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Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Cefa, 2008.

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1 Lucía Delgado Prof. Agda. Servicio de Oncología Clínica Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina TRATAMIENTOS SISTEMICOS DEL CANCER Cefa, 2008

2 TRATAMIENTO DEL CANCER interdisciplinario RadioterapiaT. sistémico Cirugía

3 Tratamientos sistémicos del cáncer 60-70% de los pacientes con cáncer desarrollan metástasis

4 Papel de los Tratamientos Sistémicos prevención neo- adyuvancia conservación de órganos Paliativo a/v curativo Cirugía/RT adyuvancia curativo Enf diseminada Enf local/regional Presunt sano QT concurrente con RT

5 Breve historia de los tratamientos sistémicos del cáncer1890 Toxina de Coley: Comienzos de la inmuno- terapia 1896 Beatson: Comienzos de la hormono- terapia Huggins: Orquiectomía en ca. próstata 1941 WW II 1956 Curación del primer cáncer diseminado: coriocarci- noma Rituximab: Comienzo de la era de las terapias moleculares

6 Tratamientos sistémicos del cáncer Endocrinoterapia Quimioterapia Terapias dirigidas contra blancos moleculares Inmunoterapia Terapia génica Radioisótopos ( Ej: tratamiento con 131 I del cáncer de Tiroides )

7 Endocrinoterapia Tumores hormonodependientes Mama Próstata Endometrio Hormonas implicadas Estrógenos Andrógenos

8 Unión a receptores intracelulares específicos RE RA Hormonas esteroideas sexuales Mecanismo de acción Factores de transcripción

9 Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Supresión de la producción hormonal Bloqueo de los receptores hormonales

10 Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Supresión de la producción hormonal 1- ooforectomía (premenop), orquiectomía - quirúrgica - radiante - agonistas LH-RH 2- inhibidores aromatasa (postmenopáusica)

11 Endocrinoterapia: Mecanismos de Acción Antitumoral Bloqueo de los receptores hormonales - antiestrógenos: Tamoxifeno - antiandrógenos: esteroideos (ciproterona) no esteroideos (flutamida)

12 Cáncer de mama RE+ aprox 70% RP: indicador de un RE funcionante RE+RP+ aprox 40% Expresión Tumoral de los Receptores Hormonales Cáncer de próstata RA+

13 % Respuestas RE+ RP + (40%) 50% - 80% RE+ RP- (25%) 30% RE- RP- (30%) < 10% RE y RP: factores predictivos de la eficacia de la Hormonoterapia

14 Quimioterapia

15 ARNproteínas nucleótidos Agentes Quimioterápicos Clasificación según su Mecanismo de Acción antimetabolitosAlquilantes Sales de platino Inhibidores de topo- isomerasa antimicrotúbulo - Ciclo dependientes - Fase inespecíficos o específicos

16 antimetabolitos antimicrotúbulo Ciclo dependientes pero fase inespecíficos Ej: alquilantes Ciclo independientes (también actúan en G0) Ej: antraciclinas

17 Agentes que causan daño directo del ADN alquilantes CICLOFOSFAMIDA sales de platino CISPLATINO inhibidores de la topoisomerasa Topo II ANTRACICLINAS ETOPOSIDO Topo I ANALOGOS DE LA CAMPTOTECINA: CPT11 (irinotecan)

18 Antimetabolitos Inhibidores de enzimas claves en la síntesis de purinas o pirimidinas - 5-FLUOROURACILO (Timidilato sintetasa) Capecitabina - METOTREXATE (DHFR) Análogos de bases - GEMCITABINA

19 Agentes antimicrotúbulo Alcaloides de la vinca - VINCRISTINA Taxanos - PACLITAXEL - DOCETAXEL

20 Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor II- Características del tratamiento III- Características del paciente

21 Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia I- Características del tumor fracción de crecimiento resistencia a drogas (heterogeneidad celular) tiempo de evolución tratamientos previos

22 Cinética del Crecimiento Tumoral Masa de 1 cm (1g) Masa de 1 mm (1mg) Sin tratamiento Tratamiento curativo Tratamiento no curativo Recidiva clínica resistencia

23 Resistencia a Drogas Mecanismos 1- Resistencia a una droga - en la acumulación de la droga por déficit del transportador específico - alteración del metabolismo de la droga - de la reparación del daño o de la tolerancia al daño - modificación del blanco terapéutico (ej: amplificación, etc) Primaria o Secundaria

24 2- Resistencia a Múltiples Drogas membrana celular citoplasma citotoxina Glicoproteína-P Clasico: Fenotipo MDR1 Otros: - MRP (multidrug resistance protein) - Alteración de mecanismos de apoptosis -etc

25 Eficacia de la Quimioterapia 1- Cánceres quimiocurables Coriocarcinoma Tumores germinales testiculares LLA del niño Enf de Hodgking Algunos LNH VARIABLE SEGÚN EL TIPO DE TUMOR

26 Tipo de tumor y eficacia de la quimioterapia 3- Cánceres en general quimioresistentes Melanoma Adenocarcinoma de riñón 2- Cánceres inicialmente quimiosensibles y refractarios en la evolución (la quimioterapia prolonga la sobrevida) Adenocarcinoma de mama Adenocarcinoma de ovario Cáncer de pulmón a células pequeñas

27 Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia II- Características del tratamiento Mono vs Poliquimioterapia Dosis Frecuencia de administración

28 Factores Determinantes de la Eficacia de la Quimioterapia III- Características del paciente Estado general Edad Comorbilidades

29 Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Agentes dirigidos contra una molécula o vía molecular específica implicada en el crecimiento y progresión tumoral

30 1.Receptores de Factores de Crecimiento 2.Tirosino-Kinasas que forman parte de las vías de transducción de señales entre los receptores de membrana y el núcleo 3.Proteínas relacionadas con la angiogénesis 4.Proteínas antiapoptóticas, etc. Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares

31 Terapias Dirigidas Contra Receptores de Factores de Crecimiento 1.Agentes anti-EGFR 2.Agentes anti- erbB2/HER2

32 Her4 erbB4 Her3 erbB3 Her2 erbB2 EGFR y erbB2/HER2 forman parte de la familia erb EGFR erbB1

33 14-91% 25-77% 40-80% % PORCENTAJE QUE EXPRESAN EGFR Pobre Cabeza y cuello PobreMama Colon CBP cels. no pequeñas PRONÓSTICOTUMOR Expresión de EGFR en los tumores más frecuentes

34 Núcleo Membrana plasmática ProliferaciónAngiogénesis Inv. y metástasis Mecanismos de inhibición de EGFR Cetuximab (Erbitux®) Gefitinib (Iressa®) Erlotinib (Tarceva®) X

35 Inhibición de erbB2/HER2 AcMo anti Her2: Trastuzumab (Herceptin®) Her2 / erbB2: sobreexpresado en el 20-25% de las pacientes con cáncer de mama Trastuzumab: Util en las pacientes con tumores Her2 +++

36 Agentes contra otras TK IMATINIB (Glivec®) STI571 Pequeña molécula inhibidora de la actividad TK de - Bcr/abl: proteína quimérica resultante de la t 9:22 (Cr Filadelfia) - otras TK como c-kit Translocación recíproca entre cr 9 y cr 22 formando un cr 9 extra largo y el Cr Filadelfia (Ph1) que contiene el gen de fusión abl-bcr

37 Aprobado como monodroga para el tratamiento de: - LMC (LLA Cr. Filadelfia+) - GIST : tumores gastrointestinales estromales - metastásico o irresecable kit + IMATINIB (Glivec®) Disponible y aceptado a nivel mundial Imatinib: 50-70% respuestas Primer paciente tratada con Imatinib QT: 5% respuestas GIST M1 Es la TM de mayor eficacia en el tratamiento de tumores sólidos Administración diaria v/o

38 Terapias Dirigidas Contra Proteínas inductoras de Angiogénesis Adaptado de Folkman. J Cancer Biol Ther, 2003 Bloqueo de la producción de VEGF Ej: inhib de m-TOR AcMo contra VEGF Ej: Bevacizumab Inhibición de la proliferación, migración y sobrevida de las células endoteliales bloqueando la angiogénesis Inhibidores del receptor de VEGF Ej: Sunitinib Sorafenib Celula tumoral Cél tumoral cél endotel

39 BEVACIZUMAB (Avastin®) AcMo anti VEGF 1er agente antiangiogénico que ha demostrado mejorar la SV en el cáncer humano Administración i/v cada 15 días No requiere test previo Combinado con QT mejora la SV en el cáncer de colon metastásico

40 Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica Mayor especificidad sobre las células tumorales. Buenos resultados y excelente tolerancia Alto costo La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

41 Selección del Tratamiento Sistémico Depende del - tipo de tumor - extensión lesional - factores predictivos Basado en los resultados de ensayos clínicos (empírico) Tomando en cuenta las características (Edad, estado general, comorbilidades) y preferencia del paciente bien informado

42 Gracias!!!

43 IMATINIB (Glivec®) STI571 Bcl-Abr como Blanco Terapéutico en la LMC LMC

44 ANGIOGENESIS

45

46 IMATINIB (Glivec®)

47 AcMo anti-VEGF Aprobado en combinación con IFL (USA) o 5Fu-LV (Europa) para el tratamiento de 1ª línea del CCR M1 BEVACIZUMAB (Avastin®) Primer agente antiangiogénico en demostrar beneficio en SV en el cáncer humano Administración i/v cada 15 días No requiere test previo N Engl J Med 2004, 350:2335 IFL + Bevacizumab IFL n = 813 CCR E. IV 1ª línea 15,6 m35% 20,3 m45% SV MdRespuestas R * p 0.05

48 RITUXIMAB (Mabthera®) En combinación con CHOP para el tratamiento de 1ª línea de LNH agresivo y de LNH indolente E. III-IV (CD20+) J Clin Oncol 1998, 16:2825 N Engl J Med 2002,346:235 AcMo anti-CD20, administración i/v semanal, previa determinación de CD20 por IHQ o CF Empleado: 62% *76% * 51%63% SV 2 aRespuestas * p 0.05 CHOP R-CHOP Como monodroga en el tratamiento del LNH indolente CD20 + en recaída 50% respuestas

49 Terapias Dirigidas Contra Blancos Moleculares Su desarrollo es el resultado de una estrecha interacción básico-clínica Buenos resultados y excelente tolerancia Alto costo Probablemente pocos sistemas sanitarios en el mundo puedan hacer frente a los costos que esto implicaría La adecuada selección de los pacientes es crítica para su éxito

50 Cinética del Crecimiento Tumoral Fase pre clínica Log Nº Células Tiempo Fase clínica 1 cm (1 g) kg

51 What does Coley toxin therapy involve? Coley toxins were developed by William B. Coley, MD, in 1890 According to available historical background literature, after reviewing one hundred cases of sarcoma treated in his hospital, Dr. Coley noted that patients who developed infections fared better than those who did not. Dr. Coley mixed toxins of the streptococcus and bacillus prodigious bacteria and administered them to patients. Regressions of cancer were noted by Dr. Coley, but the treatment fell out of disuse with the advent of chemotherapy. How are Coley toxins thought to treat cancer? Coley toxins are designed to stimulate the immune system to better fight existing malignant cells and enhance survival.


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