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INMUNOHEMATOLOGIA HEMATOLOGIA CLINICA 2013 Ivan Maria Victoria.

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1 INMUNOHEMATOLOGIA HEMATOLOGIA CLINICA 2013 Ivan Maria Victoria

2 Karl Landsteiner

3 Modelos de la estructura de las principales proteínas activas de grupo sanguíneo

4 Antígenos Eritrocitarios

5 CLASIFICACION SEGÚN SU NATURALEZA QUIMICA CARBOHIDRATOS ABO, LEWIS, Hh GLICOPROTEINA Kell, Xg, Scianna, Kx, MNSs (GPA GPB), Dombrock (GPI-linked) GLICOLIPIDO P PROTEINA Rh, LuTHERAN (iGsf), Duffy(ECR), Kidd ( Urea Transp.), Diego (Banda 3), Colton (Acuaforina-1), LW (IgSF),Chido/Rogers (C4A C4B),

6 CLASIFICACION ISBT: DEFINICIONES SISTEMA DE GRUPO SANGUINEO Sistema formado por uno o más antigenos controlados por un único locus o por un complejo de genes homólogos estrechamente ligados que no recombinan durante la meiosis

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8 Inmunogenicidad Nombre Sistema Inmunogenicidad Nombre Sistema Inmunogenicidad

9 SISTEMA ABO

10 Clasificación ISBT: ABO, 001 Expresión: Soluble: Saliva y otros fluidos corporales, excepto LCR (en los secretores) Otras células sanguíneas: linfocitos, plaquetas (adsorbidos del plasma) Tejidos: Amplia distribución. Células epiteliales y endoteliales. Ubicación: 9q34.1-q34.2 Nombre del gen: ABO Producto del gen: A:a(1,3)N-Acetilgalactosaminiltransferasa (353 aa) B: a(1,3)Galactosaminiltransferasa (353 aa)

11 La mayoría de los individuos desarrollan anticuerpos frente a los antígenos ABO alogénicos aunque no hayan sido expuestos a eritrocitos extraños; esta sensibilidad se debe al contacto con epítopos idénticos que casualmente expresan de forma rutinaria una gran cantidad de microorganismos. LOS GRUPOS SANGUÍNEOS SON ALOGÉNICOS

12 SISTEMA ABO: IMPORTANCIA CLINICA Reacciones hemolíticas postransfusionales severas Enfermedad hemolítica del RN leve a moderada Asociación con la enfermedad: Debilitamiento de la expresión de A y B en leucemias y enfermedades que inducen éstres en la hemopoiesis (talasemia, anemia de Diamond Blackfan). Los antígenos A y B son marcadores tumorales (modificaciones en las cadenas de azúcares son características de cánceres y eritroleucemias).

13 SISTEMA ABO ADULTOSRECIEN NACIDOS A1A A2A B

14 TIPIFICACION ABO DE RUTINA GR vs. Anti-AAnti-BAnti-A,B Suero vs. GR A 1 GR BGR O GRUPO ABO 0 A B AB % B N

15 CAUSAS COMUNES DE RESULTADOS FALSO POSITIVO FALSO NEGATIVO EN LA TIPIFICACION ABO RESULTADOS FALSO NEGATIVO No se agregó reactivo o suero. Proporción inapropiada de suero y de eritrocitos. Centrifugación insuficiente. Incubación a más de ºC. Interpretación o registro incorrecto de los resultados. RESULTADOS FALSO POSITIVO Centrifugación excesiva. Uso de reactivos, glóbulos rojos o solución salina contaminada. Uso de material de vidrio sucio. Interpretación o registro incorrecto de los resultados.

16 TIPIFICACION ABO DE RUTINA GR vs. Anti-AAnti-BAnti-A,B Suero vs. GR A 1 GR BGR O GRUPO ABO 0 ? DISCREPANCIA

17 CAUSAS DE DISCREPANCIA SUBGRUPOS DEL ABO PRESENCIA DE ANTICUERPOS IRREGULARES POLIAGLUTINACION

18 Anti-A Anti-B Anti-A,B GRA 1 GRB GRO GR vs. Suero vs Anti-A Anti-B Anti-A,B GRA 1 GRA 2 GRB GRO Conclusiones: presencia de anti-A 1

19 SUBGRUPOS DEL A (excluidos A 1 y A 2 ) Métodos: 1)Aglutinación con anti-A y anti-A,B 2)Presencia o Ausencia de anti-A1 3)Presencia o ausencia de A en saliva 4)Presencia o ausencia de H en saliva 5)presencia de diversas glicosil transferasas

20 1) REACCION CELULAR CON ANTI-A Y ANTI-A,B AGLUTINACION DEBILNO AGLUTINACION A 3 A X A end (Bantu) A m A y A el

21 A3A3 AXAX A end Campo mixto (30%) Campo mixto (10%) Aglutina con anti-A,B a sitios antigénicos 4000 sitios antigénicos sitios en los aglutinados Transferasa débil y heterogénea Transferasa débil No Transferasa en suero Anti-A1 s/Anti-A1 Secretor de A No secretor de A no secretor de H No secretor de A secretor de H Alelo dominante

22 GR vs: Eritrocito a-A a-B a-A,B a-H GRA GRB GR0 secretores Fenotipo saliva de Suero vs: B B&H B cm 2+ cm B&H B m 0 0 0/ B&H B x 0 0/+ 0/ H SUBGRUPOS DEL B

23 Anti-A Anti-B Anti-A,B GRA 1 GRB GRO GR vs. Suero vs DB UE GR O GRO h Conclusiones: O h (BOMBAY)

24 SISTEMA ABO: GENÉTICA. Interacción con el sistema Hh tres alelos: A, B y O diploide El locus ABO tiene tres alelos: A, B y O, y por el hecho de ser diploide todo individuo será portador de dos alelos.

25 GEN Hh Fucosil transferasa SUSTANCIA PRECURSORA SUSTANCIA H SISTEMA ABO GEN A GEN B GEN 0 N-AcGalactosaminil transferasa D-Galactosil transferasa GEN AMORFO N-AcGalactosamina D-Galactosa Azúcar inmunodominante L-FucosaAzúcar inmunodominante

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28 Un gen H situado en un locus separado codifica la sustancia precursora sobre la que actúan los productos de los genes A y B.

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30 Fenotipo A1 A2 Frecuencia 80 % 20 % subgrupos de A : A1 y A2 Los subgrupos de A : A1 y A2 serológicamente se diferencian por su comportamiento frente a extractos vegetales denominados LECTINAS. LECTINA anti-A1 de Dolichos biflorus. LECTINA anti-H de Ulex europeaus.

31 Los individuos con genotipo HH o Hh producen la enzima 1,2-fucosiltransferasa que transforma la sustancia precursora en Sustancia H. Los individuos con fenotipo BOMBAY con genotipo hh no producen dicha enzima, por lo que no pueden modificar la sust. precursora, lo que hace que no puedan sintetizar SUSTANCIA H. Esto condiciona a que los genes del sistema ABO (si los tuviesen ) no pueden expresarse, por lo que parecen ser del grupo O. Presentan de manera constante además de anti-A y anti-B, un anticuerpo natural anti-H muy activo a 37ºC, capaz de hemolisar los hematíes de cualquier individuo que no sea de fenotipo BOMBAY. GRUPO BOMBAY

32 Recordar… Los títulos de anti­A y anti­B con frecuencia están disminuidos en pacientes ancianos y con hipogammaglobulinemia, por lo que puedo tipificar erróneamente cuando haga el GRUPO SERICO. Los RN no producen títulos normales de anti­A y anti­B hasta los 3­6 meses de edad, alcanzando el titulo máximo entre los 5 a 10 años de edad.

33 Los alelos del grupo O en su mayoría tienen deleciones de un único nucleótido en el exón 6, lo que produce un producto no funcional. Esta deleción genera un codón stop. El gen ABO está organizado en 7 exones y 6 intrones. Las modificaciones polimórficas ocurren tanto a nivel de exones como de intrones. El tamaño del gen es de 18 kb

34 SISTEMA ABO Variaciones de aminoacidos en las transferasas según alelos A1A1 ProArgPheGlyLeuGlyAspArg A2A2 Leu A3A3 Asn AXAX Ile

35 SISTEMA ABO Variaciones de aminoacidos en las transferasas según alelos BProGlyPheSerMetAlaAspArg B3B3 GlyTrp Cis-A,BLeuArgGlyLeu B (A)

36 SISTEMA ABO Variaciones de aminoacidos en las transferasas según alelos ProGlyPheGlyLeuArgAspArg 0Gly 0 Produce una proteína sin actividad enzimática de 116 aa. Después de Val en el residuo 86 se produce una mutación de una base en el codon 87 (nt 261), generando un codon stop.

37 MEDIADAS POR LA INMUNIDAD Hemolítica transfusional Aguda: Causa: Incompatibilidad ABO Fisiopatología: 1. Fase I : Interacción AG-AC. 2. Fase II: Activación Fagocítica 3. Fase III: Respuesta Sistémica

38 Presentación: Fiebre Fiebre Nauseas / Vómitos Nauseas / Vómitos Dolor Dolor Hipotensión Shock Hipotensión Shock Disnea Disnea Complicaciones: Complicaciones: Fallo Renal Agudo Fallo Renal Agudo Coagulación Intravascular Diseminada Coagulación Intravascular Diseminada Hemolítica Transfusional Aguda

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40 SISTEMA RH Philip Levine

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42 Antígenos del Sistema Rh

43 Asignación Cromosomal Los Ags. de este Sistema son gobernados por 2 genes:Los Ags. de este Sistema son gobernados por 2 genes: RHD y RHCE RHD y RHCE con una localización en el Cromosoma 1 (1p p34.3)

44 Flegel WA; Transfusion and Apheresis Science 44 (2011) 81–91

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46 Cartron JP et al; Vox Sanguinis 1998; 74 (Suppl. 2): 29-64

47 Cómo la proteína puede formar una estructura símil barril dentro de la membrana y con función de transporte en la misma

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50 DENSIDAD ANTIGÉNICA

51 Rol Biológico Sugerencia de Función Estructural: Sujetos Rh Null (carecen Ag. Rh29) padecen un Síndrome con estomatocitos.Sugerencia de Función Estructural: Sujetos Rh Null (carecen Ag. Rh29) padecen un Síndrome con estomatocitos. Disminución de la expresión antigénica de los Ags. del Sistema Rh en Leucemias y otras Enfermedades Oncohematológicas.Disminución de la expresión antigénica de los Ags. del Sistema Rh en Leucemias y otras Enfermedades Oncohematológicas. Función de Transporte en la Membrana: Aumento de permeabilidad catiónica.Función de Transporte en la Membrana: Aumento de permeabilidad catiónica. También se ha postulado recientemente que las proteinas Rh podrían funcionar como un canal de gas para CO 2También se ha postulado recientemente que las proteinas Rh podrían funcionar como un canal de gas para CO 2

52 RELACIÓN CON CONDICIONES HEMATOLÓGICAS PARTICULARES Sugerencia de función estructural Sind. Rh Nulo (sin Rh:29): Estomatocitos

53 Antígenos del Sistema Rh son sintetizados en el glóbulo rojoson sintetizados en el glóbulo rojo son detectados solamente en los hematíesson detectados solamente en los hematíes sus determinantes proteicos están representando el producto primario codificado por un gensus determinantes proteicos están representando el producto primario codificado por un gen se heredan como rasgos Codominantesse heredan como rasgos Codominantes

54 Definiciones Básicas Las dos principales razones por las cuales los hematíes no pueden ser genotipados son:Las dos principales razones por las cuales los hematíes no pueden ser genotipados son: –las pruebas serológicas revelan la presencia o ausencia de antígenos, no de genes, y –los hematíes en circulación no poseen núcleo y por lo tanto no expresan genes. Dado que un genotipo de grupo sanguíneo es una interpretación del fenotipo de un individuo, deberá calificarse como un genotipo probable.Dado que un genotipo de grupo sanguíneo es una interpretación del fenotipo de un individuo, deberá calificarse como un genotipo probable.

55 Nomenclaturas Ha sido usado un número de diferentes tipos de nomenclaturas: letras mayúsculas (D, G, V); letras mayúsculas con minúsculas (C y c, E y e); superíndices (C w, C x ), números (Rh32; Rh33) y hasta tortuosos jeroglíficosHa sido usado un número de diferentes tipos de nomenclaturas: letras mayúsculas (D, G, V); letras mayúsculas con minúsculas (C y c, E y e); superíndices (C w, C x ), números (Rh32; Rh33) y hasta tortuosos jeroglíficos (R o Har, h a, rh w2, D Cor, R ̿ N, rh ii ), generando tanta inconsistencia como confusión, ambas altamente indeseables. (R o Har, h a, rh w2, D Cor, R ̿ N, rh ii ), generando tanta inconsistencia como confusión, ambas altamente indeseables.

56 Definiciones Básicas En este sistema las notaciones emplean simples letras (CDE), superíndices (C w, Go a, Be a, etc.) y términos numéricos (Rh2)En este sistema las notaciones emplean simples letras (CDE), superíndices (C w, Go a, Be a, etc.) y términos numéricos (Rh2) Los genes se escriben en itálicas empleando el nombre del sistema y el número del antígeno como un superíndice, p. ej., Rh 4.Los genes se escriben en itálicas empleando el nombre del sistema y el número del antígeno como un superíndice, p. ej., Rh 4.

57 Definiciones Básicas El fenotipo puede anotarse con letras (D+C+E- c+e+) o con números (Rh:1,2,-3,4,5). Un complejo génico (haplotipo) puede indicarse en términos CDE o mediante el uso de un símbolo de gen. El uso de un símbolo de gen solo se aplica cuando se usa CDE taquigráfico (corto). El símbolo de gen R denota la presencia de un gen D; en tanto que r indica la ausencia de un gen D.El fenotipo puede anotarse con letras (D+C+E- c+e+) o con números (Rh:1,2,-3,4,5). Un complejo génico (haplotipo) puede indicarse en términos CDE o mediante el uso de un símbolo de gen. El uso de un símbolo de gen solo se aplica cuando se usa CDE taquigráfico (corto). El símbolo de gen R denota la presencia de un gen D; en tanto que r indica la ausencia de un gen D.

58 Madre: Rh + Padre: Rh+ Niño Rh DD= Rh + Rh Dd = Rh + Rh dd = Rh -

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60 Principales genes o haplotipos Rh /R 1 CDe /rcde /R 2 cDE /R o cDe /rCde /rcdE /R z CDE /r y CdE

61 Como convertir Nomenclatura de Fisher-Race a la de Wiener D RD R D rD r Considere sólo los genes C y/o E en el haplotipo Gen R Gen r Gen R Gen r CE 1CE 1 CE2CE2 CEoCEo CEzyCEzy

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63 PROBABILIDADES DE UNA MADRE Rh- DE TENER UN HIJO Rh+ SEGÚN LAS CARACTERÍSTICAS DEL PADRE

64 La proteína Rh cruza la membrana del G.R. Gen RHD :10 exones codificando regiones Código para proteínas 3pares de bases 1 triplete = 1 aminoácido Base Genética de la Proteína Rh

65 La proteína Rh cruza la membrana del G.R. Gen RHD :10 exones codificando regiones Código para proteínas 3pares de bases 1 triplete = 1 aminoácido Base Genética de la Proteína Rh

66 Gen RHD :10 exones codificando regiones Código para proteínas Base Genética de la Proteína Rh

67 Rh Positivo Rh Negativo Gen RHD Gen RHCE Proteína D Proteína Cc y Ee Gen RHDGen RHCE Intrón 4, 600 pares de bases más largo que el Intrón 4 del gen RHD

68 Gen RHD Proteina RhD

69 Proteina RhCcEe Gen RHCE


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