipsicóticos de depósito: 6 meses Antipsicóticos típicos

39 Antipsicóticos atípicos (segunda generación) BenzisoxazolRisperidona DibenzodiazepinasClozapina DibenzotiazepinasQuetiapina TiobenzodiazepinasOlanzapina BenzotiazolilpiperazinaZiprasidona Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, 12th edition 2002 Hogrefe & Huber Plubishers Mecanismo de acción: Bloqueo serotoninérgico 5HT 2 Escaso bloqueo dopaminérgico D 2 Acción sobre otros receptores

40 Pueden dar también como efectos secundarios: hiperglucemia, glucosuria, exacerbación de diabetes tipo II (clozapina y olanzapina). hiperlipidemia (clozapina y olanzapina). Ziprazidona se ha reportado como la que da menores niveles de colesterol y triglicéridos.

41 Antipsicóticos atípicos (tercera generación) TihybrocaerbostyrilAripiprazole Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, 12th edition 2002 Hogrefe & Huber Plubishers Mecanismo de acción: Mínimo efecto sobre la prolactina Parecería que no afecta el metabolismo de la glucosa ni el perfil lipídico, ni aumenta el colesterol total.

42 Antipsicóticos de uso en Europa Sulpiride Amisulpiride Pipotiazina (depot.) Clinical Handbook of Psychotropic Drugs, 12th edition 2002 Hogrefe & Huber Plubishers Sulpiride y amisulpiride tienen un importante efecto sobre la prolactina y también afectan el metabolismo de la glucosa y el perfil lipídico. Por ello llevan a aumento de peso.

43 Hiperprolactinemia y psicofármacos Conducta a seguir: Si aparecen síntomas debe pedirse un dosificación de prolactina en plasma. Si se confirma la hiperprolactinemia: Intentar cambiar de fármaco Pase a endocrinólogo para administrar agonistas domaminérgicos D2: bromocriptina pergolide Riesgo de reactivar la psicosis

44 Vasopresina (Hormona antidiurética) Segregada por la neuro-hipófisis. Elaborada (al igual que la oxitocina) por las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventriculas y cuyos axones forman el haz hipotálamo-hipofisafio.

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46 Vasopresina (Hormona antidiurética) -la permeabilidad del epitelio del túbulo colector (riñón) al agua. (Retención de agua). -el trasporte de urea y Na a través del epitelio (retención de urea y Na). A dosis elevadas actúa sobre el músculo liso vascular (vasoconstricción) y aumenta la presión arterial. (Ej: hemorragia). Actúa en situación de estrés estimulando la secreción de ACTH, también moviliza reservas energéticas.

47 Vasopresina y psicofármacos Varios psicofármacos ( fenotiacinas, tricíclicos, ISRS) producen un sindrome de secreción inadecuada de vasopresina, por secreción en exceso de la misma, esto lleva a hiponatremia. Por hiponatremia puede aparecer un estado confusional y luego coma.

48 Vasopresina y sus alteraciones Hay factores propios del paciente. El efecto puede aparecer a los varios meses de iniciado el tratamiento. Mayor riesgo: mayor edad sexo femenino Fumadores Uso concomitante de diuréticos y carbamacepina

49 Vasopresina y sus alteraciones Precaución: medir electrolitos en plasma en pacientes tratados con psicofármacos: que requiera hospitalización que se lo note con depresión de conciencia o somnolencia aumentada. Si aparece hiponatramia debe medirse el sodio urinario, si la excreción de sodio es mayor a 30 mEqu/l, permite confirmar el diagnóstico.

50 Eje C.L.H.H.Tiroideo

51 Eje C L H H Tiroideo y psiquiatría Depresión: Disminución TSH (más noche) T4 normal o alta T3 baja Disminución T4 T3 Curva TRH/TSH plana

52 Psicofámacos y función tiroidea Efectos benéficos Antidepresivos (desipramina, imipramina amitriptilina, maprotilina, IMAO, ISRS, mirtazapina) han mostrado: - Disminución de T4 total y la fracción libre - Incremento de la actividad de enzima deiodasa II que convierte la T4 en T3. - Aumento de T3 Efecto favorable para el tratamiento de la depresión.

53 Hipótesis serotoninérgica

54 Psicofámacos y función tiroidea Efectos deletéreos Carbonato de litio: Afecta directamente la liberación y organificación del Yodo. Potente inhibidor de conversión deT4 en T3, TRH, TSH Puede gatillar la aparición de anticuerpos antitiroideos y llevar a una tiroiditis crónica que termine en hipotiroidismo (se ve en los pacientes en los dos primeros años de tratamiento).

55 Psicofámacos y función tiroidea Efectos deletéreos Anticonvulsivantes, especialmente la carbamacepina, pueden tener un efecto negativo en la concentración de h. tiroideas. Su efecto se debería al de inducir enzimas hepáticas que aceleran la metabolización de las h. tiroideas, determinando una caída en los niveles de T4 y T3, tanto total como de las fracciones libres. Esto no se acompaña de incremento de TSH. Pacientes que presentan este efecto se benefician con el agregado de T3.

56 Sugerencias de intervención clínica En todo paciente con desórdenes psiquiátricos, se recomienda: indagar antecedentes personales y familiares de patología tiroidea y el estudio de la funcionalidad tiroidea. En pacientes tratados con carbonato de litio y/o carbamacepina, hacer un seguimiento de la función tiroidea. Pacientes resistentes al tratamiento con psicofármacos o que recaen luego de una buena respuesta inicial, conveniente estudiar TSH, T3 y T4 y anticuerpos antitiroideos.

57 Cambios metabólicos y psicofármacos Aumento de peso Diabetes Dislipidemias Mecanismos fisiopatológicos aún poco claros.

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59 Psicofármacos y aumento de peso Tricíclicos. Ganancia de peso correlacionada a dosis y período de tratamiento. Mayor riesgo: amitriptilina ISRS. Algunos pueden producir disminución de peso en primeras semanas y luego aumento. Otros aumento desde el inicio Estabilizadores del humor (Litio, valproato) Antipsicóticos atípicos. Mayor riesgo con clozapina y olanzapina. No dosis dependiente

60 Psicofármacos y aumento de peso El aumento de peso puede a su vez producir Hipertrigliceridemia Hiperglicemia Hiperinsulinemia Diabetes Mellitus Sd. de insulino-resistencia

61 Psicofármacos y aumento de peso Recomendaciones ( Ruetsch O, Viala A, Bardou H, Martin P, Vacheron MN. Encephale Jul- Aug;31 ) Alertar a paciente o familiar sobre posibles efectos del fármaco. Controlar el peso y registrarlo Controles paraclínicos (glucemia, perfil lipídico, entre otros) Asesoramiento con nutricionista Estimular la realización de ejercicio Si se produce aumento de peso intentar cambio de medicación

62 Efectos diabetogénicos de los antipsicóticos Mecanismos fisiopatológicos posibles: 1) Inducción de resistencia periférica a la insulina. 2) Obesidad, pacientes jóvenes genéticamente predispuestos. 3) Afectación de la función de las células B pancréaticas.

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64 Riesgo de aparición de diabetes con antipsicóticos Clozapina mg/d 10 dias a 4 años Olanzapina 5-30 mg/d 7 días a 29 meses. Quetiapina mg/d 4 a 16 semanas Risperidona 2-12 mg/d 15 a 36 meses ( P.Schwenkreis; H.Assion World J.Biol Psychiatry (2004) 5,73-82)

65 Recomendaciones ( P.Schwenkreis; H.Assion World J.Biol Psychiatry (2004) 5,73-82) En pacientes esquizofrénicos, monitorear posibles anormalidades del metabolismo de la glucosa antes del tratamiento con antipsicóticos. Durante la terapia, evaluar: 1er año: cada 3 meses posteriormente: cada 6 meses

66 Recomendaciones ( P.Schwenkreis; H.Assion World J.Biol Psychiatry (2004) 5,73-82) Si el paciente desarrolla diabetes: Intentar reducir la dosis Intentar cambio de antipsicótico Manejo con hipoglucemiantes o insulina Siempre: Dieta Ejercicio físico

67 Diabetes y depresión. Es fundamental tratar la depresión en los diabéticos. Tener presente que: los tricíclicos tienen riesgos de aumento de la glicemia, alza de peso, hipotensión ortostática. También pueden llevar a ingesta compulsiva, ansiedad por consumo de dulces. El de mayor riesgo la amitriptilina.

68 Diabetes y depresión. Los ISRS son más ventajosos: Mejoran el control metabólico con reducción de las dosis de insulina o hipoglicemiantes orales, baja de peso o mantenimiento de éste. La sertralina tendría además la ventaja de menor interacción metabólica en el hígado. Por esa es la de elección.

69 RIESGOSBENEFICIOS Elección de fármacos

70 Gracias por su atención


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