Hipoglucemiantes Orales

Presentación del tema: "Hipoglucemiantes Orales"— Transcripción de la presentación:

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2 Hipoglucemiantes Orales
Inhibidores de la α-glucosidasa Biguanidas Secretagogos de insulina Sintetizadores de insulina Inhibidores de la lipasa intestinal

3 Inhibidores de la α-glucosidasa
Acarbosa Miglitol (no disponible en México)

4 Mecanismo de acción Actúan inhibiendo a la α-glucosidasa, enzima responsable de romper los oligosacáridos y disacáridos en monosacáridos para permitir su absorción.

5 Sitio de acción de la α-glucosidasa
SACAROSA

6 Su acción se da principalmente en la mitad proximal del intestino delgado.
Al inhibir la α-glucosidasa, la absorción de carbohidratos se retrasa y se lleva a cabo posteriormente en las partes más distales del intestino delgado y el colon. Este retardo en la absorción de carbohidratos disminuye la hiperglucemia postprandial

7 Eficacia Eficacia El efecto en la disminución de la glucosa plasmática de los inhibidores de la α-glucosidasa es menor que el observado en otros HGO. Comparado con placebo, la disminución de la hemoglobina glucosilada es en promedio de 0.5 a 1%. También disminuyen en forma modesta el nivel de triglicéridos.

8 Debido a su menor eficacia comparados con otros HGO, rara vez se utilizan solos y no son recomendados para iniciar tratamiento. Se usan preferentemente en combinación con otros HGO.

9 Efectos Secundarios Los principales efectos secundarios son gastrointestinales: distensión abdominal, diarrea y flatulencia que se presentan hasta en el 20% de los pacientes. Esto puede evitarse o disminuirse si se inicia el tratamiento con dosis bajas y se sigue la dieta estrictamente. Rara vez (<0.01%) se han presentado reacciones de hipersensibilidad (eritema, exantema, urticaria) edema y casos de hepatitis.

10 Contraindicaciones No deben ser utilizados en enfermedades intestinales crónicas asociadas con defectos en la digestión y absorción como por ejemplo intestino irritable, síndrome de Roemheld, grandes hernias, obstrucción intestinal y úlceras duodenales. No deben administrarse en paciente con enfermedad renal grave No se ha comprobado su efecto durante la gestación ni en pacientes menores de 18 años por lo que no están indicados en estos casos.

11 Dosis La dosis inicial de acarbosa (único disponible en México) es de 50 mg cada 8 hrs y debe administrarse justo antes de cada comida. La dosis puede aumentarse según respuesta y tolerancia de los efectos secundarios cada 4 a 8 semanas hasta un máximo de 600 mg/día.

12 Biguanidas Provienen de la unión de dos moléculas de guanidina. Los más importantes agentes son: Fenetilbiguanida o fenformina Butilbiguanida o buformina Dimetilbiguanida o metformina

13 Mecanismo de Acción Su acción aún no se encuentra del todo definida.
Se sabe que disminuyen la liberación de glucosa por el hígado. Disminuyen la gluconeogénesis

14 Disminuyen la lipogénesis al activar a una proteincinasa de AMP misma que se encarga de inhibir a la Acetil CoA carboxilasa, enzima que participa en la lipogénesis. Al bloquearse la síntesis de ácidos grasos se promueve su oxidación contribuyendo a la disminución de la grasa corporal. AMP= Adenosin monofosfato

15 También, disminuyen la expresión de SREBP-1 (sterol-regulatory-element-binding-protein 1), un factor de transcripción implicado en la patogénesis de la resistencia a la insulina, dislipidemia y diabetes) Al disminuir a SREBP-1 disminuye la expresión de enzimas lipogénicas lo que ayuda a disminuir los triglicéridos y la esteatosis hepática

16 Aumentan la captación de glucosa por el músculo esquelético, aumentando la expresión de hexocinasa y del glucotransportador Por último, se ha asociado a metformin con disminución en la absorción intestinal de glucosa.

17 METFORMIN MÚSCULO HÍGADO Activación de AMPK Activación de AMPK
Disminuye la actividad de ACC Disminuye la expresión de SREPB-1 Disminuye la gluconeogénesis Aumenta captación de glucosa Disminuye la expresión de enzimas lipogénicas Aumenta la oxidación de ácidos grasos Disminuye la síntesis de VLDL AMPK= Adenosin monofosfato proteincinasa SREPB-1= sterol regulatory element binding protein-1 ACC= Acetil CoA carboxilasa VLDL= lipoproteínas de muy baja densidad Disminuye la esteatosis hepática Aumenta la sensibilidad hepática a la insulina.

18 Farmacocinética La fenformina es transformada en aproximadamente una tercera parte, el resto es excretada sin cambios en la orina. Metformin se absorbe bien por vía oral, no se une a proteínas plasmáticas y no sufre biotransformación, el 90% se elimina por vía renal.

19 Eficacia Comparado con placebo la eficacia de metformin en la disminución de la hemoglobina glucosilada es de 1 a 1.5%. Además, los beneficios de metformin van más allá del control glucémico.

20 Se le ha asociado con disminución, o al menos con la no ganancia, de peso.
Mejoramiento del perfil lipídico, con disminución de los ácidos grasos libres y las VLDL (very low density lipoproteins) Disminución de la proteína C reactiva (PCR) y el factor inhibidor del activador de plasminógeno; ambos relacionados con el incremento en el riesgo cardiovascular.

21 Metformin puede ser utilizado como monoterapia o en combinación con otros HGO.
Si bien puede administrarse en pacientes con DM1 conjuntamente con la insulina, está más bien indicado como terapia en pacientes con DM2.

22 Efectos Secundarios Dolor e inflamación abdominal, anorexia y diarrea se observan en 10 a 15% de los pacientes dependiendo de la dosis. La acidosis láctica era un efecto que frecuentemente se observaba con la primera biguanida fenformin, sin embargo no se ha encontrado una asociación entre la acidosis láctica y el metformin Salpeter S. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. [Cochrane review] 2004.

23 Contraindicaciones Metformin está contraindicado en pacientes con factores de riesgo para acidosis láctica. En pacientes con falla renal moderada a severa, falla hepática o cardiaca En pacientes con falla renal leve puede ser utilizado con precaución

24 Dosis La dosis inicial es de 500 mg/día Dosis máxima: 2550 mg/día
La dosis debe ser dividida ya que el tomar más de 850 mg en una sola toma puede ocasionar efectos gastrointestinales importantes.

25 Sulfonilureas Son compuestos sintéticos derivados de la sulfonilurea, con sustituciones en los grupos urea y benceno.

26 Farmacocinética Se absorben rápidamente en el tubo digestivo y se unen a proteínas plasmáticas. En el hígado se transforman en metabolitos que son excretados fundamentalmente por el riñón, con excepción de la gliquidona cuya excreción se produce principalmente por vía biliar.

27 Mecanismo de Acción Las sulfonilureas se unen al receptor de sulfonilurea en la superficie de la célula β pancreática. Este receptor está muy relacionado con las subunidades de un canal de potasio sensible a ATP (kir6.2) La unión de la sulfonilurea al complejo del receptor kir6.2 resulta en el cierre de los canales de potasio e inhibición del flujo de salida de este ion.

28 Esto resulta en la despolarización de la célula y en la apertura de los canales de calcio dependientes de voltaje. Esta entrada de calcio causa la contracción de los microtúbulos y por lo tanto la exocitosis de la insulina a partir de las vesículas.

29 Sulfonilureas de primera generación
Tolbutamida Clorpropamida Tolazamida Acetohexamida

30 Tolbutamida La tolbutamida se absorbe bien pero se oxida rápidamente en el hígado La duración de su efecto es de 6 a 10 hrs. Su administración es mejor en dosis divididas Se puede iniciar con 500 mg antes de cada comida y antes de acostarse y después un mantenimiento de 1000 a 1500 mg día.

31 Clorpropamida Se metaboliza lentamente en el hígado y un 20 a 30% se excreta sin cambios en la orina. Su vida media es de 32 hrs Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática o renal. La dosis de apoyo promedio es de 250 mg en una sola toma por la mañana.

32 Tolazamida Se absorbe con mayor lentitud que las demás sulfonilureas.
Su efecto en la glucosa sanguínea no aparece sino hasta varias horas después de su administración. Su vida medio promedio es de 7 hrs La dosis usual es de 250 a 1000 mg diarios.

33 Acetohexamida Se metaboliza en el hígado a un metabolito activo
Su duración es de 10 a 16 hrs La dosis terapéuticas consisten en 0.25 a 1.5 g diarios en una o dos dosis.

34 Sulfonilureas de segunda generación
Glibenclamida Glipicida Glimepririda Glibúrido Gliquidona Glisentida

35 Glibenclamida Se absorbe rápido por vía oral y se une a proteínas plasmáticas para ser excretada principalmente en la orina. Su pico máximo se alcanza a las 2 a 4 hrs tras su administración. Su vida media es de aproximadamente 5 hrs. La dosis inicial es de 2.5 mg día hasta un máximo de 15 a 20 mg diarios fraccionados en 3 tomas

36 Glipicida El 90% se metaboliza en hígado a productos inactivos y sólo el 10% se excreta sin cambios en la orina. Su vida media es breve (de 2 a 4 hrs) Su absorción se retarda con los alimentos por lo que debe ser ingerida 30 min antes del desayuno. La dosis recomendada de inicio es de 5 mg/día hasta 30 mg/día.

37 Glimepirida Es metabolizada totalmente en el hígado a sus metabolitos inactivos Tiene una acción prolongada y su vida media es de 5 hrs Puede administrarse en una sola toma al día. La dosis va de un miligramo diario hasta 8 mg como dosis máxima

38 Glibúrido Se metaboliza en el hígado en productos de baja actividad hipoglucémica. Sus efectos duran hasta 24 hrs La dosis usual de inicio es de 2.5 mg/día o menor y la dosis de apoyo promedio es de 5 a 10 mg/día administrado en una sola dosis Esta totalmente contraindicado en pacientes con afección hepática o insuficiencia renal.

39 Eficacia La monoterapia con sulfonilureas produce una disminución en la concentración de hemoglobina glucosilada de 1 a 1.5%. Se ha demostrado mediante estudios prospectivos que el control glucémico con cualquiera de las sulfonilureas reduce en forma importante las complicaciones micro y macrovasculares.

40 Efectos secundarios Los principales efectos secundarios son hipoglucemia y ganancia de peso Glicazida y glimepirida son las menos asociadas con hipoglucemia La ganancia de peso que suele ser de 2.5 a 5 kg está relacionado con el incremento de la insulina plasmática. En las sulfonilureas de primera generación también llega a presentarse exantema cutáneo, rubor hiperémico relacionado con la ingesta d alcohol e hiponatremia

41 Contraindicaciones En general se encuentran contraindicadas en casos de insuficiencia hepática moderada o grave y en la insuficiencia renal grave. En la insuficiencia renal moderada la dosis debe ajustarse Si bien el riesgo de presentar reacción alérgica a las sulfonilureas es ligeramente mayor en los pacientes que presentaron previamente reacción a las sulfas, pueden ser utilizadas con precaución a criterio médico.

42 Nateglinida y Repaglinida
La repaglinida es un fármaco derivado del ácido carbamoilmetilbenzoico y la nateglinida es un ácido amino derivado de la D-fenilalanina. Ambos promueven la liberación de insulina por un mecanismo similar al de las sulfonilureas.

43 Mecanismo de Acción Promueven el cierre de los canales de potasio sensibles a ATP, ocasionando despolarización celular, la entrada de calcio a la célula beta y por último la liberación por exocitosis de la insulina que se encuentra almacenada en las vesículas.

44 Se diferencia de las sulfonilureas por el sitio en el que se unen al receptor, por su efecto que se observa más rápido pero es de menor duración. Así, estos agentes pueden incrementar rápidamente la secreción de insulina postprandial sin ocasionar hiperinsulinemia crónica.

45 La secreción de insulina por las células ß-pancreáticas inducida por la nateglinida y repaglinida es sensible a la glucosa, de forma que disminuye conforme baja la glucemia. Por el contrario, la administración conjunta de alimentos o la infusión de glucosa aumentan de forma clara la secreción de insulina

46 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS SECRETAGOGOS DE INSULINA
Despolarización de la membrana SU N y R Ca++ Na+ Apertura de los canales de calcio voltaje dependientes Cierre de los canales de K+ Calcio intracelular K+ K+ Na-K ATPasa Na+ Na+ Exocitosis de la insulina de las vesículas Célula β SU = Sulfonilureas NyR = Nateglinida y Repaglinida

47 Eficacia La disminución de la concentración de hemoglobina glucosilada con rapeglinida es de 1 a 1.5% y de la nateglinida un poco menor: 0.5 a 1%. Se les ha utilizado en combinación con metformin y se ha visto una significativa disminución de la glucosa plasmática en comparación con la monoterapia de algún HGO.

48 Nateglinida induce una secreción significativa de insulina en los primeros 15 minutos después de una comida, que evita los picos posprandiales de la glucemia. Los niveles de insulina regresan a los valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial que se ha relacionado con la aparición de hipoglucemias tardías.

49 Farmacocinética Se absorben rápidamente tras su administración oral llegando a su concentración máxima en menos de una hora. Su biodisponibilidad oral es de aproximadamente 72%. Se metabolizan en el hígado a través del citocromo P450 a metabolitos inactivos que se eliminan rápidamente del organismo por medio de la orina principalmente.

50 Efectos Secundarios El principal es la hipoglucemia aunque se observa en menor número de casos que con las sulfonilureas debido a su efecto de corta duración y su rápida eliminación. Puede haber ganancia de peso por el aumento en las concentraciones de insulina pero suele ser mínimo. Se han descrito reacciones esporádicas de hipersensibilidad como exantema, prurito y urticaria.

51 Contraindicaciones Se encuentran contraindicados en la falla hepática severa En pacientes con falla renal severa debe reducirse la dosis La rapeglinida interacciona con el gemfibrozil ya que éste inhibe a la isoenzima CYP 3A4 que es utilizada para la eliminación de rapeglinida, lo que prolonga su acción y ocasiona hipoglucemia por lo que no deben ser utilizados conjuntamente.

52 Dosis Para lograr un buen control glucémico deben ser administrados 3 ó 4 veces al día justo antes de los alimentos. La dosis de nateglinida (el único disponible en México) es usualmente de 120 mg a 160 mg antes de los alimentos.

53 La dosis se ajusta con respecto al valor de hemoglobina glucosilada.
Pueden ser utilizados como monoterapia o en combinación con otros HGO (con excepción de sulfonilureas).

54 Tiazolidinedionas Las tiazolidinedionas (TZD) actúan como ligandos del receptor gamma activado por proliferador de peroxisomas (PPARγ), estos receptores modulan la transcripción de una serie de genes sensibles a la insulina que participan en el metabolismo de lípidos y carbohidratos.

55 ¿Qué es el PPARγ? Pertenece a la superfamilia de receptores nucleares PPAR. Se encuentra principalmente en el tejido adiposo aunque también se le ha identificado en las células beta pancreáticas, en el endotelio vascular y en macrófagos. Actúa en repuesta a un ligando (como las TZD) provocando la expresión de genes relacionados con el metabolismo de las lipoproteínas y carbohidratos.

56 El PPARγ es esencial en la proliferación y diferenciación normal de los adipocitos así como en el uso y almacenamiento de los ácidos grasos.

57 TIAZOLIDINEDIONAS Mejora la sensibilidad a la insulina
TEJIDO ADIPOSO MÚSCULO HIGADO ¿Directa activación de PRAPγ? Activación de PRAPγ ¿Directa activación de PRAPγ? Modificación de genes de expresión/ transcripción TNFα Leptina Adiponectina Lipólisis Ácidos grasos libres Mejora la sensibilidad a la insulina

58 Mecanismo de Acción Aumentan la sensibilidad a la insulina en los tejidos periféricos, básicamente hígado y tejido adiposo. En el hígado esto provoca una disminución en la producción hepática de glucosa

59 En el tejido adiposo disminuye la lipólisis
Los niveles de adipocinas se ven alterados, con aumento en la adiponectina y disminución en la leptina yTNFα, lo cual mejora la sensibilidad a la insulina.

60 Hay reclutamiento de adipocitos pequeños, mismo que se asocia a mejoramiento en la lipogénesis y almacenamiento de lípidos. Con esto disminuye la concentración de ácidos grasos libres

61 Por último, en estudios con animales se ha demostrado que las TZD mejoran y preservan la función de las células beta pancreáticas, sin embargo esto no ha sido demostrado en humanos.

62 Eficacia Sus efectos en la hemoglobina glucosilada son similares a los de otros HGO, sin embargo sus beneficios van más allá del control glucémico. Disminuyen la excreción de albúmina urinaria Incrementan los niveles de colesterol de HDL (lipoproteínas de alta densidad)

63 Disminuyen los niveles de triglicéridos.
Disminuyen la presión arterial Reducen la concentración del factor inhibidor del activador de plasminógeno Se ha sugerido que mejoran los marcadores de riesgo aterosclerótico, si bien aún no está comprobado.

64 Pioglitazona Después de la administración oral en ayuno se observan concentraciones máximas en 2 horas. Las concentraciones séricas permanecen elevadas durante 24 horas después de una dosis diaria única. Se une a las proteínas séricas, principalmente a la albúmina Se une las proteínas séricas

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66 Se metaboliza en hígado mediante hidroxilación y oxidación; los metabolitos se convierten parcialmente en conjugados de glucurónido o de sulfato. Se excreta principalmente en la bilis eliminándose en las heces

67 Rosiglitazona La biodisponibilidad absoluta de la rosiglitazona es del 99%. Las concentraciones plasmáticas pico se observan 1 hora después de la dosificación. Se metaboliza en el hígado principalmente por la isoenzima 2C8 del citocromo P-450 Se excreta en la orina en un 65% y en heces.

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69 Efectos Secundarios Los principales efectos secundarios son la ganancia de peso, anemia y edema que puede llegar a edema pulmonar y falla cardiaca congestiva. La ganancia de peso es similar a la observada con las sulfonilureas.

70 La anemia es leve y se considera que representa la hemodilución ocasionada por la retención de sodio y agua. El edema que se presenta en 2-3% de los pacientes puede llegar en casos infrecuentes a ser grave (menos del 1%), es más frecuente cuando se combinan las tiazolidinedionas con insulina.

71 Contraindicaciones Las tiazolidinedionas no deben ser administradas en pacientes con alguna hepatopatía. Están contraindicadas en la insuficiencia cardiaca congestiva clase funcional III y IV. No está aprobado su uso pediátrico, ni durante el embarazo y la lactancia.

72 Dosis Pioglitazona: En pacientes no controlados en forma adecuada con dieta y ejercicio, se puede iniciar monoterapia con a 15 ó 30 mg una vez al día con o sin alimentos. Para pacientes que responden de manera inadecuada a la dosis inicial la dosis se puede incrementar hasta 45 mg por día. Para pacientes que no responden adecuadamente a la monoterapia, deberá considerarse el tratamiento combinado.

73 Dosis Rosiglitazona La dosis normal de inicio es de 4 mg, administrada ya sea como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día. Para pacientes que responden inadecuadamente después de 12 semanas de tratamiento la dosis puede aumentarse a 8 mg, administrada como una sola dosis al día o en dosis divididas dos veces al día También puede administrarse en terapia combinada con sulfonilureas, metformin o insulina.