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GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL EPIDERMIS MEMBRANA BASAL DERMIS HIPERPLASIA: AUMENTO PROLIFERACION CARCINOMA IN SITU: AUMENTO PROLIFERACION.

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1 GENERACION DEL CANCER: PROCESO MULTISECUENCIAL EPIDERMIS MEMBRANA BASAL DERMIS HIPERPLASIA: AUMENTO PROLIFERACION CARCINOMA IN SITU: AUMENTO PROLIFERACION PERDIDA DIFERENCIACION CARCINOMA MALIGNO INVASIVO: INVASION EN TEJIDO ADYACENTE (INICIO DE LA DISEMINACION)

2 Principios básicos comunes a la generación y progresión del cáncer: 1.- Proceso multisecuencial: mutaciones en protooncogenes y genes supresores mutaciones en protooncogenes y genes supresores capacidades adquiridas: 2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño de protooncogenes y genes supresores de protooncogenes y genes supresores. Crecimiento independiente de señales externas. Evasión de muerte celular programada (apoptosis). Capacidad de replicación ilimitada. Cambios en el fenotipo tumoral 3.- Capacidad de invasión y metástasis 4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis 5.- Homeostasis tumoral: Interacciones células tumorales-células huésped Interacciones células tumorales-células huésped Hanahan & Weinberg, Cell, 2000 The hallmarks of cancer

3 proliferación/angiogénesis degradación matriz extracelular Interacción con vasos linfáticos, vénulas capilares… Tumor primario Interacciones con plaquetas linfocitos y otros componentes sanguineos Formación de un microambiente favorable proliferación, angiogénesis, tumor secundario

4 Tumor primario Primeros pasos de la metástasis Alta eficiencia -Formación tumor primario -Adquisición de un fenotipo motil Últimos pasos de la metástasis Baja eficiencia -Diseminación hacia órganos distantes -Crecimiento de tumores secundarios

5 1.Pérdida de adhesión célula-célula: Pérdida de expresión o función de Moléculas de adhesión celular (CAMs) Cambios en adhesión célula-MEC Cadherina-E Integrinas LaminaBasal

6 2. Degradación de MEC 3. Adquisición de motilidad y migración Participación de integrinas y cambios en el citoesqueleto Activación de proteasas y degradación de matriz extracelular Fenómenos angiogénicos TRANSICIÓN EPITELIO-MESÉNQUIMA

7 Transición Epitelio-Mesénqima en zona invasión de papiloma en progresión en zona invasión de papiloma en progresión

8 TEM (EMT) en la progresión tumoral Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002)

9 Adhesión célula-célula Exterior Interior Interior Adhesión homofílica Cadherinas Integrinas: (Dímeros, ) Inmunoglobulinas Adhesión heterofílica Adhesión célula-MEC Fibronectina, laminina, Colágenos, etc.

10 Organización de uniones intercelulares en epitelios Modificado de Pérez-Moreno et al., Cell, 112: (2003) CadherinasClásicas(Cadherina-E) Cadherinasdesmosomales

11 Estructura de las uniones mediadas por cadherina E

12 Pérdida de Cadherina-E en carcinomas ductales invasivos: Asociado al grado de diferenciación Grado 1 Grado 2 Grado 3 Gamallo et al., 1993 Palacios et al., 1995, 1996

13 Loric et al., Eur. J. Cancer, 37: (2001) Expresión de Cadherina-E en carcinoma próstata Tej. normal Carc. próstata

14 Pérdida de Cadherina-E en el frente de invasión de carcinomas

15 Funciones de la adhesión célula-célula mediada por cadherina-E Progresión tumoral Pérdida de expresión/función de cadherina-E asociada al grado de Pérdida de expresión/función de cadherina-E asociada al grado de desdiferenciación de diferentes tipos de carcinomas desdiferenciación de diferentes tipos de carcinomas Pérdida de expresión de cadherina-E en líneas de carcinoma Pérdida de expresión de cadherina-E en líneas de carcinoma asociada a la capacidad de invasión. asociada a la capacidad de invasión. Cadherina-E: Gen supresor de la invasión tumoral. Expresión de Cadherina-E en líneas de carcinomas deficientes Expresión de Cadherina-E en líneas de carcinomas deficientes induce la pérdida de invasividad. induce la pérdida de invasividad. Pérdida de expresión de Cadherina-E asociada a TEM y a la transición Pérdida de expresión de Cadherina-E asociada a TEM y a la transición de adenoma a carcinoma (carc. Intestinales y modelos experimentales) de adenoma a carcinoma (carc. Intestinales y modelos experimentales)

16 Mecanismos de pérdida de Cadherina-E en TEM/progresión tumoral 1.Regulación expresión del gen Cadherina-E: Mutaciones/regulación transcripcional Mutaciones/regulación transcripcional 2. Regulación de la función de Cadherina-E: Mecanismos post-transcripcionales Mecanismos post-transcripcionales - Cadherina-E - Cateninas asociadas 1.Regulación expresión del gen Cadherina-E: Mutaciones/regulación transcripcional Mutaciones/regulación transcripcional

17 1. Mutaciones del gen de Cadherina-E - Afectan a diferentes regiones codificantes y no codificantes: originan delecion de exones y cambios en la pauta de lectura, originan delecion de exones y cambios en la pauta de lectura, o proteínas truncadas. o proteínas truncadas. - Detectadas en aprox. 50% de carcinomas lobulillares de mama y carcinomas gástricos difusos. y carcinomas gástricos difusos. Infrecuentes en otros tipos de carcinomas. Infrecuentes en otros tipos de carcinomas. - Asociadas frecuentemente a pérdidas de heterozigosidad (LOH) - Mutaciones en la línea germinal detectadas en algunos casos: predisposición a carcinoma gástrico de tipo difuso. predisposición a carcinoma gástrico de tipo difuso. Otros mecanimos responsables de la pérdida de expresión de Cadherina-E en mayoría de carcinomas. Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E

18 2. Hipermetilación de islas CpG del promotor de Cadherina-E - Detectado en un amplio número de líneas de carcinoma: ej. Mama, próstata, gástrico, colorectal. ej. Mama, próstata, gástrico, colorectal. - Detectado en tumores primarios: mama, próstata, etc. - Inhibición de metilación (5´-Azacitidina): revierte la expresión de Cadherina-E en diferentes líneas celulares. de Cadherina-E en diferentes líneas celulares. Mecanismos de pérdida de expresión de Cadherina-E - Hipermetilación de un alelo puede estar asociada a mutación somática/germinal del otro alelo o a pérdida de heterozigosidad somática/germinal del otro alelo o a pérdida de heterozigosidad

19 Strathdee, Sem. Cancer Biol., 12: (2002) Inactivación de CD-E por mutación, metilación y LOH en tumores esporádicos

20 TEM (EMT) en la progresión tumoral Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002)

21 Cadherina-EIntegrinas Lámina basal CD-E CD-E 2. Hipermetilación CD-E C me Represores CD-E 3. Represión transcripcional **** * 1. Mutaciones Mecanismos de pérdida de expresión de cadherina E

22 Elementos reguladores del promotor de Cadherina-E Mouse Human Dog Transcription Factors Todos los factores identificados actúan como represores de Cadherina-E por interacción con cajas E proximales/E-pal

23 Snail induce TEM en células epiteliales - Adquisición y reorganización de marcadores mesenquimáticos FibronectinaVimentina Mock Snail - Adquisición de morfología fibroblástica - Pérdida de adhesión célula- célula Cadherina-EPlakoglobina - Pérdida o redistribución de marcadores epiteliales

24 Expresión de Snail asociada a la pérdida de Cadherina-E en carcinomas y melanomas: - Carcinomas ductales mama: Cano et al., 2000; Batlle et al., 2000; Cheng et al., 2001; Blanco et al., 2002 Cheng et al., 2001; Blanco et al., Carcinoma oral: Yokohama et al., Hepatocarcinomas: Jiao et al., 2002; Sugimachu et al., Melanomas: Cano et al., 2000; Poser et al., Carcinomas gástricos difusos: Rosivatz et al., 2002 Expresión de Slug asociada a pérdida de Cadherina-E: - Líneas de carcinoma de mama: Hajra et al., 2002 Expresión de E47 y Zeb1/2 asociada a pérdida de Cadherina-E: - Diversas líneas de carcinoma: Comijn et al., 2001; Pérez-Moreno et al., 2001; Guaita et al., 2002 Guaita et al., 2002

25 Expresión de Cadherina-E y Snail en carcinomas de mama H/ESnailCad-E Tej. Mamario Normal Carcinoma Ductal invasivo Blanco et al, Oncogene, 2002

26 Expresión de Cadherina-E, Snail, SIP1 (Zeb2) en carcinomas gástricos Tipo difuso Tipo intestinal E-cadZeb2Sna E-cadZeb2Sna Rosivatz et al., Am. J. Pathol., 161: (2002) - Expresión preferencial de diferentes represores en función del tipo tumoral? - Coexistencia de diferentes mecanismos: mutación y represión (carc. difusos)

27 Modelo de acción de los diferentes represores de CD-E en la progresión tumoral METE-Cad Repressors (??)

28 Mecanismos de pérdida de Cadherina-E en EMT/progresión tumoral 1.Regulación expresión del gen Cadherina-E: Mutaciones/regulación transcripcional Mutaciones/regulación transcripcional 2. Regulación de la función de Cadherina-E: Mecanismos post-transcripcionales Mecanismos post-transcripcionales - Cadherina-E - Cateninas asociadas

29 Regulación de las uniones mediadas por cadherina E Fact. Crec. (EGF, HGF, TGF ) Tyr-quinasas (c-met, EGFR, c-src) Tyr-fosfatasas (TPP, LAR-PTP) Otras vías señalización: Ras, TGF, ILK Proteínas reguladoras del citoesqueleto (Rho-GTPasas) +-

30 Proteasome Activación de -catenina: Vía de Wnt

31 Proteasome c-Myc Cyclin-D1 Cdc25a Matrilisin uPAR Activación de -catenina: Vía de Wnt

32 Estructura de la proteína APC: Adenomatous Polyposis Coli Mutantes: Cáncer de Colon familiar (FAP) y no familiar COOH Pérdida de interacción con -catenina y/o axina Estabilización de -catenina en citoplasma y/o núcleo Señalización celular

33 a-catenina GSK-3 APCTcfCadherina-E NH 2 COOH S/T: residuos fosforilables por Dominio N-terminal Dominio C-terminal Repeticiones arm Interacciones con: Estructura de -catenina: proteína multifuncional

34 NH2 D S G I H S G A T T T A P S Y E Y PHepatocarcinomas V P V A F V A FCarc. Colorectal F A Carc. Ovario C C Meduloblastomas Y F A Carc. Próstata F C A F Carc. Utero A I C Mutaciones de -catenina en diferentes tipos de tumores: Residuos S/T (o adyacentes) fosforilables por GSK-3 Pérdida de interacción con APC: estabilización -catenina Señalización

35 Thiery, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002) Activación -catenina en frente de invasión tumoral Carcinomas de colon

36 Cadherina-E y señalización de -catenina - Pérdida de Cadherina-E puede conllevar un aumento de la señalización -catenina. de la señalización -catenina. - Presencia de Cadherina-E funcional secuestra a -catenina en la membrana, inhibiendo su señalización. en la membrana, inhibiendo su señalización. - Lineas de carcinomas colon. Gumbiner, 2001, 2002 Muñoz, 2001 Muñoz, 2001 Ben Zeev, 2003 Ben Zeev, 2003 Consecuencias en fenotipo, proliferación, migración, etc.

37 Adhesión célula-célula Exterior Interior Interior Adhesión homofílica Cadherinas Integrinas: (Dímeros, ) Inmunoglobulinas Adhesión heterofílica Adhesión célula-MEC Fibronectina, laminina, Colágenos, etc. DISMINUCIÓN CAMBIOS

38 Pérdida de adhesión célula-célula Cambios en adhesión célula-MEC Degradación de MEC (activación de proteasas matriz) Adquisición de motilidad y migración Cadherina-EIntegrinas Lámina Basal Etapas de la invasión TransiciónEpitelio-Mesénquima(TEM) AdhesiónCélula-MEC Cambios en adhesión célula-MEC

39 Célulasepiteliales L. basal Adhesión de las células a la MEC Fibrob. MEC(FN) Componentes mayoritarios: - Laminina, Colágeno tipo IV, entactina - Fibronectina, colágenos I, II, III, diversos proteoglicanos diversos proteoglicanos Membrana basal/ Lámina basal Matriz extracelular intersticial

40 Cél. epitelial Láminabasal Tejidoconjuntivo Visión al m. e. de la lámina basal Laminina Colágeno tipo IV Organización tridimensional de la membrana basal Organización de la membrana/lámina basal

41 Membrana basal: Presencia en diferentes tejidos Kalluri, Nat. Rev. Cancer, 3: (2003)

42 Cadena de colágeno colágeno Triple hélice de colágeno de colágeno Fibrillas Fibras de colágeno Matriz extracelular intersticial Red de fibras de fibronectina N N C C Oligomerización

43 1 1 FNRLMR FNRV-CAM1LMRCRFNRLMRCR 5 v 3 IIb IIb FNR FNRVNR FNRVNRFbR Integrinas: Receptores de adhesión a MEC. Tipos principales Señalizacióncelular Organizacióncitoesqueleto 4LMR Unión lam. basal

44 Cambios en la expresión de integrinas en células tumorales y carcinomas Tipo celular, tumoral Transformada por Cambios en integrinas Fibroblastos Murinos, humanos Células humanas Melanoma, Vasos tumorales Melanoma humano, ratón Neuroblastomahumano Carcinoma epidermoide humano, Carcinoma tiroides Oncogenes (Ras, RTKs) Transformación química Clones seleccionados por aumento metástasis Reducción 5 Aumento 6, 2, 1 Aumento v 3 Aumento v 3, IIb 3 IIb 3 Aumento 5 Aumento 6 4 Carcinoma mama Disminución 6, 1, 1 En muchos casos, se observan cambios en la afinidad de integrinas por ligandos Cambios cuantitativos y cualitativos en el patrón de expresión de integrinas

45 2. Degradación de MEC 3. Adquisición de motilidad y migración Participación de integrinas y cambios en el citoesqueleto Activación de proteasas y degradación de matriz extracelular

46 Tipos principales de matriz extracelular (MEC) Matriz extracelular intersticial: Constituyente esencial de los tejidos conjuntivos. No posee una estructural tridimensional definida Componentes mayoritarios: - Colágenos fibrilares (Col. I, Col. II) - Fibronectina - Diversos tipos de proteoglicanos y glicosaminoglicanos glicosaminoglicanos Lámina basal (Membrana basal): Delimita los tejidos epiteliales y capilares de tejidos adyacentes capilares de tejidos adyacentes Posee una estructural tridimensional definida: lámina reticular Componentes mayoritarios: - Colágenos no fibrilares (Col. IV) - Laminina, entactina - Proteoglicanos específicos: perlacano

47 - Implicación de proteasas de matriz extracelular: Enzimas con actividad endopeptidasa: cortan enlaces peptídicos en el interior de las moléculas de proteínas: Sustratos: Diferentes componentes de MEC: colágenos, fibronectina, laminina, etc. Tipos/familias: Definidos por sus requerimientos en el centro activo: aminoácidos específicos (serina, cisteina, aspártico, etc.), presencia de metales (zinc, calcio) Metaloproteasas (MMPs, ADAMs) Metaloproteasas (MMPs, ADAMs) Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA) Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA) Aspartil proteasas (catepsina D)Aspartil proteasas (catepsina D) Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L)Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L) Treonin proteasasTreonin proteasas La proteolisis pericelular depende de la regulación de su actividad

48 MMP activa 80 aa Plasmina, otros agentes Activación de proteasas de matriz extracelular Sistema de las metaloproteasas: MMPs Sistema del activador del pláminógeno tipo uroquinasa: uPA ProMMP N C ProuPA uPA Degradación de Componentes de Matriz extracelular Plasmina Plasminógeno NC PAIs TIMPs Inhibidores endógenos: PAIS: Inhibidor(es) del activador del plasminógeno TIMPs: Inhibidor(es) tisulares de metaloproteasas

49 Proteolisis focalizada en el frente de invasión de carcinomas

50 Activación de proteasas por receptores de membrana: uPA uPA: activo Plasmina Pro-uPA: inactivo uPAR: Receptor uPA MEC PAIs Proteasa de amplio especto: acción sobre colágenos, fibronectina, laminina, PGs,etc PlasminógenoPlasmina Señalizaciónintracelular

51 Degradación de la matriz extracelular Principales tipos de Proteasas implicadas Metaloproteasa s Constituyen una familia de moléculas, caracterizadas por el requerimiento de metales (Zn) para su actividad enzimática. Se clasifican de acuerdo a su estructura, especificidad de sustrato, localización celular y susceptibilidad a diferentes inhibidores. Serin-proteasas El sistema activador del plasminógeno tipo uroquinasa esta formado por las proteasa uPA, su receptor uPAR, inhibidores PAI y el plasminógeno Metaloproteasas (MMPs, ADAMs) Metaloproteasas (MMPs, ADAMs) Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA) Serin proteasas: activador del plasminógeno tisular, TPA y tipo uroquinasa (uPA) Aspartil proteasas (catepsina D)Aspartil proteasas (catepsina D) Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L) Cisteín proteasas (catepsinas B, C, H, L) Treonin proteasasTreonin proteasas

52 Subfamilias de MMPs: sustratos Grupo Nombre descriptivo Sustratos principales Nombre DominiomínimoMMP-7MMP-26Matrilisinas PGs, laminina, fibronectina, colágenos no fibrilares, (gelatina) ColagenasasColagenasa-1Colagenasa-2Colagenasa-3MMP-1MMP-8MMP-13 Colágenos fibrilares I,II,III,VII,X, (Gelatina, entactina, tenascina) EstromelisinasEstromelisina-1 Estromelisina -2 Estromelisina -3 MMP-3MMP-10MMP-11 PGs, laminina, fibronectina, colágenos no fibrilares, (gelatina) Laminina, fibronectina, agrecano Gelatinasas Gelatinasa A Gelatinasa B MMP-2MMP-9 Colágenos no fibrilares IV,V, gelatina Laminina, fibronectina, agrecano Asociadas a membranaMT1-MMPMT2-MMPMT3-MMPMT4-MMPMT5-MMPMMP-14MMP-15MMP-16MMP-17MMP-24 Colágenos, gelatina, fibronectina, PG Pro-MMP-2 (pro-MMP-13) OtrasMetaloelastasaEnamelisinaMMP-12MMP-20 Elastina, diversos componentes MEC Lámina basal

53 MMP SustratoSíntesis MMP SustratoSíntesis Metaloproteasas de membranaMT1-MMPMT2-MMP Tipos principales de metaloproteasas implicadas en invasión Colágenos II, III, VII, X, FN, LN, PG Colágenos II, I, III, FN, LN, PG Colagenasas Colagenasa 1 MMP1 Colagenasa 3 MMP13 FN, LN, PG, plasminógeno,elastina Estromelisinas Estromelisina 1 MMP3 Estromelisina 2 MMP10 Matrilisina MMP7 Colágeno IV, V, FN, LN, PG Gelatinasas Colagenasa IVA: MMP2 Colagenasa IVB: MMP9 Estroma tumoral C. tum/end/estroma C. tum/estroma Células tumorales Expresión en Carcinomas Colorectal, pulmón Mama Mama Mama, colon, gástrico, tiroides, broncolaveolar. Pulmón, basocelular y escamoso. escamoso. Cabeza y cuello Gástrico, Colorectal

54 MMP2: activa Plasmina Pro-MMPs: inactivas MMPs: activa ReceptorMT1-MMP Pro-MMP2: inactiva L. Basal MEC Activación de proteasas por receptores de membrana: MMPs Degradación de matriz extracelular Posiblemente implicadas en crecimiento y supervivencia Señalización intracelular v 3 v 3 TIMPs

55 u-PAR Proteolisis focalizada. Cooperación de células tumorales y el entorno MT-MMP pro-MMPs pro-uPA MMPs uPA Plasmina PG CélulaTumoral Macrófago Células del Estroma Activación HGF/SF, bFGF, TGF PAIs TIMPs

56 Funciones clásicas IntravasaciónInvasiónExtravasaciónMigración Funciones de MMPs en la progresión tumoral Funciones adicionales Crecimiento Crecimiento Angiogénesis Tumor primario Metástasis

57 C. Overall and C. López-Otín, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002) Inhibidores de proMMPs en ensayos clínicos

58 2. Degradación de MEC 3. Adquisición de motilidad y migración Participación de integrinas y cambios en el citoesqueleto Activación de proteasas y degradación de matriz extracelular

59 Cambios asociados a la motilidad y migración 1. Cambios en la expresión de integrinas: asociados a cambios del entorno celular Aumento de integrinas pro-migratorias 2. Incremento de la degradación de la matriz extracelular: proteasas 3. Cambios en el citoesqueleto celular: Citoesqueleto de actina: Rho GTPasas Citoesqueleto de tubulina:Dinamica de microtubulos Filamentos intermedios: Citoqueratinas 4. Implicación de factores de motilidad celular del entorno tumoral: Factores de crecimiento Factores quimioatrayentes

60 Dinámica de contactos focales y lamelipodios durante la migración celular 1. Polarización celular 2. Interacción con substrato 3. Proteolisis pericelular 4. Contracción de actina 5. Retracción y translocación

61 Sahai & Marshall, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002) Participación de Rho GTPasas en diferentes etapas de metástasis

62 FACTORES DE MOTILIDAD CELULAR IMPLICADOS EN INVASION TUMORAL AMF: Autocrine Motility Factor Secretado por células tumorales HGF/SF: Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor Secretado mayoritariamente por células del estroma tumoral Actúa a través del receptor c-Met (tirosina quinasa) Disocia células epiteliales e induce su motilidad Induce la expresión del sistema uPA-uPAR Modulado por IL-1, secretada por células tumorales OTROS FACTORES DE CRECIMIENTO - FGFb (básico) - TGF - PDGF - IGF-1

63 Principios básicos comunes a la generación y progresión del cáncer: 1.- Proceso multisecuencial: mutaciones en protooncogenes y genes supresores mutaciones en protooncogenes y genes supresores 2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño de protooncogenes y genes supresores de protooncogenes y genes supresores capacidades adquiridas:. Crecimiento independiente de señales externas. Evasión de muerte celular programada (apoptosis). Capacidad de replicación ilimitada. Cambios en el fenotipo tumoral 4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis 3.- Capacidad de invasión y metástasis 5.- Homeostasis tumoral: Interacciones células tumorales-células huésped Interacciones células tumorales-células huésped

64 Migración hacia la masa tumoral y formación de nuevos vasos sanguíneos Migración hacia la masa tumoral y formación de nuevos vasos sanguíneos ETAPAS DEL PROCESO ANGIOGÉNICO Degradación de la membrana que rodea los vasos sanguíneos Degradación de la membrana que rodea los vasos sanguíneos Estimulación autocrina y paracrina entre las células endoteliales y las células tumorales con capacidad angiogénica: Proliferación de las células endoteliales Estimulación autocrina y paracrina entre las células endoteliales y las células tumorales con capacidad angiogénica: Proliferación de las células endoteliales

65 Angiogénesis: Equilibrio entre activadores e inhibidores

66 VEGF Homodímero de 46 Kda. Su expresión está muy incrementada en las células tumorales, y mediada por el oncogen Ras, estradiol, HIF-1, mutaciones en p53. La falta de expresión durante el desarrollo es letal. Existen diferentes receptores para el factor VEGF (1-3), todos ellos con actividad tirosina quinasa. Células endoteliales Forman vasos débiles y diferentes en forma y tamaño. Existe un incremento en la permeabilidad vascular. Células tumorales con potencial angiogénico VEGF o bFGF Proteínas estimuladoras de la proliferación endotelial (bFGF, PDGF, IGF1) Proteínas estimuladoras de la proliferación endotelial (bFGF, PDGF, IGF1) Célula endotelial Receptor específico de membrana

67 Células tumorales con potencial angiogénico VEGF o bFGF Receptor específico de membrana Célula endotelial ICAM1, VCAM, v 3, Selectina ICAM1, VCAM, v 3, Selectina VE Cadherina VE Cadherina Forman vasos débiles y diferentes en forma y tamaño. Existe un incremento en la permeabilidad vascular. Incrementan la expresión de las moléculas de adhesión como E-selectina e integrinas como la v 3 (activador MMP2). VEGF Proteasas de matriz extracelular Célula endotelial Proteasas que degradan la matriz extracelular (MMPs, UPA)Proteasas que degradan la matriz extracelular (MMPs, UPA) v 3 v 3

68 Inhibidores del proceso angiogénico Factores solubles: Factores solubles: IFN-, -, IL-12 IFN-, -, IL-12 Inhibidores de activadores angiogénesis: (anti-VEGF, receptores) Inhibidores de activadores angiogénesis: (anti-VEGF, receptores) Derivados de matriz extracelular: Derivados de matriz extracelular: Endostatina Endostatina Angiostatina Angiostatina Trombospondina Trombospondina Inhibidores de metaloproteasas. Inhibidores de metaloproteasas. naturales (TIMPS) naturales (TIMPS) sintéticos sintéticos Inhibidores de integrinas Inhibidores de integrinas

69 Células tumorales con potencial angiogénico VEGF o bFGF Célula endotelial Angiostatina, Endostatina, TNP 470 MMPsproteasas IFN Anti VEGF SU5416 SU6668 TIMPs BMS EMD endostatina 183 aa Colágeno XVIII NC angiostatina 290 aaPlasminógenoNC Plasmina Productos anti- angiogénicos Inhibición de angiogénesis a diferentes niveles

70 R. Kerbel and J. Folkman, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002) Inhibidores directos de angiogénesis en ensayos clínicos VEGF) v 1) v 3)

71 Inhibidores indirectos de angiogénesis R. Kerbel and J. Folkman, Nat. Rev. Cancer, 2: (2002) Cancer mama (anti-prolif)

72 Principios básicos comunes a la generación y progresión del cáncer: 1.- Proceso multisecuencial: mutaciones en protooncogenes y genes supresores mutaciones en protooncogenes y genes supresores capacidades adquiridas: 2.- Acumulación de mutaciones en un número relativamente pequeño de protooncogenes y genes supresores de protooncogenes y genes supresores. Crecimiento independiente de señales externas. Evasión de muerte celular programada (apoptosis). Capacidad de replicación ilimitada. Cambios en el fenotipo tumoral 3.- Capacidad de invasión y metástasis 4.- Neovascularización sostenida: angiogénesis 5.- Homeostasis tumoral: Interacciones células tumorales-células huésped Interacciones células tumorales-células huésped

73 Teoría de la semilla seed y el sustrato soil (Stephen Paget, 1889) Teoría de la semilla seed y el sustrato soil (Stephen Paget, 1889) La metástasis no se produce al azar, las células capaces de migrar tienen especificidad por cierto órganos debido al microambiente en el que se tienen que desarrollar. La metástasis no se produce al azar, las células capaces de migrar tienen especificidad por cierto órganos debido al microambiente en el que se tienen que desarrollar. Teoría de la expansión mecánica (James Ewing, 1920) Teoría de la expansión mecánica (James Ewing, 1920) La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias. Corrientes sanguineas y diametro de los vasos. La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias. Corrientes sanguineas y diametro de los vasos. Teoría seed and soil actualizada (Isaiah Fidler, 2003) Teoría seed and soil actualizada (Isaiah Fidler, 2003) La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias y en sitios donde el microambiente es adecuado para el desarrollo de un tumor secundario. La metástasis no se produce al azar, la colonización de sitios secundarios es debida a las fuerzas mecánicas circulatorias y en sitios donde el microambiente es adecuado para el desarrollo de un tumor secundario. Fidler, Nat. Rev. Cancer, 3: 1-6 (2003)

74 La metástasis se origina en un entorno único, por lo que las comunicaciones entre la célula tumoral y el entorno metastático son cruciales en el desarrollo tumoral secundario. La metástasis es un proceso selectivo: Factores homeostáticos La metástasis es un proceso selectivo: Factores homeostáticos Factores homeostáticos: factores que promueven el crecimiento y supervivencia tumoral Cáncer de mama o próstata con metástasis en hueso: TGF, IGF, PThrPCáncer de mama o próstata con metástasis en hueso: TGF, IGF, PThrP (proteina relacionada con la hormona paratiroidea) (proteina relacionada con la hormona paratiroidea) Cáncer de colon con metastasis en hígado: EGF, TGF-.Cáncer de colon con metastasis en hígado: EGF, TGF-. Cáncer de mama con metástasis en nódulos lifaticos, pulmón, higado y hueso: debidoCáncer de mama con metástasis en nódulos lifaticos, pulmón, higado y hueso: debido a que células tumorales expresan receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR7 y los a que células tumorales expresan receptores de quimioquinas CXCR4 y CCR7 y los ligandos (CXCL12 y CCL21) se expresan en esos organos. ligandos (CXCL12 y CCL21) se expresan en esos organos. Chambers, A.F. et al., Nat. Rev. Cancer, 2: (2002)

75 Pantel, K. et al., Nat. Rev. Cancer, 4: (2004) La metástasis es un proceso selectivo: Marcadores moleculares La metástasis es un proceso selectivo: Marcadores moleculares

76 Estudios recientes de expresión génica diferencial: Comparación células tumor primario y metástasis (Microarrays) Presencia de células pro-metastásicas en el tumor primario: Firma genética metastásica (Metastatic signature) (Ramaswamy et al, 2003; vant Veer et al., 2002) Necesaria expresión de genes adicionales para que la metástasis se manifieste y desarrolle (Kang et al., 2003; Yang et al., 2004) Necesaria expresión de genes específicos según el sitio específico de metástasis (p.ej., CTGF, ILN11 para metástasis ósea de carcinomas de mama; Kang et al., 2003)


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