Validación de Procesos

Validación de Procesos

Temario Requisitos Regulatorios Referencias de Validación Definiciones
Elementos de Validación Tipos de Validación Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación 5/4/04

Temario Resumen Acrónimos Referencias 5/4/04

Requisitos Regulatorios

21 CFR (a) – “Tales procedimientos de control se deben establecer para monitorear la producción y validar el desempeño de aquellos procesos de fabricación que puedan ser responsables de causar variabilidad en las características del material en-proceso y el producto farmacéutico.” 5/4/04

21 CFR (b) – “Se establecerán y seguirán procedimientos escritos apropiados, diseñados para prevenir la contaminación microbiológica de productos farmacéuticos que pretendan ser estériles. Tales procedimientos incluirán la validación de cualquier proceso de esterilización.” 5/4/04

Equipo automático, mecánico y electrónico Procedimientos escritos; desviación Pruebas y autorización para la distribución 5/4/04

Ingredientes activos (APIs) La sección 501(a)(2)(B) del Acta de FDA (FD&C Act) requiere que todas las drogas (medicamentos) sean fabricados, procesados, empacados y almacenados de acuerdo con las buenas prácticas de manufactura 5/4/04

Ingredientes activos (APIs) La definición de “droga” en el Acta incluye los ingredientes activos Las regulaciones de BPM (21 CFR 210 y 211) aplican solamente a la preparación de productos farmacéuticos Las BPM para productos farmacéuticos se utilizaron como guía para la fabricación de ingredientes activos hasta que se oficializo la guia de ICH Q7A. 5/4/04

Ingredientes activos (APIs) En Agosto del 2001, FDA hizo ICH Q7A la guía oficial para la fabricación de ingredientes activos No son requisitos legales 5/4/04

Ingredientes activos (APIs) Los procesos de fabricación de ingredientes activos se deben validar, pero las expectativas difieren en algunos aspectos de aquellas para productos farmacéuticos 5/4/04

Referencias de Validación

Pauta en Principios Generales de Validación de Proceso (FDA, Mayo 1987)* Define los principios generales que FDA considera como elementos aceptables de validación de proceso para la preparación de medicamentos humanos y veterinarios. No son requisitos legales Esta pauta esta siendo revisada. Cuando se origino aplicaba tambien a dispositivos medicos (por eso las referencias a dispositivos medicos) pero ahora FDA utiliza la Orientacion de Validacion de Proceso de la GHTF para tales. 5/4/04

Orientación de Validación de Proceso (GHTF, Junio 29, 1999)^ Suministra guía sin compromiso para las autoridades regulatorias para uso en la regulación de dispositivos médicos. Suministra sugerencias generales de las formas como los fabricantes pueden prepararse para y realizar las validaciones de proceso. 5/4/04

Definiciones

Definiciones Calificación de Instalación (IQ): Establecer por evidencia objetiva que todos los aspectos claves del equipo de proceso y la instalación de sistemas auxiliares cumplen con las especificaciones aprobadas del fabricante, y las recomendaciones del abastecedor del equipo son consideradas de manera apropiada.^ 5/4/04

Definiciones Calificación Operacional (OQ): Establecer por medio de evidencia objetiva los límites de control de proceso y los niveles de acción que resultan en un producto que cumpla con todos los requerimientos predeterminados.^ Noten que la pauta de FDA no define ni habla de “calificacion operacional”; los conceptos estan incluidos en la definicion de calificacion de instalacion como veremos mas adelante. 5/4/04

Definiciones Calificación de Desempeño (PQ): Establecer por medio de evidencia objetiva que los procesos, bajo condiciones anticipadas, producen de manera consistente un producto que cumple con todos los requerimientos predeterminados.^ La pauta de FDA tambien define “Calificación de desempeño del producto”, pero este termino aplica sólo a dispositivos médicos 5/4/04

Definiciones Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* 5/4/04

Definiciones Validación de Procesos: Establecer por medio de evidencia objetiva que un proceso produce de manera consistente un resultado o que un producto cumple con los requerimientos predeterminados.^ 5/4/04

Definiciones Validación Prospectiva: Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.* 5/4/04

Definiciones Validación Retrospectiva: Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.* 5/4/04

Definiciones Protocolo de Validación: Un plan escrito que indica cómo la validación será conducida, incluyendo los parámetros de prueba, las características del producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.* 5/4/04

Definiciones Protocolo de validación de proceso: Un documento que indica como se realizará la validación, incluyendo parámetros de prueba, características de producto, equipo de fabricación, y puntos de decisión en lo que constituye un resultado de prueba aceptable.^ 5/4/04

Definiciones El “peor caso”: Un conjunto de condiciones que abarcan circunstancias y límites de proceso superiores e inferiores, incluyendo aquellos dentro de procedimientos operacionales estándar, que plantean la mayor oportunidad de fallo de proceso o producto en comparación con condiciones ideales.* Tales condiciones no necesariamente inducen el fallo del proceso o producto Discutir confusion existente relacionado al peor caso; aclarar que esta se ejecuta durante la calificación de operación y no durante la calificación del desempeño del proceso. Discutir guía de GHTF. 5/4/04

Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos)
Calificación de Diseño (DQ): verificación documentada de que el diseño propuesto para las facilidades, equipo o sistemas es adecuado para el propósito intencionado 5/4/04

Taller de Validacion OMS, Guatemala
Definiciones ICH Q7A (Ingredientes Farmacéuticos Activos) Calificación de Instalación (IQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, cumplen con el diseño aprobado, las recomendaciones del fabricante y/o los requerimientos del usuario 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ): verificación documentada de que el equipo o sistemas, como instalados o modificados, ejecutan como intencionado a través de los rangos de operación anticipados 5/4/04

Calificación de Desempeño (PQ): verificación documentada de que el equipo y los sistemas auxiliares, al conectarlos, pueden ejecutar efectiva y reproduciblemente basado en las especificaciones y método de proceso aprobado 5/4/04

Elementos de Validación

Validación: Establecer evidencia documentada que proporciona un alto grado de aseguramiento de que un proceso específico producirá consistentemente un producto que cumpla con sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados.* *Pauta de Validación de FDA 5/4/04

Los tres componentes de ésta definición incluyen: Evidencia documentada Reproducibilidad Especificaciones y atributos de calidad predeterminados 5/4/04

Evidencia documentada Incluye los experimentos, datos y resultados analíticos que apoyan la fórmula maestra, las especificaciones de producto en-proceso y terminado, y el proceso de fabricación aprobado. 5/4/04

Reproducibilidad Se deben fabricar múltiples lotes (por lo menos tres) de tamaño comercial para demostrar que el proceso es reproducible. ¿Se demuestra reproducibilidad solamente demostrando que los lotes de validación cumplen con las especificaciones del producto? 5/4/04

Ejemplo de Ensayo de Tabletas

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados Los controles para producto en-proceso y las especificaciones para el producto farmacéutico deben haber sido establecidas durante el desarrollo del proceso y del producto. 5/4/04

Especificaciones y atributos de calidad predeterminados Especificaciones, tales como dureza y tamaño de partícula, deben establecerse previo a la validación del proceso y deben incluirse en el protocolo de validación. El uso de corridas de desarrollo para establecer especificaciones y validar el proceso a menudo causa problemas. 5/4/04

La validación de un proceso es el mecanismo o sistema usado por el fabricante para planear, obtener datos, registrar datos, e interpretar datos. 5/4/04

Esas actividades caen en tres fases: 1) una calificación inicial del equipo usado y la disposición de los servicios necesarios -también conocida como calificación de instalación (IQ); 5/4/04

Esas actividades caen en tres fases: 2) una demostración de que el proceso producirá resultados aceptables y establecerá limites (en el peor de los casos) de los parámetros del proceso - también conocida como calificación operacional (OQ); y 5/4/04

Esas actividades caen en tres fases: 3) establecimiento de la estabilidad del proceso a largo plazo - también conocida como calificación de desempeño (PQ). 5/4/04

Formar equipo multi-funcional Aseguramiento de calidad Ingeniería Fabricación Laboratorio Servicios técnicos Se debe dar consideración a la formación de un equipo del multi-funcional para planear y controlar las actividades de validación. Un enfoque de equipo ayudará a asegurar los procesos de validación son apropiados, para conocer que los protocolos son globales y que los paquetes finales están bien documentados y fáciles de seguir. El equipo debe aconsejar respecto a "que puede salir mal". El equipo también suministra una oportunidad para que las áreas funcionales claves se comuniquen pronto acerca de productos nuevos y cambiados y procesos que puedan impulsar la cooperación. 5/4/04

Formar equipo multi-funcional Investigación y desarrollo Asuntos regulatorios Ingeniería clínica Compras / planeación Se debe dar consideración a la formación de un equipo del multi-funcional para planear y controlar las actividades de validación. Un enfoque de equipo ayudará a asegurar los procesos de validación son apropiados, para conocer que los protocolos son globales y que los paquetes finales están bien documentados y fáciles de seguir. El equipo debe aconsejar respecto a "que puede salir mal". El equipo también suministra una oportunidad para que las áreas funcionales claves se comuniquen pronto acerca de productos nuevos y cambiados y procesos que puedan impulsar la cooperación. 5/4/04

Planear el enfoque y definir los requerimientos Plan de Validación Maestro procesos que se van a validar el programa de las validaciones las interrelaciones entre los procesos que se van a validar el tiempo para las revalidaciones 5/4/04

Desarrollar el protocolo de validación Identificación del proceso que se va a validar Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa Longitud y duración de la validación Identificación del proceso que se va a validar – diagrama de flujo del proceso con énfasis en los pasos críticos del proceso Identificación de el (los) producto(s) que se van a fabricar usando este proceso Criterios objetivos y que se pueden medir para una validación exitosa – Porque es importante la selección de criterios (1) objetivos y (2) que se puedan medir? Longitud y duración de la validación 5/4/04

Desarrollar el protocolo de validación Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios Identificación de los operadores y calificación del operador requerido Descripción completa del proceso Turnos, operadores, equipo que se va a usar en el proceso – Deben ser los mismos operadores que van a fabricar el producto, no de Investigacion y Desarrollo o especialmente seleccionado para la validacion, porque la validacion no va a ser representativa de la fabricacion de rutina. Identificación de servicios para el equipo de proceso y la calidad de los servicios – Muy importante, porque la capacidad de los servicios auxiliares (agua, aire comprimido, electricidad, etc.) puede afectar el funcionamiento de los equipos y la reproducibilidad del proceso. Se debe considerar la capacidad de los sistemas auxiliares cuando la demanda es maxima. Identificación de los operadores y calificación del operador requerido Descripción completa del proceso 5/4/04

Desarrollar el protocolo de validación Especificaciones relevantes que se relacionan con el producto, componentes, materiales de fabricación, etc. Cualquier control o condición especial que se coloque en los procesos precedentes durante la validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Desarrollar el protocolo de validación Parámetros de proceso que se van a monitorear, y métodos para controlar y monitorear Características de producto que se van a monitorear y métodos para monitorear Cualquier criterio subjetivo usado para evaluar el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Desarrollar el protocolo de validación Definición de lo que constituye no-cumplimiento para los criterios que se pueden medir y los criterios subjetivos Métodos estadísticos para recolección y análisis de datos Consideración del mantenimiento y reparaciones de equipo de fabricación Criterios para revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Determinar qué se debe verificar / medir Determinar cómo se debe verificar / medir Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística Determinar cuando verificar / medir Determinar qué se debe verificar / medir: Conocer exactamente cuáles son los requerimientos de producto y que parámetros claves serán necesarios para responder los temas sobre qué medir. Determinar cómo se debe verificar / medir: La utilización de métodos de prueba estándar tales como aquellos contenidos en las normas internacionales o nacionales suministra la orientación en cómo medir los parámetros específicos. También, es importante asegurarse de que los métodos de prueba replican las condiciones de uso real. Determinar cuanto se debe verificar / medir, es decir significancia estadística: Utilizando técnicas válidas estadísticamente tales como muestreo, experimentos de diseños, métodos Taguchi, estudios de superficie de respuesta y análisis de componentes son técnicas estadísticamente válidas para responder los temas de cuanto medir. Determinar cuando verificar / medir 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Para todas las 3 fases, IQ, OQ y PQ: Definir los criterios de aceptación / rechazo Definir la documentación requerida Resolución de discrepancias Definir los criterios de aceptación / rechazo: Considerar todos los requerimientos de producto y proceso y el establecimiento de criterios específicos para cada requerimiento, límites superiores e inferiores con base en especificaciones de producto y normas establecidas, ayudará a definir los criterios de aceptación / rechazo. Definir la documentación requerida Resolucion de discrepancias: Puede que algunas desviaciones en el protocolo establecido no nieguen los resultados. Cada desviación debe ser tratada, evaluada y se debe sacar una conclusión en cuanto la aceptación o rechazo de los resultados. Como resultado, los procedimientos de control de proceso pueden requerir modificaciones y aquellas modificaciones deben ser validadas como parte del proceso general. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Instalación (IQ) ¿Está instalado de manera correcta? (Considerando los requerimientos del suplidor del equipo) ¿Tiene el equipo los sistemas auxiliares necesarios para operar correctamente? ¿Son estables los sistemas auxiliares? Sistemas auxiliares: Electricidad, Aire, Agua, Fluidos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Instalación (IQ) ¿Se afecta el desempeño del proceso por variaciones en los sistemas auxiliares? ¿Debe estar nivelado el equipo? ¿Se afecta el desempeño del proceso por vibración del equipo? ¿Afectan las condiciones ambientales el desempeño del proceso? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Instalación (IQ) Consideraciones importantes Características de diseño del equipo (por ejemplo, facilidad de limpieza de los materiales de construcción, etc.) Condiciones de instalación (cableado, servicios auxiliares, funcionalidad, etc..) Calibración, mantenimiento preventivo, programa de limpieza 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Instalación (IQ) Consideraciones importantes Características de seguridad Documentación del suplidor, dibujos y manuales Documentación del “software” Lista de repuestos Condiciones ambientales (tales como requerimientos para cuartos limpios, temperatura, humedad) Algunas veces las actividades se realizan en la planta del suplidor del equipo antes del embarque del equipo. Los suplidores de equipo pueden realizar pruebas en sus instalaciones y analizar los resultados para determinar que el equipo está listo para ser enviado. Copias de los estudios de calificación del suplidor se deben usar como guías, para obtener datos básicos, y para suplementar la calificación de instalación (IQ). Sin embargo, usualmente es insuficiente basarse solamente en los resultados de validación del abastecedor del equipo. Cada fabricante de productos farmacéuticos es responsable de evaluar, comparar y probar el equipo y decidir si el equipo es apropiado para uso en la fabricación de un producto especifico. Las evaluaciones pueden resultar en cambios al equipo o proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) En esta fase los parámetros de proceso deben ser retados para asegurarse de que resultarán en un producto que cumpla todos los requerimientos deifnidos bajo todas las condiciones de fabricación anticipadas, incluyendo “el peor de los casos”. Parámetros de proceso como temperatura, presion, velocidad, tiempos de ciclo, enfriamiento, condiciones ambientales, vibracion, fluctuaciones de electricidad, velocidad de flujo de agua o fluidos, etc. controlados o monitoreados por relevadores (“relays”), alarmas, sensores, motores, PLCs (Controladores de Logica Programables). 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Durante la producción de rutina y el control de proceso, es deseable medir los parámetros de proceso y/o características de productos para permitir el ajuste del proceso de fabricación en varios niveles de acción y mantener un estado de control. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Esos niveles de acción deben ser evaluados, establecidos y documentados durante la validación del proceso para determinar la capacidad del proceso y la habilidad para evitar acercarse a las "condiciones del peor de los casos“. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Cuando se comienza el proceso, ¿opera el equipo como se requiere? ¿Conectan y desconectan los relevadores (“relays”) cuando se alcanzan los valores establecidos? ¿Abren y cierran las válvulas a los valores especificados? Relevadores 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) ¿Están el agua de enfriamiento u otros fluídos necesarios para el proceso fluyendo a la velocidad requerida para el desempeño especificado? ¿Suenan las alarmas a los valores establecidos? ¿Se conocen los parámetros de control? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) ¿Están los instrumentos que miden los parámetros calibrados? ¿Es el desempeño del equipo estable? ¿Se han determinado itinerario y actividades de mantenimiento del equipo para el desempeño adecuado a largo plazo? ¿Es el desempeño del equipo estable? – Se conoce la variacion del equipo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) En resumen: ¿Opera el proceso dentro de los límites establecidos? 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Límites de control de proceso (tiempo, temperatura, presión, condiciones de configuración, etc..) Parámetros de software Especificaciones de materia prima Procedimientos de operación de proce Requerimientos de manejo de material 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Control de cambios de proceso Estabilidad y capacidad a corto plazo del proceso (estudios de latitud y tablas de control) Modos de falla potencial, niveles de acción y condiciones en el peor de los casos (modo de falla y análisis de efectos (FMEA), análisis de árbol de fallas (FTA)) El uso de FMEA y FTA es mas comun en la fabricacion de dispositivos medicos, pero se pueden utilizar para la fabricacion de productos farmaceuticos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Consideraciones importantes Entrenamiento El uso de técnicas estadísticamente válidas tales como experimentos de muestreo para establecer parámetros claves del proceso y experimentos diseñados estadísticamente para optimizar el proceso se pueden usar durante esta fase. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación Operacional (OQ) Prueba en el peor de los casos Los parámetros de proceso deben ser estudiados para asegurar que darán como resultado productos que cumplan todos los requerimientos definidos bajo todas las condiciones anticipadas de fabricación. Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los límites de proceso; puede ser una combinación de factores. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Prueba en el peor de los casos ¿Cuáles son las condiciones que pueden afectar el proceso negativamente? Analizar cómo se comporta el proceso cuando esas condiciones ocurren Identificar señales cuando esas condiciones ocurren 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Prueba en el peor de los casos Entender reacción del proceso cuando se dan esas condiciones Incluir información acerca de “el peor de los casos” en el plan y los métodos de control del proceso No se ejecuta para determinar reproduciblidad La reproducibilidad se determina en el PQ al valor de los parametros determinado, no en los extremos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Prueba en el peor de los casos (Para procesos dependiente del equipo) Diseño de Experimentos Límites operacionales Límites ambientales Cambios en lotes de material Cambio de operadores Movimiento de equipo de fabricación Otros Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los límites de proceso; puede ser una combinación de factores. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Prueba en el peor de los casos (Procesos dependientes del personal) Fuentes de tensión Límites ambientales (comodidad, factores ergonómicos) Fatiga Tareas repetitivas Otros Prueba en el peor de los casos: no necesariamente se encuentra en los límites de proceso; puede ser una combinación de factores. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Prueba en el peor de los casos (Para sistemas auxiliares) Desempeño bajo condiciones de estrés Carga máxima que se puede utilizar 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Desempeño (PQ) En esta fase el objetivo clave es demostrar que el proceso producirá de manera consistente un producto aceptable bajo condiciones normales de operación. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Desempeño (PQ) Los estudios del proceso deben simular las condiciones que se encontrarán durante la fabricación real. Estos estudios deben incluir el rango de condiciones tal como se define por los diferentes niveles de acción permitidos en procedimientos operativos tal como se establece la fase OQ. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Desempeño (PQ) Los estudios deben repetirse suficientes veces para asegurar que los resultados sean significativos y consistentes. Los datos de proceso y de producto se deben analizar para determinar cual es el rango normal de variación para el proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Desempeño (PQ) Conocer la variación normal del proceso es importante para determinar si está operando en un estado de control y si es capaz de producir el resultado específico de manera consistente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Calificación de Desempeño (PQ) Consideraciones importantes Parámetros de producto y proceso y procedimientos establecidos en OQ Aceptabilidad del producto Aseguramiento de la capacidad de proceso tal como se establece en OQ Repetibilidad del proceso, estabilidad del proceso a largo plazo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resultados de OQ y PQ Desarrollo de atributos para monitoreo y mantenimiento continuos. Los datos de proceso y de producto deben ser analizados para identificar y eliminar o reducir cualquier variación debida a causas controlables. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Causas controlables de variación Temperatura Humedad Variaciones de suministro eléctrico Vibración Contaminantes ambientales Pureza del agua usada en el proceso 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Causas controlables de variación Luz Factores humanos (entrenamiento, factores económicos, tensión, etc.) Variabilidad de los materiales Desgaste del equipo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Informe final Resume y presenta todos los protocolos y resultados Deriva conclusiones relacionadas con el estado de validación del proceso Debe ser revisado y aprobado por el equipo de validación y la administración 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Mantenimiento de un estado de validación Monitoreo y control Investigar causa de tendencias negativas Tomar acción correctiva/preventiva Considerar revalidación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Mantenimiento de un estado de validación Cambios en los procesos y/o el producto se deben evaluar para detectar efecto y extensión de revalidación considerada Procedimientos Equipo Personal 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Mantenimiento de un estado de validación Cambios en materia prima Ingrediente activo Excipientes Referirse a guías “SUPAC” de FDA para ver ejemplos de clasificación de cambios 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Mantenimiento de un estado de validación Estado de control continuado Cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias (por ejemplo, un proceso de esterilización). La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso. Pueden ocurrir varios cambios en la materia prima y/o procesos, que pasen sin ser detectados, y considerados en el momento como sin consecuencias. (Un ejemplo de este tipo de proceso es la esterilización). Esos cambios pueden afectar el estado de validación del proceso. La revalidación periódica se debe considerar para ese tipo de proceso. Esterilizacion – puede haber cambios en la carga microbiana, en la flora microbiana o en la resistencia de los microorganismos que no sean detectados y afecte la efectividad de el proceso de esterilizacion. Variaciones en forma cristalina, hidratos, solvatos o tamaño de partícula de una materia prima pueden pasar desapercibidos y afectar la biodisponibilidad, procesabilidad, disolucion, etc, del producto farmaceutico. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Revalidación Evaluación documentada; debe incluir: resultados históricos a partir de indicadores de calidad cambios en los productos cambios en el proceso cambios en el requerimiento externo (regulaciones o normas) otros 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Revalidación Puede no ser tan extensa como la validación inicial Ejemplos para discusión Una nueva pieza de equipo Cambio en suplidor de materia prima La revalidación puede no ser tan extensa como la validación inicial si la situación no requiere que todos los aspectos de la validación original se repitan. Si se compra una nueva pieza de equipo para un proceso validado, obviamente la porción IQ de la validación debe repetirse. Sin embargo, la mayoría de los aspectos OQ están ya establecidos. Algunos elementos de PQ pueden ser repetidos, dependiendo del impacto del nuevo equipo. Otro ejemplo podría ser si un abastecedor de materia prima se cambia, el impacto de ese cambio en el proceso y el producto resultante se deben considerar. Se puede requerir que las partes de OQ y PQ se hagan de nuevo, puesto que la interacción entre la nueva materia prima y el proceso puede no entenderse completamente. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Ejemplos de razones para revalidar Cambios en el proceso Cambios en el diseño de producto que afectan el proceso Tendencias negativas en indicadores de calidad Transferencia de procesos desde una instalación a otra 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Productos farmacéuticos APIs Validar todos los pasos de fabricación, tales como limpieza, pesadas, medidas, mezclado, llenado, empaque y etiquetado Validar los pasos de fabricación críticos que pueden afectar la calidad y pureza del API 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Formas Sólidas Orales

Formas Sólidas Orales 21 CFR (a)(3) – Adecuacidad de la mezcla para asegurar uniformidad y homogeneidad Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, FDA, October 2003 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA para pruebas de uniformidad y homogeneidad de mezcla y unidades de formas sólidas orales Describe los procedimientos para: Evaluar la adecuacidad de la mezcla Correlacionar los resultados para la mezcla y las formas orales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Describe los procedimientos para: Establecer los criterios iniciales para procedimientos de control a utilizarse en la fabricación de rutina No establece requisitos legales 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Muestreo estratificado Muestrear unidades de producto a intervalos predeterminados y colectar muestras representativas de puntos específicamente determinados durante las operaciones de compresión o llenado que tienen el mayor potencial para producir resultados de análisis extremadamente altos o bajos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Los resultados de análisis del muestreo estratificado se utilizan para: Monitorear las partes del proceso que es responsable por la mayor variabilidad en el proceso Desarrollar un procedimiento de control que asegure una mezcla adecuada y uniformidad de contenido en las unidades de producto terminado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Conducir muestreo y análisis de muestras Establecer los criterios iniciales para el muestreo estratificado de unidades de formas sólidas orales en-proceso y evaluación de resultados Analizar las muestras estratificadas y evaluar los datos La forma sólida oral en proceso es una cápsula o tableta según se forma en el proceso de fabricacion antes de que se recubra o se empaque. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Correlacionar los resultados de la muestra estratificada con los datos de la mezcla Evaluar la uniformidad de la mezcla Correlacionar los datos de la muestra estratificada con los datos de las unidades terminadas y evaluar la uniformidad de contenido La forma sólida oral en proceso es una cápsula o tableta según se forma en el proceso de fabricacion antes de que se recubra o se empaque. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pauta de FDA Formas Sólidas Orales Provee recomendaciones sobre cómo: Probar los lotes de exhibición y de validación para adecuacidad de la mezcla Probar y evaluar los lotes de fabricación rutinaria Informar del uso de muestreo en la aplicación de droga nueva (NDA, ANDA) Lotes de exhibicion son aquellos lotes sometidos en una aplicacion de droga nueva, incluyendo lotes de bioequivalencia, prueba, y comerciales. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación

Tipos de Validación Prospectiva “Validación conducida antes de la distribución de un producto nuevo, o producto hecho bajo un proceso de fabricación revisado, donde las revisiones pueden afectar las características del producto.”* * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Prospectiva “Validación de procesos prospectiva es requerida, particularmente para aquellos productos que han sido introducidos en los últimos 7 a 8 años, o para aquellos en los cuales se han hecho cambios de fabricación.”* Pauta para Inspección de Formas Sólidas Orales, Enero 1994 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Prospectiva “La validación de procesos para APIs se debe completar antes de la distribución comercial del producto final farmacéutico fabricado con ese API.”* ICH Q7A, Agosto 2001 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Prospectiva (ICH Q7A) En general, tres lotes consecutivos con resultados aceptables (aplica también a la validación concurrente) En algunos casos se pueden necesitar corridas de proceso adicionales (por ejemplo, procesos complejos o extensos) For prospective and concurrent validation,three consecutive successful production batches should be used as a guide, but there may be situations where additional process runs are warranted to prove consistency of the process (e.g., complex API processes or API processes with prolonged completion times). 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva “Validación de un proceso para un producto ya en distribución basada en datos acumulados de producción, de prueba y de control.”* Considerada por FDA de valor antes que se desarrollaran métodos más científicos para validar los procesos * Pauta de Validación de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva Es posible su uso para validar, en cierta medida, productos que han estado en el mercado por varios años sin suficiente validación prospectiva Puede también ser útil para aumentar la validación prospectiva de productos nuevos o procesos con cambios 2do inciso: En tales casos, la validación prospectiva debe haber sido suficiente para autorizar la distribucion comercial del producto. Los datos adicionales en lotes de producción se puede usar para construir confianza en la suficiencia del proceso, pero tambien pueden hacer declinar la confianza en el proceso y la necesidad correspondiente de cambios correctivos. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva No es meramente el repaso de resultados de prueba de el producto final El proceso de fabricación debe ser específico y el mismo cada vez que se fabrica un lote 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva Especificidad en: Especificaciones de materia prima (incluyendo tamaño de partícula cuando sea necesario) Especificaciones de producto en-proceso Características operacionales del proceso (tiempo, temperatura, humedad y parámetros de equipo) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva Especificidad en: Instrucciones de fabricación Resultados de prueba Deben ser resultados numéricos En caso de fallos de lotes atribuídos al proceso, se debe concluir que el proceso no está validado y no es adecuado. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Excepción para procesos bien establecidos utilizados sin cambios significativos a la calidad del API debido a cambios en: Materia prima Equipo Sistemas Facilidades Proceso de fabricación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se puede usar cuando: Los atributos críticos de calidad y los parámetros críticos de proceso se han identificado Se han establecido criterios y controles de aceptación de producto en-proceso adecuados 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se puede usar cuando: Fallos de proceso/producto son atribuíbles mayormente a errores de operador o fallos esporádicos de equipo no relacionado a la suficiencia del equipo Los perfiles de impurezas se han establecido para el API existente 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Los lotes de API deben ser: Representativos de todos los lotes producidos durante el período de revisión, incluyendo aquellos que fallaron especificaciones Suficiente en número para demostrar la reproducibilidad del proceso (10-30 lotes) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Retrospectiva (ICH Q7A) Se pueden analizar muestras de retención para obtener datos para validar retrospectivamente el proceso. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente Distribución comercial de producto concurrente con la aprobación de cada lote de validación Puede ser aceptable para: Medicamentos “huérfanos” Productos con vida útil muy breve Productos de uso limitado (por ejemplo, algunos radiofarmacéuticos) Para algunos productos, completar la fase de fabricacion de lotes de validacion antes de la distribucion comercial requiriria la fabricacion de lotes innecesarios (medicamentos huefanos, productos de muy bajo volumen). Ademas, la fabricacion de multiples lotes antes de comenzar la distribucion comercial puede ser poco practico para productos con una vida util muy corta o que esta destinado para un uso muy limitado (algunos radiofarmaceuticos) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: La justificación de la compañía para distribuir lotes individuales antes de completar los lotes de validación (incluyendo el desarrollo del producto y del proceso) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: El protocolo/plan y datos disponibles para verificar que existen controles y pruebas adecuadas antes de aprobar cada lote para distribución, y que proveen para la evaluación adecuada y oportuna de la validez del proceso una vez se hayan completado los lotes de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente FDA evaluará: El programa de la compañía para monitorear los lotes distribuídos y provisiones para una respuesta rápida a información que sugiera que el proceso no está bajo control (fallos de lotes subsiguientes, problemas de producción relacionados al diseño o desempeño de equipo, querellas, etc.) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente (ICH Q7A) Se utiliza cuando no hay datos disponibles de corridas de producción replicadas Número limitado de lotes de API producidos Lotes de API producidos con poca frecuencia Lotes de API producidos usando un proceso validado que ha sido modificado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Concurrente (ICH Q7A) Los lotes de API se pueden aprobar y utilizar en la fabricación de productos farmacéuticos para distribución comercial basándose en el monitoreo y prueba cabal de los lotes de API 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Monitoreo, evaluación y ajuste continuo Utilizando ciencias farmacéuticas avanzadas, principios de ingeniería y tecnologías de control de fabricación (Tecnologías Analíticas de Proceso, conocidas por sus siglas en inglés “PAT”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Tipos de Validación Monitoreo, evaluación y ajuste continuo Para procesos desarrollados y controlados de esta manera podría no ser necesario fabricar múltiples lotes de validación antes de distribuir comercialmente el producto 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Métodos Estadísticos y Herramientas para Validación

Diseño de Experimentos (DOE) Un experimento diseñado involucra cambiar a propósito una o más entradas (inputs) y medir el efecto resultante en una o más salidas (outputs) Se pueden usar para obtener un entendimiento de los parámetros críticos de control 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Pruebas de Hipótesis Se pueden utilizar para determinar si hay diferencias significativas en los atributos críticos de calidad (por ejemplo, potencia) entre múltiples lotes de producto (por ejemplo, los lotes de validación) por medio de comparar estadísticamente los promedios y las desviaciones estándar del (los) atributo(s) bajo evaluación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Estudio de Capacidad Mide la habilidad del proceso para cumplir consistentemente con las especificaciones Es apropiado para características medibles en donde los fallos se deben a las variaciones y a condiciones fuera de objetivo 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Refiérase al documento “Orientación de Validación de Proceso” de la GHTF para ejemplos adicionales Los métodos discutidos son comúnmente usados por la industria de dispositivos médicos, pero pueden ser utilizados a mayor o menor grado por la industria farmacéutica. 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resumen

Resumen Actividades de Validación Formar un equipo multi-funcional para validación Planear el enfoque y definir los requerimientos Identificar y describir los procesos Especificar los parámetros de proceso y el resultado deseado Crear un plan maestro de validación 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resumen Actividades de Validación Seleccionar los métodos y herramientas para validación Crear protocolos de validación Llevar a cabo IQ, OQ, PQ y documentar los resultados Determinar controles de procesos continuos 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resumen Actividades de Validación Preparar el informe final y asegurar la aprobación de la administración Controlar el proceso de manera continua 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Resumen Mantener un estado de validación Monitorear y controlar el proceso de manera continua Revalidar según sea apropiado 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos

Acrónimos FDA – siglas en inglés para la Administración de Alimentos y Drogas (Food and Drug Administration) CFR – siglas en inglés para el Código Federal de Regulaciones (Code of Federal Regulations) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos API – siglas en inglés para ingredientes farmacéuticos activos (“Active Pharmaceutical Ingredients”) GHTF – siglas en inglés para el Grupo de Trabajo para la Harmonización Global (Global Harmonization Task Force) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos DQ – siglas en inglés para Calificación de Diseño (“Design Qualification”) IQ - siglas en inglés para Calificación de Instalación (“Installation Qualification”) OQ - siglas en inglés para Calificación Operacional (“Operational Qualification”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos PQ - siglas en inglés para Calificación de Desempeño (“Performance Qualification”) FMEA - siglas en inglés para Modo de Falla y Análisis de Efectos (“Failure Mode and Effects Analysis”) FTA - siglas en inglés para Análisis de Arbol de Fallas (“Fault Tree Analysis”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos PAT - siglas en inglés para Tecnologías Analíticas de Proceso (“Process Analytical Technologies) FD&C Act – Acta de Alimentos, Drogas y Cosméticos del FDA (“Food, Drug and Cosmetic Act”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos ICH – siglas en inglés para la Conferencia Internacional de Harmonización (“International Conference of Harmonization”) SUPAC – “Scale-Up and Post-Approval Changes” 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos NDA – siglas en inglés para Aplicación de Droga Nueva (“New Drug Application”) ANDA - siglas en inglés para Aplicación Abreviada de Droga Nueva (“Abbreviated New Drug Application”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Acrónimos DOE – siglas en inglés para Diseño de Experimentos (“Design of Experiments”) 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias

Referencias GUIDELINE ON GENERAL PRINCIPLES OF PROCESS VALIDATION, FDA, MAY 1987 Orientación de Validación de Proceso, GHTF, Junio 29, 1999 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias Sec Process Validation Requirements for Drug Products and Active Pharmaceutical Ingredients Subject to Pre-Market Approval (CPG 7132c.08), FDA, Revised 3/12/04 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias Guidance for Industry Powder Blends and Finished Dosage Units - Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment, DRAFT GUIDANCE, October 2003 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias GUIDE TO INSPECTIONS OF ORAL SOLID DOSAGE FORMS PRE/POST APPROVAL ISSUES FOR DEVELOPMENT AND VALIDATION, January 1994 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias GUÍA PARA LAS INSPECCIONES DE FABRICANTES DE FÁRMACOS EN FORMAS DE DOSIFICACIÓN – CGMPR, FDA, Octubre 1993 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients, ICH, August 2001 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias Pautas del Centro de Drogas, FDA (en inglés) Pautas de FDA en Español 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Referencias Página de Internet de PAT de FDA 5/4/04 Taller de Validacion OMS, Guatemala

Validación de Procesos

Presentaciones similares

Presentación del tema: "Validación de Procesos"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback

Iniciar la sesión

Autorizarse a través de una red social:

Validación de Procesos

Presentaciones similares

Presentación del tema: "Validación de Procesos"— Transcripción de la presentación:

Presentaciones similares

Sobre el proyecto

Feedback