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Inmunidad de las Mucosas y Parásitos Intestinales PARTE 1.

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1 Inmunidad de las Mucosas y Parásitos Intestinales PARTE 1

2 Defensas Exteriores

3 MALT:Proteger la Mucosa (pero no reaccionar contra cualquier antígeno) Sitio primario de infección (rotavirus,reovirus, influenza, HIV, Salmonella, Shigella) Sitio primario de infección (rotavirus,reovirus, influenza, HIV, Salmonella, Shigella) IgA secretoria 40mg/kg (6.0 x células productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x en los tejidos linfoides) IgA secretoria 40mg/kg (6.0 x células productoras de Ac en el tejido mucoso, 2.5 x en los tejidos linfoides) Inmunidad mediada por células (~80% de los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, T cells Inmunidad mediada por células (~80% de los linfocitos mucosos son T) NK, NK1.1 T cells, T cells

4 Epitelio Mucoso Epitelio columnar(en tracto respiratorio y GI) se diferencia a partir de las criptas. Epitelio columnar(en tracto respiratorio y GI) se diferencia a partir de las criptas. Goblet cells producen mucina Goblet cells producen mucina Tight junctions– Exclusión de proteinas y patógenos Tight junctions– Exclusión de proteinas y patógenos Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 Producción de citoquinas: IL-1, IL-6, IL-8 APC? APC? Interacciones reguladoras: producción de IL-7 Interacciones reguladoras: producción de IL-7

5 Fagarasan and Honjo (2002) Nature Rev. Immunol. 3: 63-72

6 Sitios Mucosos Inductores Gut Associated Lymphoid Tissue: GALT Placas de Peyer, Foliculos linfoides organizados solitarios, apéndice Gut Associated Lymphoid Tissue: GALT Placas de Peyer, Foliculos linfoides organizados solitarios, apéndice Nasal ALT: NALT (amigdalas palatinas, adenoides); tracto respiratorio alto y cavidad nasal/oral, criptas profundas, células M? For antigen uptake; gran cantidad de células B IgG+ e IgA+ Nasal ALT: NALT (amigdalas palatinas, adenoides); tracto respiratorio alto y cavidad nasal/oral, criptas profundas, células M? For antigen uptake; gran cantidad de células B IgG+ e IgA+

7 Sitios Mucosos inductores (cont.) Bronquial-ALT: BALT; defensa contra antígenos inhalados. Poco relevante en humanos y ratones. Bronquial-ALT: BALT; defensa contra antígenos inhalados. Poco relevante en humanos y ratones. Folículos linfoides en intestino grueso y cervix Folículos linfoides en intestino grueso y cervix

8 Anatomía del MALT Placas de Peyer Placas de Peyer Zonas B; gran cantidad de linfocitos B IgA+ Zonas B; gran cantidad de linfocitos B IgA+ Zonas T; colaboración en respuestas a IgA, efectores CD4+, precursores CD8+ Zonas T; colaboración en respuestas a IgA, efectores CD4+, precursores CD8+ Epitelio Asociado al Folículo (FAE); microvillus, captación de Ags. Epitelio Asociado al Folículo (FAE); microvillus, captación de Ags. Células M Células M Región del Domo; m acrófagos, DC, presentación de Ag Región del Domo; m acrófagos, DC, presentación de Ag

9 Anatomía del MALT Ganglios mesentéricos Ganglios mesentéricos Células mononucleares de la lámina propia Células mononucleares de la lámina propia Linfocitos intraepiteliales Linfocitos intraepiteliales Mastocitos mucosos Mastocitos mucosos Neutrófilos, eosinófilos Neutrófilos, eosinófilos

10 Placas de Peyer Agregados linfoides macroscópicos en la submucosa del intestino delgado Agregados linfoides macroscópicos en la submucosa del intestino delgado Zonas B, con células foliculares dendríticas, Zonas B, con células foliculares dendríticas, Zonas T entre ellas Zonas T entre ellas HEV HEV Sin linfáticos aferentes Sin linfáticos aferentes

11 Epitelio Asociado al Folículo (FAE) Menos microvellosidades Menos microvellosidades Menos enzimas digestivas Menos enzimas digestivas Sin pIgAR Sin pIgAR Domo subepitelial: B, T, MØ y CD Domo subepitelial: B, T, MØ y CD

12 Células M Enterocitos especializados Enterocitos especializados Fino glicocáliz Fino glicocáliz Escasas microvellosidades Escasas microvellosidades Participan en la captación del Ag desde la luz intestinal Participan en la captación del Ag desde la luz intestinal Se diferencian por acción de la LTα1β2 proveniente de linfocitos B Se diferencian por acción de la LTα1β2 proveniente de linfocitos B

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14 Las Células M facilitan el ingreso de Antígenos

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16 Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4:

17 Ganglios Mesentéricos Son los más grandes del organismo Son los más grandes del organismo Desarrollo difiere del resto de los ganglios linfáticos Desarrollo difiere del resto de los ganglios linfáticos No depende de TNF o LTBR No depende de TNF o LTBR Sitio de diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de IgA polimérica Sitio de diferenciación de linfocitos B en plasmocitos secretores de IgA polimérica Sitio de inducción de respuesta T CD4+ Sitio de inducción de respuesta T CD4+

18 Mowat. Nature Rev. Immunol. 3: (2003)

19 Células Mononucleares de la Lámina Propia Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40% Células B: Plasmocitos IgA+: 30-40% Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+ Linfocitos B pequeños: 15-45%, son sIgM+ sIgD+ Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR TCR, utilización oligoclonal (expansion de clones seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo memoria Células T CD4+: son el 40% de los linfocitos T, TCR TCR, utilización oligoclonal (expansion de clones seleccionados por Ags intestinales?); fenotipo memoria Células T CD8+: CTL Células T CD8+: CTL

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21 Linfocitos Intraepiteliales Approx. 1 IEL/ 4-6 céls. Approx. 1 IEL/ 4-6 céls. Epiteliales, sobre la lámina basal Población heterogénea Mayormente linfocitos T TCR NK1.1+, NK Mayormente linfocitos T TCR NK1.1+, NK CD8+ parecen tener función lítica constitutiva CD8+ parecen tener función lítica constitutiva CD4+ efectoras y reguladoras CD4+ efectoras y reguladoras Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-8-, CD4-8+ Poblaciones timo-like CD4+8+, CD4+8-, CD4-8-, CD4-8+

22 Linfocitos Intraepiteliales CD8 and CD8aa; CD8 and CD8aa; T aparentemente tienen función regulatoria: estimulan producción de IgA, inhiben producción de IgE, apoyan el crecimiento de céls. epiteliales vía la liberación de factor de crecimiento del queratinocito. T aparentemente tienen función regulatoria: estimulan producción de IgA, inhiben producción de IgE, apoyan el crecimiento de céls. epiteliales vía la liberación de factor de crecimiento del queratinocito.

23 Cheroutre and Madakamutil. Nature Rev. Immunol. 4:

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26 IgA Secretoria IgA: 2 subclases en humanos IgA: 2 subclases en humanos IgA1- monomérica, IgA predominante en suero IgA1- monomérica, IgA predominante en suero IgA2- polimérica, en secreciones externas IgA2- polimérica, en secreciones externas Cadena-J- requerida para formar la IgA polimérica Cadena-J- requerida para formar la IgA polimérica Pérdida de 13 aa en región bisagra disminuye susceptibilidad al clivaje protelítico de IgA2 Pérdida de 13 aa en región bisagra disminuye susceptibilidad al clivaje protelítico de IgA2

27 La IgA dimérica consisten en 2 monómeros de IgA unidos por una cadena J. Los linfocitos B pueden secretar una forma u otra de IgA

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29 Comparación entre IgG e IgA IgGIgA % Ig Tot Suero 75-85%7-15% Vida ½ suero (d) 236 Lisis Bacteriana ++++ Unión a MØ ++ Activación C Clásica +- Activación C Alterna + A1+, A2-

30 Evidencia de rol protector de IgA Influenza- transferencia pasiva de IgA monoclonal protege, no así IgG Influenza- transferencia pasiva de IgA monoclonal protege, no así IgG Vibrio cholerae– Transferencia pasiva de IgA suficiente para protección Vibrio cholerae– Transferencia pasiva de IgA suficiente para protección Salmonella typhimurium- IgA protectiva contra desafío oral pero no sistémico. Salmonella typhimurium- IgA protectiva contra desafío oral pero no sistémico.

31 Fagarasan and Honjo (2002). Nature Rev. Immunol. 3:63-72

32 Inducción de respuestas mucosas.

33 Transporte de IgA Receptor de Ig polimérica (pIgR) responsable del transporte de la pIgA a las secreciones mucosas. Receptor de Ig polimérica (pIgR) responsable del transporte de la pIgA a las secreciones mucosas. Células epiteliales en glándulas y criptas basolaterales del tracto GI y respiratorio producen pIgR Células epiteliales en glándulas y criptas basolaterales del tracto GI y respiratorio producen pIgR

34 Transporte de IgA PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes disulfuro- en la membrana basolateral. PIgA/pIgM se une al pIgR por puentes disulfuro- en la membrana basolateral. Endocitosis and transcitosis Endocitosis and transcitosis Clivaje. Componente secretorio (SC) Clivaje. Componente secretorio (SC) SC estabiliza a la pIgA y la transforma en resistente a la proteólisis. SC estabiliza a la pIgA y la transforma en resistente a la proteólisis.

35 Transporte Activo de IgA

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37 Common Mucosal Immune System


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