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Mónica E. Crivello Tesis de Silvia N. Mendieta SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS.

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1 Mónica E. Crivello Tesis de Silvia N. Mendieta SÍNTESIS DE NANOARCILLAS Y SU APLICACIÓN EN LIBERACIÓN CONTROLADA DE FÁRMACOS

2 [M II 1-x M III x (OH) 2 ] x +(An – ) x/n.mH 2 O ¿QUÉ SON LAS NANOARCILLAS ANIÓNICAS, HIDROTALCITAS O HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES? HIDROTALCITAS M II =Mg +2 M III = Al +3 An - = CO 3 -2 TIPO HIDROLCITAS o HIDRÓXIDOS DOBLES LAMINARES M II =Mg +2, Cu +2, Zn +2, Fe +2, etc. M III = Al +3, Fe +3,Cr +3, etc. An - = CO 3 -2, Cl -, NO 3 -, etc. Introducción a : distancia entre cationes x = M 3+ /(M 2+ +M 3+ )

3 ¿CUALES SON SUS APLICACIONES? Introducción NANOARCILLAS Antiácidos Liberación Modificada Estabilizantes Intercambiadores aniónicos Soportes de catalizadores Retardador de llama Adsorbentes Catalizadores Medicina

4 4 INDUSTRIA FARMACÉUTICA ADN Moléculas orgánicas Vitaminas A, B y C Moléculas fotoactivas Antiinflamatorios

5 BIODISPONIBILIDAD DEL FÁRMACO REDUCIR EL CONSUMO DEL INGREDIENTE ACTIVO, AUMENTANDO SU PERMANENCIA EN EL CUERPO OBTENCIÓN DE FÁRMACOS CON LA MENOR GENERACIÓN DE RESIDUOS Y ALTA PUREZA Introducción LLEGAR AL LUGAR CORRECTO DE ADSORCIÓN ¿QUE CARACTERÍSTICAS TIENE QUE REUNIR UN FÁRMACO? LADME, Liberación, Absorción, Distribución, Metabolismo, Eliminación

6 ¿QUÉ ES UN SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS? Prolongada o sostenida controlada retardada Introducción Estómago pH Intestino delgado pH 4,5 – 7 Colon pH Nuevas moléculas de fármacosNuevas formas de administración

7 7 Indometacina Introducción Artritis rematoidea Osteoatritis Lumbalgias Gota Ductus arterioso en neonatos Polimorfos: γ y α Acciones terapéuticas: analgésico, antiinflamatorio, antipirético Agresivos ingeridos vía oral Antiinflamatorios no esteroideos (AINE) Clase II: baja solubilidad, alta permeabilidad

8 SÍNTESIS DE LAS NANOARCILLAS COMO SÓLIDO ANFITRIÓN PARA SER UTILIZADO COMO SISTEMA DE LIBERACIÓN MODIFICADA DE FÁRMACOS S: Corto tiempo de envejecimiento 20 min agitación-filtrado y secado HDC-S Agitación-Lavado-Filtrado-Secado L: Largo tiempo de envejecimiento 4 h agitación-18 h de reposo- filtrado y secado HDC-L Experimental NaOH 2 M MgCl 2.6H 2 O + AlCl 3.6H 2 O pH=10±0,2 N2N2

9 INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS HDC-S A, HDC-S B, HDC-L Experimental POR EL MÉTODO INDIRECTO pH 8, 70 °C, Atmósfera Inerte S A : 40 h de intercambio S B : 72 h de intercambio L: 72 h de intercambio N2N2 pH=8 Suspensión de HDC-S o HDC-L Suspensión con el fármaco seleccionado NaOH 0,1 M Cl - H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O H2OH2O

10 INCORPORACIÓN DE LOS FÁRMACOS POR EL MÉTODO DIRECTO A diferentes pH= 8,9,10 Coprecipitación a 35°C, Envejecimiento a 60°C-20 h Atmósfera Inerte Filtrado y Secado HDC-C 8, HDC-C 9, HDC-C 10 Experimental MgCl 2.6H 2 O + AlCl 3.6H 2 O NaOH 0,1 M N2N2 pH=8, 9 ó 10 (±0,2) Suspensión con el fármaco seleccionado

11 DRX: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC, Centro Nacional de Catálisis-CENACA FIQ, Facultad de Ciencias Químicas- UNC. FT-IR: CITeQ-UTN-FRC. UV-visible: CITeQ-UTN-FRC. TEM: Universidad de Concepción, Chile. DSC: Facultad de Matemática, Física y Astronomía –UNC y Facultad de Ciencias Químicas- UNC. UV-visible con reflectancia difusa: CITeQ-UTN-FRC. CARACTERIZACIÓN DE LOS NANOARCILLAS y NANOARCILLAS- INCORPORADOS Experimental

12 EVALUACIÓN DE LAS NANOARCILLAS INCORPORADAS Disolutor Hanson SR6 (Departamento de Farmacia de la Facultad de Ciencias Químicas - Universidad Nacional de Córdoba) Experimental Fluido Intestinal Simulado: Solución reguladora pH 7,4. 37 °C 50 rpm 8 horas La muestras se analizaron por espectrofotometría UV a λ=320 nm Se evaluaron parámetros independientes del sistema de disolución y se ajustaron con 5 modelos cinéticos.

13 SÓLIDO ANFITRIÓN NANOARCILLA-HDC: DRX HDC-S: 20 min HDC-L: 4 h agitación y 18 h reposo HDC-C 0 : 60°C-20 h agitación 0,78 nm Resultados

14 INCORPORACIÓN DE INDO POR EL MÉTODO INDIRECTO HDC-S A : 40 h HDC-S B : 72 h 2,5 nm HDC-L: 72 h 2,9 nm Resultados

15 Incorporación de Indo en el HDC por el método directo HDC-C 8 HDC-C 10 2,5 nm Resultados

16 INCORPORACIÓN DE INDO POR AMBOS MÉTODOS: FT-IR Resultados

17 ESTABILIDAD DE LOS FÁRMACOS EN LA NANOARCILLA: DSC Indometacina α γ 296 °C HDC-S A -Indo HDC-S B -Indo HDC-L-Indo Sólido anfitrión HDC-C 0 HDC-S HDC-L A. Schmidt, S. Wartewig, K. Picker. Eur. J. Pharm. Biopharm. 56 (2003) HDC-C 8 -Indo HDC-C 9 -Indo HDC-C 10 -Indo 270°C

18 FOTOESTABILIDAD DEL FÁRMACO EN LA NANOARCILLA: UV-RD Indo - Cl - Indo - Cl - Indo - UVA y UVB λ max = 365 nm Resultados

19 Muestra% de Incorporación ± D.S. Max % Liberado ± D.S. HDC-S A -Indo43 ± 494,1 ± 0,5 HDC-S B -Indo22 ± 367,0 ± 0,6 HDC-L-Indo13 ± 392,2 ± 0,4 HDC-C 8 -Indo66 ± ± 5 HDC-C 9 -Indo60 ± 392 ± 4 HDC-C 10 -Indo56 ± 466 ± 10 Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco Indo - Cl - Indo - Cl - Indo - Resultados

20 HDC-C 8 -Indo HDC-C 9 -Indo HDC-C 10 -Indo Capacidad de Incorporación y Liberación del Fármaco Indo - Cl - Indo - Cl - Indo - HDC Modelo Cinético - R 2 HiguchiBhaskar S A -Indo0,95830,9952 S B -Indo0,9910,9981 L-Indo0,99160,9595 C 8 -Indo0,92920,9821 C 9 -Indo0,95810,996 C 10 -Indo0,98730,9975 Resultados

21 Conclusiones Fue posible sintetizar nanoarcillas tipo HDC como sólidos anfitriones. Se logró incorporar indometacina por ambos métodos: indirecto y directo, observado por tanto por DRX, como por FT-IR. Durante el intercambio se comprobó por DRX y FT-IR el cambio del polimorfo γ-Indometacina. Se observó el fármaco adsorbido en la superficie de la nanoarcilla en aquellos sólidos que presentaron un mayor desorden estructural. Mediante TEM se observó el ordenamiento que presentan las capas de la nanoracilla. Se observó un aumento en la estabilidad térmica y frente a la luz UV del fármaco dentro de la nanoarcilla. Se obtuvieron buenas capacidades de carga del fármaco, excepto en el HDC-L, que posee mayor ordenamiento estructural. Se obtuvieron buenos perfiles para el control del fármaco liberado, ajustándose en general con la cinética de Bhaskar.

22 GRACIAS POR SU ATENCIÓN!!!


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