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Historia Natural de la Hepatitis C. Inconvenientes para establecer la historia natural de la infección por HCV La infección aguda por el HCV es frecuentemente.

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1 Historia Natural de la Hepatitis C

2 Inconvenientes para establecer la historia natural de la infección por HCV La infección aguda por el HCV es frecuentemente no reconocida debido a la ausencia de síntomas en la mayoría de los casos por lo cual la historia natural es difícil de establecer. Dificultad en la actualidad para realizar estudios sobre la historia natural en pacientes no tratados. El estudio ideal debería ser prospectivo y con un tiempo de seguimiento prolongado (> 20 años), y a partir de una fuente de infección perfectamente identificada.

3 Historia Natural de la infección HCV Exposición (Fase Aguda (Fase Aguda) Resuelta Crónica CirrosisEstable ProgresiónLentaHCCTrasplanteMuerte 20% (17) 15% (15)85% (85) 25% (4) 80% (68) 75% (13) HIV y Alcohol Alter, MJ. Epidemiology of Hepatitis C in the West. Semin Liver Dis. 1995; 15: Management of Hepatitis C. NIH Consensus Statement. 1997; March 24-26: 15(3).

4 Historia Natural de la infección HCV Exposición (Fase Aguda (Fase Aguda) Crónica Cirrosis HCCTrasplante Factores asociados a la infección HCV (Alcohol, HBV, HIV, genética, etc)

5 NR (6 meses IFN) No tratados RP (12 meses IFN) RP (24 meses IFN) RVS Años después de la inclusión Incidencia acumulada de HCC (%) NR = No respondedores RP = Respondedores parcial (ALT < x 2.5 n.v.) RVS = Respuesta virológica sostenida 882 pacientes con F3 / F4 Alberti, 2000

6 Características de la infección HCV Periodo de incubación Infección aguda (ictericia) Frecuencia de casos fatales Infección crónica Hepatitis crónica Cirrosis Muerte por enfermedad hepática Promedio 6 – 7 semanas (rango 2 – 26) Leve (< 20%) Bajo 75 – 85% 70% 10 – 20% 1 – 5%

7 El HCV es la Indicación más frecuente de trasplante por Cirrosis Hospital Universitario Austral: período

8 Prevalencia en Bancos de Sangre Comunicaciones al CNRL-ANLIS Dr.C.G.Malbràn Año Donantes controlados anti-HCV (+) (%) RangoMenorMayor ChacoFormosa La PampaT. del Fuego FormosaSan Juan ChacoTucuman La PampaTucuman Entre RiosJujuy Entre RiosTucuman ,780,17-1, Consenso de HCV AAEEH, Descalzi V. et al

9 ProvinciaCiudad Prevalencia anti-HCV(+) Prevalencia en Población años Genotipo n% Bs. As (1999) O Brien102/ %1b (100%) Santa Fe (2005) Rufino10/ %1b (67%) Wheelwright89/ %1b (89%) Cordoba (2005) Cruz del Eje108/ %2(90%) Capital35/ NA2 (64%) Villa Maria47/ Rio Cuarto14/3614 Estudios en Población General en Áreas de Alta Prevalencia Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEH 2007

10 Estudios por Consulta Espontánea en Población General en Argentina FuenteFechaNPrevalencia FAPLHE % Cap. Fed % CTSP % Salta % Derqui, Bs As* % Rey J, Mengarelli S, Bessone F, Ramadán A, y Descalzi V. Consenso AAEEH, 2007

11 Porcentaje de evolución a la cirrosis según la población analizada Freeman A et al. Hepatology 2001;34: Estudio% casos con cirrosis a los 20 años de infección Unidades de hepatología21,5% (7,5-25,6) Postransfusional23,8% (11,0-36,6) Donantes de sangre4,1% (0,0-8,3) HCV adquirida en la comunidad 6,4% (3,5-9,4) Evaluación de 57 estudios

12 Ferenci et al J. Hepatol 2007 n = 485 = 439 Edad a la donación = 22.6 ± 5.6 años Gt 1 = 477 Seguimiento = 31.2 ± 3.96 años HCC = 21 Muerte relacionada a enfermedad hepática = 25 Tx = Tiempo desde la infección (años) Probabilidad de sobrevida Sobrevida general Sobrevida libre de tx Historia natural de una población dadora de sangre

13 Historia Natural de la infección HCV Exposición (Fase Aguda (Fase Aguda) Crónica Cirrosis HCCTrasplante Factores asociados a la infección HCV (Alcohol, HBV, HIV, etc)

14 Caso Clínico 35 años, UDI Presenta astenia en Febrero 2008 Anictérico Sin antecedentes de ol, ni drogas ALT 1570 (VN 31 UI/L) Anti HCV (-) HBsAg (-) antiHBc IgM (-) Anti HAV IgM (-)

15 Caso Clínico Abril 2008, Anti HCV + Asintomático ALT 850 (VN 31 UI/L) Proteinograma normal Autoanticuerpos negativos PCR HCV RNA (+)

16 Características Clínicas HCV aguda Periodo de incubación semanas La mayoría de los pacientes la infección aguda cursa de manera asintomática (50 – 90%). Los síntomas se presentan en 20 al 30%: –Ictericia = en 10-20% –Síndrome gripal, astenia –Anorexia –Dolor abdominal –Artralgias Pasaje a la cronicidad 50 – 90%.

17 Resolución de una hepatitis aguda HCV Sintoms +/- Tiempo después de la exposición Título anti-HCV ALT Normal Años Meses HCV RNA

18 Tratamiento de la HCV aguda según síntomas y genotipo Sintoms +/- Tiempo después de la exposición Título anti-HCV ALT Normal Meses HCV RNA ALT Gt 1, 4 Asintomáticos Gt 1, 4 Sintomáticos Gt 2, 3

19 Marcadores para el HCV Anti-HCVHCV RNAInterpretación ++ Infección aguda o crónica dependiendo del contexto clínico +- Resolución de la infección Infección aguda durante el periodo de baja viremia -+ Infección aguda Infección crónica en estado de inmunosupresión Falso positivo -- Ausencia de infección

20 TILLMANN H et al. GASTROENTEROLOGY 2010;139:1586–1592 HCV aguda. Resolución espontánea según IL28B % n =190 mujeres Polimorfismo IL28B muestra una fuerte relación con la resolución espontánea

21 Vogt, 1999; Wiese, 2000; Kenny-Walsh, 1999; Seeff LB, Edades medias de cuatro cohortes (años) Proporción con infección crónica (%) Proporción con infección crónica (%) Cronicidad seguida de la infección aguda Se relaciona con la edad

22 HCV aguda. Historia Natural Alta probabilidad de curación espontanea: –Edad < 40 años –Sexo femenino –Ictericia –Genotipo C/C IL28B Riesgo de progresión a la cronicidad: –Sexo masculino –Co-infección HIV o HBV –Consumo de alcohol

23 Historia Natural de la infección HCV Exposición (Fase Aguda (Fase Aguda) Crónica Cirrosis HCCTrasplante Factores asociados a la infección HCV (Alcohol, HBV, HIV, etc)

24 Factores que contribuyen con la progresión de la fibrosis en HCV crónica JACOBSON I et al CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Factores establecidos Factores establecidos Recientemente identificados Duración de la infección Edad al adquirir la infección Sexo masculino Magnitud de la fibrosis al diagnóstico Co-infección HIV o HBV Consumo de alcohol (> 20 – 50 gr/día) Edad del paciente a la biopsia Infección con el genotipo 3 Presencia de resistencia insulínica Polimorfismo IL28 HLA DRB1* Etnicidad Latina Esteatosis Uso de cannabis

25 EC, sexo masculino, 66 años Motivo de consulta Febrero (2011) –Hipertransaminasemia diagnosticada hace 8 meses. Antecedentes –Dislipidemia: Rosuvastatina 20 mg/día –Sedentario –Ingesta de alcohol 40 gr/día –Sin historia de transfusiones, cirugías o uso de drogas ilícitas. –Asintomático. Ecografía (Dic 10) Hígado ligeramente aumentado de tamaño e hiperecogénico

26 Examen físico Peso: 87 Kg - Talla: 178 cm - IMC: 27,5 Hígado: 2 cm RC, firme, indoloro Bazo: no palpable Sin estigmas de hepatopatía crónica EC, sexo masculino, 66 años

27 Hto. (%) / Hb (g/dl)42 /13,9 GB (cel/ml)4.700 Plaquetas (cel/ml) Urea (mg/dl)31 Glucemia (mg/dl)84 Colesterol128 Albúmina (g/dl)3,8 BT/BD (mg/dl)1,1/0,4 AST (UI/l) 2,7 xVN ALT (UI/l)1,9 xVN FAL (UI/l)1,1 xVN GGT (UI/l)2 xVN Concentración de protrombina (%)75 CPK(UI/l)3,7 xVN Alfafetoproteína13 Laboratorio

28 Hto. (%) / Hb (g/dl)41 /12,9 GB (cel/ml)5.600 Plaquetas (cel/ml) Urea (mg/dl)27 Glucemia (mg/dl)92 Colesterol132 BT/BD (mg/dl)0,9/0,3 AST (UI/l) 1.9 xVN ALT (UI/l)2 xVN FAL (UI/l)1,3 xVN GGT (UI/l)1,1 xVN Concentración de protrombina (%)79 Alfafetoproteína9 Laboratorio (Abril 2011)

29 Ferritina (xVN)1,1 Saturación Transferrina18 Albúmina (g/dl)3.6 globulina 1,61 Anti HAV IgG Pos HBsAgNeg Anti-HBcNeg Anti HCVPos FANPos (1:80) ASMA (-)Neg Atc antitransglutaminasa (-) Neg Laboratorio (Abril 2011)

30 Endoscopía digestiva

31 Ecografía abdominal Hígado: aumento de volumen y ecogenicidad en forma difusa. Superficie ligeramente irregular. Lesión nodular de 3 cm en LI.

32 Hígado ligeramente aumentado de tamaño y de superficie irregular y esplenomegalia leve. Se observó una intensa captación del contraste por la lesión (4cm) en fase arterial, seguido de un lavado rápido en fase venosa portal (wash out). TAC contrastada de abdomen

33 Diagnostico de cirrosis El paciente tiene posibilidades de ser tratado si el diagnóstico de HCC es establecido ? Vigilancia: ECO / 6 meses Criterios diagnósticos de cirrosis Child-Pugh C Evaluación para Tx Enfermedades asociadas Diagnostico temprano a través del screening Aspectos para considerar

34 Años luego de la exposición al HCV ˂ 20 años años ˃ 30 años Porcentaje de cirrosis Efecto de la edad en el momento de la infección sobre la progresión a la cirrosis Hla-Hla Thein et al. HEPATOLOGY 2008;48:

35 Historia Natural HCV post transfusional Edad de la transfusión=35 años (1 – 76) Tong et al NEJM 1995 Años Intervalos estimados infección-enfermedad

36 Hombres Mujeres Duración de la infección an años Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34: Probabilidad El sexo masculino tiene mayor probabilidad de desarrollar cirrosis p = 0.05

37 Influencia del alcohol sobre la progresión a la cirrosis Hutchinson SJ, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005;3(11):1150–9. Strasser, 1995 Serfay, 1997 Roudot-Thoraval, 1997 Verbaan, 1988 Pol, 1998 Wiley, 1998 Bellentani, 1999 Khan, 2000 Loguercio, 2000 Thomas, 2000 Poynard, 2001 Di Martino, 2001 Harris, 2002 Monto, 2004 Total 2.33 ( ) n = > HCV + OL = 210 a 560 g/semana

38 Interacción entre ingesta de alcohol y riesgo en desarrollar cirrosis O.R. (95% C.I.) Corrao G et al. Hepatology 1998;27: Ingesta de alcohol gr/día

39 Interacción entre ingesta de alcohol y riesgo en desarrollar cirrosis O.R. (95% C.I.) Corrao G et al. Hepatology 1998;27: Ingesta de alcohol gr/día

40 Infección Crónica HCV Progresión a la Cirrosis Tiempo (años) En puente Portal Ausencia Percentaje de Pacientes con Cirrosis Yano M, et al. Hepatology. 1996;23: Proporción de pacientes que desarrollan Cirrosis según el nivel de fibrosis inicial

41 Efecto de la coinfección HIV/HCV sobre la progresión de la Fibrosis Grado de FibrosisMETAVIR Duración de la infección HCV (años) con CD4<200/mm3,+ OH, edad HIV+/HCV+ (n = 122) HCV+ (n = 122) Benhamou Y,et al. Hepatology. 1999;30: Benhamou Y,et al. Hepatology. 1999;30:

42 HCC en pacientes cirróticos coinfectados con HBV/HCV % de pacientes Benvegnu L et al. J Hepatol Koff RS. J Clin Gastroenterol. 2001;33: HCC 32/290 cirróticos Seguimiento 87.8 ± 35.9 meses

43 ALT en la infección crónica por HCV Diferentes curvas evolutivas de la ALT VN

44 Tiempo (años) ALT elevada (n=31) ALT normal (n=30) HCV y progresión de la fibrosis Hui CK et al. J Hepatol 2003 % de fibrosis avanzada p = 0.02

45 Fibrosis de acuerdo al nivel de ALT ALT persistentemente elevada ALT persistentemente normal Shiffman M y col JID 2000

46 La resistencia a la insulina está asociada a una más rápida progresión de la fibrosis en pacientes HCV –N = 260 –OR: 1.3; P <.001 por tendencia Hui JM, et al. Gastroenterol. 2003;125: HOMA-IR Score de fibrosis F0F1F2F3F4

47 Esteatosis y progresión de la fibrosis Esteatosis > 30% Esteatosis % Esteatosis % Esteatosis < 5% P <.0001 Fartoux et al Hepatology 2005 Probabilidad de progresión de la fibrosis entre pares de biopsias hepáticas N = 135 HCV (+) no tratados Intervalo de las biopsias = 61 meses (18-158) ,8 0,6 0,4 0,2 0 meses

48 La diabetes como factor de riesgo de enfermedad hepática y HCC No diabéticosn = 650,620 (control) Diábeticosn = 173,643 (no ol, no virus) % 0.80% 0.60% 0.40% 0.20% Años 1.40% 1.20% % 0.20% 0.15% 0.10% 0.05% Años Enfermedad hepática Hepatocarcinoma El-Serag HB et al. Gastroenterology 2004

49 Historia Natural de la infección HCV Exposición (Fase Aguda (Fase Aguda) Crónica Cirrosis HCCTrasplante Factores asociados a la infección HCV (Alcohol, HBV, HIV, etc)

50 NO VARICES NO ASCITIS VARICES NO ASCITIS SANGRADO & ASCITIS COMPENSADA DESCOMPENSADA Estadio 1 Estadio 2 Estadio 3 Estadio 4a MUERTE 0,5% 2 % 24% 60% 1% 4% 7% 25% Estadio 4b SANGRADO 35% Consecuencias al año según el estadio de cirrosis 18% ASCITIS DAmico Barcelona 2011

51 Probabilidad de sobrevida en pacientes HCV con Cirrosis Fattovich G et al. Gastroenterology 112; , Compensada Luego de la primera complicación mayor Probabilidad Sobrevida 100 Pacientes (%) Meses Pacientes Riesgo N = 384

52 Historia natural de la cirrosis En presencia de cirrosis cada año: –3-8 % desarrollarán HCC –1-2% presentarán falla hepática –El trasplante hepático será necesario entre 5- 10% por año.

53 Progresión de la hepatitis C Hígado normal Infección aguda Infección crónica (80%) Hepatitis crónica Infección resuelta espontáneamente (20%) Cirrosis (20%) HCC (1-4% por año) Descompensación (~ 20%) Lentamente progresiva (~ 75%) hepatitis estable (80%) Progresión de la enfermedad rápida lenta 20 años después de la infección Sexo masculino, consumo de alcohol, esteatosis hepática, RI, co-infecciones HIV o HBV, HCV postrasplante 30 años después de la infección Sexo Femenino, edad jóven Lauer & Walker. N Engl J Med 2001

54 Conclusiones I/II La edad a la infección, duración, ingesta de alcohol, coinfección con HIV, coinfección con HBV y el sexo masculino son factores asociados con un mayor riesgo de progresar a la cirrosis. La esteatosis hepática, la resistencia insulínica y la genética han sido identificados como nuevos factores de progresión.

55 Conclusiones II/II La historia natural es variable y solamente una proporción de pacientes desarrollarán cirrosis y hepatocarcinoma: –Entre 4 – 24% de los pacientes evolucionaran a cirrosis luego de 20 años. –Se estima una incidencia anual de hepatocarcinoma en cirrosis de ~ 3%.

56 Importancia del tratamiento: Progresión de la enfermedad desde la cirrosis Cirrosis Ascitis 11%/anual 2.5%/anual HemorragiaVariceal 1.1%/anual 40%/anual Encefalopatía Hepática 0.4%/anual 68%/anual 1.5%/anual 86%/anual Carcinoma hepatocelular Mortalidad Buti M et al. J Hepatol 2000

57 HISTORIA NATURAL DE LA CIRROSIS POR HCV Estudio Prospectivo de 404 casos (media de 85.7 ± 36 meses) 28% 19% 17% 5% 2% TASA ANUAL 2.7% 2.4% 0.7% 0.3% Al menos una HCC Ascitis Child B/C Sangrado Variceal EPS 10 % 20 % 30 % 40 % % Casos que desarrollan complicaciones Benvegnù et al, 2000

58 Historia Natural de la Cirrosis Cada año: –3-8 % desarrollaran HCC –1- 2% desarrollaran insuficiencia hepática –5 -10% necesitaran un trasplante

59 Dificultades para establecer la historia natural de la infección por HCV La infección aguda por HCV es raramente reconocida debido a la ausencia de síntomas en el 70% de los casos por lo tanto un grupo control es muy difícil de seleccionar. Dificultad de realizar estudios actuales sobre la historia natural en pacientes no tratados. Los resultados deberían analizarse luego de 3 a 4 décadas de seguimiento.

60 Impacto del Alcohol y nivel de CD4 sobre la progresión a la cirrosis en pacientes coinfectados HCV/HIV HCV + / HIV + HIV- Progresión estimada (años) 50 g/d > > 50 g/d < < 50 g/d > < 50 g/d >50g/d <50g/d Benhamou Y, et al. Hepatology 1999; 30: 1054

61 Infección Crónica HCV Progresión a la Cirrosis 20%-33%15%-33% HCC Cirrosis C Cirrosis A Severa Moderada Leve Años Shiffman ML. Viral Hepatitis Rev. 1999;5:27-43.

62 Fattovich G, et al. Gastroenterology. 1997;112: HCV en pacientes con cirrosis Sobrevida y porcentaje de descompensación Sobrevida (%) Estable Descompensación Sobrevida acumulada 10- Años Años Porcentaje de pacientes Descompensación HCC Probabilidad acumulada

63 Efecto de la edad sobre el riesgo de progresión Riesgo de progresión Edad Ryder SD. Gut 2004;53:451–455.

64 Efecto protectivo de los estrógenos sobre la progresión de la enfermedad Di Martino et al Hepatology 2004 * * * p < 0,001 ** ** p < 0, METAVIR unidad/año

65 Raza Actividad necroinflamatoria basal Factores bien establecidos Edad al adquirir la infección Duración Sexo masculino ALT elevada Presencia de fibrosis HBV HIV Alcohol Factores probables Insulina resistencia Esteatosis HLA II (polimorfismo genéticos) Carga viral Esquistosomiasis Factores controvertidos Factores que influyen en la historia natural Genotipos HCV HUESPEDHUESPED VIRUSVIRUS Tabaquismo Cannabis F E A X T O E R E N S O S

66 Características de acuerdo al nivel de ALT Shiffman M y col JID 2000 ALT elevada n = 58 ALT normal n = 37 p Edad45.2 ± ± 1.3NS N° (%) 32 (55.2%)15 (40.5%)NS Genotipo 143 (74.1%)28 (25.9%)NS Log HCV RNA, copias/mL 5.50 ± ± 0.13NS

67 Summary of Key Conclusions Several weight-related factors associated with liver disease outcomes in patients with advanced HCV infection –Insulin resistance –Histologic features of fatty liver disease –Weight change Greater steatosis strongly associated with higher risk for liver disease progression among patients with bridging fibrosis, whereas greater steatosis associated with lower risk for liver disease progression among patients with cirrhosis Everhart JE, et al. Gastroenterol. 2009;137:

68 Años luego de la exposición al HCV Porcentaje de cirrosis ˃ 20 años 10 – 20 años ˂ 10 años Progresión según la

69 Pacientes con HCV y transaminasas persistentemente normales 1% 16% 5% 34% 44% 18% 1% 49% 33% F0 F1 F2 F4 F3 Fibrosis (METAVIR) A0 A1 A2 A3 Actividad (METAVIR) Datos obtenidos de 15 estudios n= 2,012 casos Alberti et al. EASL, 2004

70 Asociación de esteatosis con fibrosis Adinolfi L et al. Hepatology Hepatocitos afectados (%): Grado 0 ausencia Grado % a 60% Grado % Grado de FibrosisMETAVIR

71 Curso de la HCV postransfusional Años Sobrevida Mayor mortalidad en aquellos pacientes con consumo de alcohol Pacientes transfundidos: HCV + = 924 (seguimiento 11,1 (8,2-20,6)) Control = 475 (seguimiento 11,8 (8,3-25)) Harris H et al Gut 2002

72 fecha de infección Conocer la fecha de infección totalidad de los infectados Estudiar a la totalidad de los infectados para establecer la proporción con la evolución más favorable o desfavorable cofactores Analizar la presencia de cofactores ausencia de tratamiento Estudiar la evolución de la enfermedad en ausencia de tratamiento largo plazo Seguimiento a largo plazo ¿Cómo conocer la historia natural de la hepatitis C? Los estudios realizados NO cumplen estos requisitos

73 Poynard T et al., J. Hepatol. 2001;34: Probabilidad de desarrollar cirrosis según la edad de la infección >50 41–50 31–40 21–30 <21 Duración de la infección (años) Probabilidad

74 Gerlach et al. Gastroenterology 2003;125:80-8. Santantonio T et al. Clin Infect Dis 2006;43: Kamal et al. Gastroenterology 2001;121: Zakaria et al. Clin Infect Dis 2007;44:30-6 HCV aguda –Resolución espontánea %

75 Poynard T, et al. Lancet. 1997;349: HCV Progresión de la Fibrosis Efecto del Alcohol Ingesta de Alcohol > 50 g/día < 50 g/día Duración de la Infección (años) < > Score de fibrosis

76 HCV crónica Genotipo 3 Esteatosis viral Genotipos 1 y 4 Esteatosis metabólica Obesidad Resistencia insulínica ?

77 Esteatosis y progresión de la fibrosis Esteatosis > 30% Esteatosis % Esteatosis % Esteatosis < 5% P <.0001 Fartoux et al Hepatology 2005 Probabilidad de progresión de la fibrosis entre pares de biopsias hepáticas N = 135 HCV (+) no tratados Intervalo de las biopsias = 61 meses (18-158) ,8 0,6 0,4 0,2 0 meses

78 Meses ALT (IU/l) Cronicidad Infección Aguda HCV HCV RNA


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