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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA HEPATITS C Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. Implicaciones.

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2 TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA

3 HEPATITS C Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros grupos de riesgo. Causa más frecuente hepatitis postransfusional.

4 Progresión de la enfermedad. Hepatitis aguda % asintomáticas. – Hepatitis crónica % Hepatitis crónica. – Deficiente respuesta inmunológica. – Capacidad de mutar las proteínas de su envuelta.

5 PARÁMETROS DIAGNÓSTICOS

6 Parámetros diagnósticos. – Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses. – Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más de 3- 4 meses. – Actividad bioquímica: transaminasas.

7 Parámetros diagnósticos. Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación. Presencia de VCH RNA en suero. Histología hepática. Índice de Knodell. – Normal. 24 %. – Generalmente no fibrosis. – Cirrosis. 0´3- 6 %

8 Parámetros diagnósticos. Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. Grado de enfermedad en función de la lesión histológica: leve vs moderada. Hepatitis crónica leve. – Índice de actividad histológia inferior a 6. – Fibrosis mínima o ausente. – Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite superior de la normalidad ( LSN )

9 Parámetros diagnósticos. Hepatitis crónica moderada y severa. – Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. – Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN. – Índice de actividad histológica superior a 6. La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los años del diagnóstico.

10 PRONÓSTICO

11 Pronóstico. Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos. Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis. Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad. En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.

12 Pronóstico. Vía de contagio de la infección. – El pronóstico de la hepatitis C adquirida en comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional. – Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %. – Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.

13 PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA.

14 Respuesta al tratamiento Definición de respuesta: – criterios bioquímicos: transaminasas normales. – criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática. – criterios virológicas: rna-vhc θ. este es el más usado a los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida )

15 Tipos de respuesta: – Respuesta completa al finalizar tto (<3m): Enz N, RNA Θ – Respuesta completa sostenida (>6 m): Enz N, RNA Θ 95% VSR a los 5 años. – Ruptura de respuesta: Durante el tratamiento después de N enz nuevo aumento de enz y RNA + – Falta de respuesta al tto: NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.

16 Evaluación de la respuesta. Respuesta histológica. Mejoría histológica. Terapia combinada. – Actividad inflamatoria mínima. – Disminución en el grado de fibrosis. Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. Desarrollo de cirrosis en 27´6 % Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.

17 Evaluación de la respuesta. Evaluación de la respuesta.

18 Evaluación de la respuesta. Respuesta bioquímica. 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero. Revisiones cada 6meses. Si reactivación: nuevo ciclo de terapia antiviral. Si respuesta completa sostenida: revisión analítica anual durante 5años.

19 Factores predictivos de respuesta Factores predictivos de respuestaBasales: Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90% Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90% Carga viral: > copias/ml peor px Carga viral: > copias/ml peor px Grado de lesión histológica: cirrosis peor px Grado de lesión histológica: cirrosis peor px Sexo: mujeres mejor px Sexo: mujeres mejor px Peso corporal: alto peor px Peso corporal: alto peor px Durante el tratamiento: Negativización precoz o descenso rápido del RNA: Negativización precoz o descenso rápido del RNA: EVR respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem predicción de VSR continuar tto) EVR respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem predicción de VSR continuar tto) Cumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia Cumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia

20 TRATAMIENTO CON INTERFERÓN + RIBAVIRINA

21 Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina. Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα. Demostración en tres grandes estudios controlados. IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente. – 1200 mg si más de 75 kg. – 1000 mg si menos de 75 kg. – 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)

22 Interferón más Ribavirina. Poynard. McHutchison. Reichard. 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina durante 6 meses 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad de condiciones.

23 Interferón más Ribavirina. Eficacia global. Respuesta sostenida AUTOR3MU IFN/TVS OOmg RIB 24sem 3 MU IFN/TVS 24 sem. Poynard96/277 (35%) McHutchison70/228 (31%)13/231 (6%) Reichard18/50 (36%)9/50 (18%)

24 Interferón más Ribavirina. Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina. Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.

25 Interferón más Ribavirina. IFN/PLAC 48sem IFN+RIB 24sem IFN+RIB 48sem CONCENT VCH RNA > UI/ml < UI/ml 35/345 (10%) 47/158 (30%) 92/335 (27%) 74/170 (44%) 118/314 (38%) 87/191(46%) GENOTIPO VCH Genotipo 1 Genotipo /341 (10%) 51/162 (31%) 58/341 (17%) 110/164 (67%) 102/346 (29%) 103/158 (65%) Eficacia según los diferentes serotipos.

26 Interferón más Ribavirina. Eficacia según los diferentes serotipos. - 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico. - Genotipo 1b. Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida. Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.

27 Actitud terapéutica. GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3 IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS mg 3MU/TVS mg 24sem 24sem VCH RNA+ VCH RNA- VCH RNA +ó - Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros factores de mal pronóstico.

28 Eficacia según los diferentes serotipos. Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto. – Tiempo transcurrido de infecc. – Edad del paciente. Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.

29 INTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA

30 ¿¿ QUÉ ES EL PEGINTERFERON ?? INTERFERONα + POLIMERO polietilenglicol - Absorcion mantenida - Menor aclaramiento renal e intracelular - Mayor resistencia a la degradación proteolitica Mayor vida media 1 DOSIS / SEMANA ¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?

31 Estudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs INFα-2b+RIB * OBJETIVOS: -PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB -Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB SELCCIÓN PACIENTES: Adultos sin tto RNA VHC+ en RCP Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año ALT>Normal Alteraciones hematologicas y bioquimicas Exclusion de ciertas patologías

32 Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia

33 * Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem ) * Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento. * Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes. * Control durante y post tto – Test hematológicos y Bioquímicos – RNA VHC por PCR – 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto * Valoración eficacia – VSR – AP: test Knodell * ANALISIS: 1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB Diferencias Significativas 2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB

34 - Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%) Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1. - Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%) - Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)

35 - Disminución de Inflamación en todos los grupos. – Mayor en SVR ( 90% ) –No respondedores ( 44% ) Disminución de Fibrosis ( 20% )

36 * VARIABLES ASICIADAS CON RVS: - Genotipo - Base de carga viral - Peso Corporal de base - Edad - Sexo - Ausencia de cirrosis Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac insuficiente para relacionar ) Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis P < 0,0001 P < 0,01 P < 0,07 P < 0,001 Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS ) Ajuste de Do RIV al peso

37 DOSIS RIB: * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg ) Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) No aumento <15mg/kg ( 1200mg ) Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg *Ajuste Do RIB al peso – Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg – Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF

38 * EFECTOS SECUNDARIOS: - Sintomas Influenzae-like: Altas Do PegINF > INF - ReaccCutanea Local a la inyección: PegINF > INF ( monoterapias) - Anemia por RIB: Igual los 3grupos Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do Neutropenia(18%PegINF) modificar Do - No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal) -Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec) Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg

39 * INTERPRETACIONES: - Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47% - Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54% - La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)

40 CONCLUSIONES - El perfil de seguridad fue similar - Recaidas algo menores - Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta ) -Efectos 2ios similares. modificacion tto > PegINF (neutropenia). Mas efectos Influenza-like con PegINF a Altas Do. - Ajuste de Do al peso: Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)

41 La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio: PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem) + RIBAVIRINA (800 mg/d) La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem) SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR ( INFα2b+RIB)

42 Otros estudios: Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos 1: PegINFα2a/sem + Placebo 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) 3: PegINFα2a/sem + RIB 48semanas de tto + 24sem post tto 44% 56% Gen1Gen2-3 36%61% 46%76% * Según Genotipo y Carga Viral: 81% los que mejor responden 46% los que peor responden * Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral Todos mejoran significativamen te con PegINFα Mayor dificultad, pero mejora de forma notable

43 Semana 12 N=511 2 log o RNA no detectable Sí No N=380 74,4% N=131 25,6% RVS No RVS RVS No RVS N=273 71,8% N=107 28,2% VPP N=0 0 % N= % VPN ¿Qué pacientes responderán al tto?

44 CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL TRATAMIENTO

45 INDICACIÓN DEL TTO Indicación limitada porque: Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. Fármacos: con importantes Ef. Adv. costosos. con efectividad limitada. INDIVIDUALIZACIÓN

46 ¿A quién tratamos? Pacientes que cumplan los 4 criterios: 1. Serología positiva para VHC. 2. Carga viral positiva (ARN con PCR) 3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5) 4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto Lesión inflamatoria mínima o muy leve progresión lenta seguimiento (enzimas y biopsia hepática / 5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.

47 RESTRICCIONES DEL TTO Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas, biopsia hepática de cambios mínimos ESPERAR. Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos NO Cirrosis - descompensada NO - compensada tto ?? ADVP o bebedores importantes NO 65 años tto? No suficientes ensayos. Analítica: Hb: <13 y <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm 3. Neutrof < 1800/mm 3. Plaq <

48 Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática) Cardiopatía isquémica. Insuficiencia renal. Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas… Enfermedades autoinmunes Evitar embarazo anticonceptivos y durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)

49 Contraindicación de RIB monoterapia con PEG o INF (sin RIB): I. renal (Cr > 1.5 mg/dl) bajar Do de PEG. Anemia. Talasemia u otras hemoglobinopatías. Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina, by pass coronario IAM < 12m. No cumplimiento o seguimiento del tto.

50 RÉGIMEN TERAPÉUTICO Terapia combinada (de elección): – INF + RIB. – PEG + RIB Monoterapia (si contraindicación de RIB): – INF. – PEG.

51 Terapia combinada: PEGINTERFERÓNRIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (48s) PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (48s) < 75 kg peso 1000 mg/d > 75 kg peso 1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (24s) PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (24s) 800 mg/día INTERFERÓNRIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (48s) < 75 kg peso 1000 mg/d > 75 kg peso 1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (24s) 800 mg/día 1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección 2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG.

52 : Monoterapia: De elección si contraindicación a RIB. Opcional si intolerancia a RIB???: – Anemia bajar Do de RIB Hb N T.combinada anemia Monoterapia – Rash y molestias g.i intolerables Monoterapia Mismas Do de PEG e INF que para la terapia combinada. Se ha demostrado > eficacia con PEG.

53 COSTE BENEFICIO Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6): Objetivo: coste-efectividad de los diferentes tratamientos de la hepatitis C crónica INF α 2b + RIB PEG α 2a + RIB PEG α 2b + RIB

54 Método: – Estimación del coste/pac con RVS de cada opción terapéutica. –Recursos sanitario: pruebas diagnósticas, visitas méd… –Duración tto: 48s (gen1) y 24s (gen no 1) – Limitaciones: 2 ensayos clínicos diferentes: –PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB –PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB Utiliza la variable eficacia en condiciones de práctica médica real sería más fiable utilizar efectividad. Análisis a corto plazo que no tienen en cuenta costes de las complicaciones derivadas de la evolución de la hepatitis C. Necesario estudio EC comparativo de los 2 PEG

55 COSTE DE LAS PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS (EUROS 2001) PRESENTACIÓN FARMACÉUTICAPRECIO Intron A® (INF α 2b) 18 mill UI, 6 dosis Pegintron® (PEG α 2b) 1 dosis 120 mcg 1 dosis 100mcg Pegasys® (PEG α 2a ) 4 dosis 180 mcg Robetol® (RIB) 168 cápsulas 200 mg Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):

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58 PEG α 2aINF α 2b NNT coste incremental 1 42 %33 % /3 82 %79 % PEGINF α 2bNNTcoste incremental PEG α 2a 56 %44 % PEG α 2b 54 %47 % COSTE SEGÚN EL NNT Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b? Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):

59 Relación coste/pac mayor en los 2 ttos con PEG + RIB que en el tratamiento INF + RIB Aumento del coste PEG α 2a + RIB (6.361 ) < PEG α 2b + RIB (8.977 ) Coste-efectividad para: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB = 12% PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB = 7% Teniendo en cuenta el NNT y sobretodo para el genotipo 1 sería de elección el tratamiento con peginterferón y mejor el PEG α 2a CONCLUSIONES


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