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Osteoporosis Dr. Pedro Alberto García- Hernández Profesor de Medicina Interna y Endocrinología Director del Centro de Osteoporosis Facultad de Medicina.

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2 Osteoporosis Dr. Pedro Alberto García- Hernández Profesor de Medicina Interna y Endocrinología Director del Centro de Osteoporosis Facultad de Medicina y Hospital Universitario Universidad Autónoma de Nuevo León Monterrey N. L. México. Vicepresidente de la Asociación Mexicana de Metabolismo Óseo y Mineral (AMMOM) Tema 1.8

3 DEFINICION Enfermedad metabólica del hueso caracterizada por masa ósea baja, deterioro en la microarquitectura y aumento en el riesgo de fracturas por fragilidad.* OMS * Normal Osteoporosis

4 RESISTENCIA OSEA DENSIDAD OSEA 70% CALIDAD OSEA 30% National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. March 27-29,2000 MASA OSEA MAXIMA PERDIDA DE MASA OSEA ARQUITECTURA RECAMBIO OSEO MICROFRACTURAS MINERALIZACION

5 FACTORES DE RIESGO DE OSTEOPOROSIS Tabaquismo Alcohol y cafeína* Historia previa de fracturas Sedentarismo Menarca tardía y menopausia precoz Densidad mineral ósea disminuída Sexo femenino Envejecimiento Raza blanca Déficit de estrógenos Bajo IMC Historia familiar de osteoporosis Consenso Instituto Nacional de Salud de EEUU. Marzo 27-29, Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consens Statement Online JAMA 17(2):1-34

6 FACTORES DE RIESGO DE FRACTURAS RELACIONADAS CON CAIDAS Disturbios de equilibrio Obstáculos ambientales Alfombras sueltas Disturbios visuales Geometría ósea. Eje longitudinal del cuello del fémur y estatura Historia de caídas Andar lento Disminución de fuerza en el cuadriceps Disminución de la capacidad de sujetarse Alteraciones cognitivas Consenso Instituto Nacional de Salud de EEUU. Marzo 27-29, Osteoporosis Prevention, Diagnosis, and Therapy. NIH Consens Statement Online JAMA 17(2):1-34

7 FACTORES DE RIESGO DE LA OSTEOPOROSIS ADELGAZAMIENTO EXTREMO (anorexía nerviosa) CONSUMO EXCESIVO DE ALCOHOL Y CAFE TABAQUISMO ACTIVIDAD FISICA EVITAR CAIDAS CONTROL DE MEDICAMENTOS (corticóides, anticonvulsivantes, etc.) HIPERTIROIDISMO INGESTION INADECUADA DE CALCIO SEXO ANTECEDENTES FAMILIARES DE FRACTURA OSTEOPOROTICA RAZA MENOPAUSIA PRECOZ Primariamente por la paciente Primariamente por el médico NO MODIFICABLES MODIFICABLES

8 CAUSAS Osteoporosis primaria Osteoporosis secundaria Tipo 1Tipo 2 Postmenopáusica 20% de los casos Insuficiencia renal crónica Hipertiroidismo Hiperparatiroidismo Hipogonadismo Medicamentos Relacionada con la edad 80% de los casos

9 INCIDENCIA 84 millones de personas en el mundo tienen osteoporosis. En Estados Unidos hay 1.5 millones de fracturas al año por osteoporosis.

10 OSTEOPOROSIS: MAGNITUD DE LA ENFERMEDAD MAL EN ESTADOS UNIDOS Afecta 25 millones de personas fracturas de cadera pelvica /año en mujeres 1,5 millones de fracturas/año 33% de mujeres blancas van a tener fractura de cadera pélvica 25% de mujeres blancas van a tener fractura de columna 25% de mujeres afroamericanas van a tener fractura de cadera pélvica Costo anual estimado de 13,8 billones de dólares Melton et al J Bone Miner Res 1997, Ray et al J Bone Miner Res 1997, Cooper et al Trends Endocrinol Metab 1992, National Osteoporosis Foundation, 1998

11 EN MEXICO 47% de las mujeres mayores de 50a tienen osteopenia.* 20% de las mujeres mayores de 50a tienen osteoporosis.* *Clark P, Delezé M. Epidemiología de la osteoporosis postmenopáusica. Suplemento del Climaterio 1999 :1(2)

12 EPIDEMIOLOGIA DE OSTEOPOROSIS EN MEXICO Mujeres mexicanas > 50 años con osteoporosis de columna lumbar y/o cadera pélvica (población hispánica) INEGI 1997 Osteoporosis International (2000) 11:

13 FRACTURAS MAS COMUNES CollesVertebralCadera Edad típica Mujer:Hombre 4:1 3:1 2:1 Tipo de hueso Trabecular Trabecular Cortical

14 INCIDENCIA ANUAL DE FRACTURAS VERTEBRALES, DE CADERA Y DE ANTEBRAZO 1. National Osteoporosis Foundation. Fast Facts on Osteoporosis Incidencia Anual en Estados Unidos Cadera 300,000+ Vértebras 700, ,000+ Fracturas Antebrazo 0 250, , , ,000 Otras

15 Columna Pérdida de 3 a 5% anual en los primeros años de postmenopausia. Posteriormente 1% anual. Cadera Pérdida de 1% anual a partir de los 35 años.

16 Las fracturas de vertebra se presentan a una edad más temprana que las fracturas de cadera. Una vez que se presenta la primer fractura el riesgo de tener una siguiente fractura aumenta cinco veces

17 Cambios en la Densidad Osea con la edad Edad Densidad Mineral Osea Riesgo de fractura Menopausia Pico de masa ósea

18 Diagnostico DIAGNÓSTICO DE LA OSTEOPOROSIS: CLÍNICO, LABORATORIAL Y RADIOLÓGICO

19 Diagnóstico. Apoyado por técnicas de absorción de radiaciones desde partes del tejido óseo a fin de determinar la densidad mineral que es un índice cuantitativo de masa ósea. Estos exámenes no son peligrosos, ni invasivos. – Densitometria a simple y a doble rayo fotonico. – Densitometria a rayos X. – Densitometria a ultrasonido. – Tomografia computarizada.

20 DENSITOMETRIA OSEA Esta medición puede ser útil para tomar decisiones acerca de si debe recibir medicamentos para la prevención de fracturas

21 DENSITOMETRÍA CENTRAL

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23 Cadera Cuello de fémur REGIONES DE INTERÉS

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25 L1 L2 L3 L4 REGIONES DE INTERÉS Columna lumbar

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27 DENSITOMETRIA POR ULTRASONIDO

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29 OSTEOPOROSIS CATEGORIAS DIAGNOSTICAS NORMAL OSTEOPENIA OSTEOPOROSIS NORMAL

30 MARCADORES BIOQUIMICOS DEL METABOLISMO OSEO Desafortunadamente por la gran variabilidad, baja sensibilidad y baja especificidad, estos marcadores no son clínicamente útiles para predecir fracturas.

31 MARCADORES BIOQUÍMICOS DEL REMODELADO ÓSEO PARA LA EVALUACIÓN DE OSTEOPOROSIS Valora la velocidad de recambio esquéletico. Ayuda en el manejo de osteoporosis.

32 GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA 1. Todas las mujeres 65 años quienes están consideradas para recibir tratamiento para reducir el riesgo de fracturas 2. Mujeres postmenopaúsicas entre años con al menos un factor de riego para fractura a. Fractura previa no vertebral

33 GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA b. Historia materna de fractura de cadera c. Tabaquismo actual d. Bajo peso corporal ( menos de 120 libras o 55 kgs)

34 GUIAS DE LA NATIONAL OSTEOPOROSIS FOUNDATION(NOF) PARA LA MEDICION DE LA BMD DE CADERA Esto es costo-efectivo para aquellas mujeres que desean tomar medicamentos para prevenir fracturas y que han tenido fracturas vertebrales o cualquiera de los datos mencionados.

35 OSTEOPOROSIS Abordaje: Objetivos Iniciales – Determinar extensión de enfermedad. – Determinar severidad de enfermedad. – Definir patogénesis de pérdida ósea. – Evaluar la fisiología del esqueleto.

36 PERFIL DEL TRATAMIENTO IDEAL Disminución de riesgo de fracturas Aumento de densidad mineral ósea Facilidad de administración Aceptación por el paciente Mínimos efectos adversos

37 TRATAMIENTO FARMACOLOGICONO FARMACOLOGICO El objetivo del tratamiento en osteoporosis es reducir la incidencia de fracturas.

38 RECOMENDACIONES NO FARMACOLÓGICAS EN LA OSTEOPOROSIS DIETA EJERCICIO PREVENCION DE CAIDAS PROTECTORES DE CADERA ???

39 DIETA EVITAR CAFEINA PROTEINAS EN EXCESO TABACO ALCOHOL FAVORECER CALCIO VITAMINA D EXPOSICION AL SO L IMC ADECUADO

40 NUTRICIÓN Y OSTEOPOROSIS La nutrición repercute en el desarollo musculoesquelético. Los nutrientes involucrados en la síntesis de matriz ósea incluyen las vitaminas C, D y K, y los minerales Ca, Mg y Zn.

41 mg / día mg / día Niños y adultos jóvenes (2 a 24 años)1,200 Hombres (> 24 años)1,000 Mujeres 24 años a la menopausia1,000 Mujeres embarazadas ó en lactancia < 19 años1,600 > 19 años1,200 Mujeres postmenopausia Sin terapia 1,500 Con terapia 1,000 National Osteoporosis Foundation, 1992 REQUERIMENTOS DIARIOS DE CALCIO ELEMENTAL

42 CONCENTRACION DE CALCIO EN ALGUNOS ALIMENTOS DE CONSUMO HABITUAL Calcio consumido por comida (mg) Leche entera Leche descremada Yogur Helado Quesos duros Quesos blandos Quesos cotage Brócolis, repollo Coliflor, lechuga Sardinas con espinas Contenido de calcio mg/100 mg Alimento

43 ACTIVIDAD FÍSICA Y REGULACIÓN DE LA MASA ÓSEA Los propósitos fundamentales del ejercicio como terapia son: mantener estructural y funcionalmente el tejido óseo. prevenir caídas y fracturas asociadas a osteoporosis.

44 EJERCICIO CONTRA LA FUERZA DE GRAVEDAD Incrementa la masa ósea máxima durante el desarrollo (0 a 30 años). Conserva la masa ósea que ya se obtuvo (adultos). Aumenta la masa muscular. Aumenta la fuerza muscular.

45 PREESCRIPCIÓN DEL EJERCICIO Se recomienda el ejercicio con carga de peso y de resistencia. El ejercicio con carga de peso de elección es la caminata. Eficacia: por lo menos 15 a 20 minutos 3 a 4 veces por semana. Asistencia por fisioterapeuta en ancianos y con enfermedades concomitantes.

46 PREVENCIÓN DE CAÍDAS Tapetes sueltos Obstáculos Posturas viciosas Animales Domésticos Juguetes Piso Resbaloso Iluminación Zapatos

47 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Antiresortivos 1. Raloxifeno 2. Alendronato 3. Estrógenos 4. Calcitonina 5. Metabolítos de vitamina D 6. Calcio Osteoformadores 1. Parathormona 2. Flúor

48 GUIA DE TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS DE LA NOF Para reducir el riesgo de fractura, el tratamiento debe iniciarse en: – Mujeres con DMO score T debajo de -2 en ausencia de otros factores de riesgo – Mujeres con DMO score T debajo de -1.5 en presencia de otros factores de riesgo – Mujeres de más de 70 años con múltiples factores de riesgo. En estas mujeres no es nesesario hacer densitometría antes de iniciar tratamiento por su alto riesgo de fracturas. NOF=National Osteoporosis Foundation. 1. National Osteoporosis Foundation. Physicians Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Belle Mead, NJ: Excerpta Medica, Inc; 1998.

49 CALCIO Calcio 1.2 gr U Vitamina D redujo en 1/3 el riesgo de todas las fracturas por osteoporosis y un 43% las de cadera (Chapay,1992). TODO INDIVIDUO CONFINADO EN CASA O ASILO MAYOR DE 65 AÑOS DEBERA RECIBIR CALCIO Y SUPLEMENTOS DE VIAMINA D.

50 INCIDENCIA ANUAL DE FRACTURA DE FEMUR EN MUJERES YUGOSLAVAS VIVIENDO EN REGIONES CON ALTA VERSUS BAJA INGESTION DE CALCIO Matkovic V et al. Am J Clin Nutr 32: , EDAD INCIDENCIA ANUAL POR Región de baja ingestión de calcio Región de alta ingestión de calcio

51 Tratamiento TRATAMIENTO Y PREVENCION DE OSTEOPOROSIS – PARTE 1: TERAPEUTICA HORMONAL

52 CONSECUENCIAS POTENCIALES DE LA DEFICIENCIA ESTROGENICA SINTOMAS FENOMENOS VASOMOTORES (CORTO PLAZO) INSOMNIA IRRITABILIDAD TRANSTORNOS DEL HUMOR MUDANZAS FISICAS ATROFIA VAGINAL (MEDIO PLAZO)INCONTINENCIA URINARIA DE ESFUERZO ATROFIA CUTANEA ENFERMEDADES OSTEOPOROSIS (LARGO PLAZO) ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES ALTERACIONES COGNITIVAS (ALZHEIMER)

53 PRINCIPALES INDICACIONES DE LA TRH Tratamiento de los síntomas menopáusicos Prevención y tratamiento de la atrofia urogenital Prevención y tratamiento de la osteoporosis Prevención de la enfermedad cardiovascular Prevención de las alteraciones cognitivas

54 ACCION DE LOS ESTROGENOS EN EL TEJIDO OSEO Estrógenos Esqueleto Remodelaciónósea Formacion Reabsorción Sistémico Metabolismo de Ca/P Riñón Tiroides (calcitonina) Tiroides (calcitonina) ParatiroidesIntestino

55 ACCION SISTEMICA DE LOS ESTROGENOS SOBRE EL METABOLISMO OSEO Ca sérico Excreción renal de Ca Absorción intestinal de Ca Ingestión de Ca PRIMEROS AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA PTH

56 ACCION SISTEMICA DE LOS ESTROGENOS EN EL METABOLISMO OSEO ESTROGENO riñón intestinoparatiroidestiroides excreción de Ca 1,25(OH) 2 D 3 absorción de Ca PTH calcitonina reabsorción ósea ingestión de Ca > DE 10 AÑOS DESPUES DE LA MENOPAUSIA

57 Estrógenos Aprobado por la FDA para prevención de osteoporosis postmenopáusica. Han demostrado reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales pero solo en estudios observacionales. Su uso a largo plazo se asocia a un incremento en el riesgo de cáncer de mama.

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59 INCIDENCIA DE FRACTURAS VERTEBRALES EN MUJERES POST MENOPAUSICAS Años de la menopausia Incidencia de fracturas estrógenos Controles Adaptado de Ettinger B et al, Ann Inter Med, 102:319, 1985.

60 ESTROGENOS SU EFECTO ES DOSIS DEPENDIENTE: mg de estrógenos conjugados, 2 mg de valerianato de estradiol vía oral o 50 mg transdérmicos son suficientes para disminuir la pérdida ósea en la postmenopáusia temprana. LAS MUJERES QUE DEJAN DE TOMARLOS PIERDEN TODA LA PROTECCION CONTRA FRACTURAS ENTRE 5-10 AÑOS

61 ORAL TRANSDÉRMICO ESTROGENOS – DOSIS MINIMAS NECESARIAS PARA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS 17- estradiol: 0,025 mg (25 g)/día 17- estradiol: 0,025 mg (25 g)/día Ettinger B et al. Ann Intern Med 1987; 106: Ettinger et al. Obstet Gynecol 1992; 2: Estrógenos conjugados: 0,3 mg/día 17- estradiol: 1 mg/día 17- estradiol: 1 mg/día Valerianato de estradiol: 1 mg/día Valerianato de estradiol: 1 mg/día

62 ESQUEMAS TERAPEUTICOS DE REPOSICION HORMONAL Estrógeno + progestágenoEstrógeno aislado Terapéutica estrogénica aislada Terapéutica combinada secuencial Terapéutica combinada contínua Terapéutica combinada intermitente Tibolona Terapéutica combinada contínua em dosis mínimas Vías de administración O r a l Transdérmica (parches adhesivos, gel) Implantes subdérmicos Nasal Sublingual Parenteral:

63 ESTROGENOS En mujeres que habían tenido ya fracturas vertebrales, reducen el riesgo de futuras fracturas vertebrales en casi 50% (Lufkin,1992; Lindsay 1980) En las mujeres que llevan tomado HRT por mas de 10 años la tasa de fractura de cadera y Colles disminuye en cerca del 50%.

64 TRH DE BAJA DOSIS – EFECTOS SOBRE LA BMD DE LA COLUMNA (L2-L4) Y DEL CADERA -1,5 -0,5 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 % de alteración de la DMO L2-L4CADERA Duración del estudio: 3,5 anos Recker et al. Ann Intern Med, 130:897, TRH PLACEBO TRH

65 PROGESTÁGENOS La Tibolona es un progestágeno diseñado para usarse solo, se recomiendan dosis de 2.5 mg. por día y es una opción en pacientes que no pueden recibir estrógenos.

66 EFECTOS COLATERALES DE LOS PROGESTAGENOS PSICOLOGICOSFISICOSMETABOLICOS Irritabilidad Humor depresivo Crisis de pánico Cefalea Tensión mamaria/mastalgia Síndrome pre-menstrual Alteraciones lipídicas Resistencia insulínica Resistencia vascular periférica MOTIVOS DE BAJA ACEPTACION DE LA TRH

67 ALGORITMO PARA PREVENCION Y TRATAMIENTO DE LA OSTEOPOROSIS POST MENOPAUSICA CON TRH SINTOMATICASIN CONTRA- INDICACION ASINTOMATICA INICIAR TRH DESEA TRH NO DESEA TRH SIN FACTORES DE RIESGO CON FACTORES DE RIESGO OSTEOPOROS IS T -2,5 OSTEOPENIA -1 T > -2,5 NORMAL T > -1 CONTINUAR TRH DMO INICIAR TRATAMIENTO (INDIVIDUALIZAR) RECOMENDACIO NES GENERALES NORMAL T > -1 OSTEOPENIA -1 T > -2,5 OSTEOPOROSIS T -2,5 REPETIR DMO (2 AÑOS) MARCADORES BIOQUIMICOS NORMAL AUMENTADO INDIVIDUALIZACION TERAPEUTICA OSTEOBOARD – LA, 2001 – BUENOS AIRES DMO

68 MODULADORES SELECTIVOS DE LOS RECEPTORES DE ESTRÓGENOS (SERMs) Raloxifeno aprobado por la FDA en 1988 para prevención de Osteoporosis. El Raloxifeno actúa como modulador selectivo de los receptores de estrógenos, se indica como terapia preventiva y para tratamiento a dosis de 60 mg/día.

69 DEFINICION DE SERM Selective Estrogen Receptor Modulator Modulador Selectivo de Receptores Estrogénico Antagonista Agonista HuesoCardiovascular Mama Endometrio

70 MORE = EVALUACION DE RESULTADOS CON RALOXIFENO Estudio multicéntrico, doble ciego, controlado versus placebo. Raloxifeno 60 mg/d, Raloxifeno 120 mg/d o placebo. Principales objetivos de evaluación: fracturas vertebrales, DMO. Objetivos secundarios evaluados: fracturas no vertebrales, riesgo cardiovascular, cancer de mama, seguridad uterina, calidad de vida, función cognitiva. Todas las pacientes recibieron suplementos diarios de calcio (500 mg) y vitamina D ( UI).

71 DISEÑO DEL ESTUDIO MORE mujeres post menopáusicas 48 meses -2.6 en la columna -3.2 en el cuello del fémur 67 años (31-80 años) Tamaño del estudio Duración del estudio Media de T-score al inicio del estudio Media de edad de las pacientes Ettinger B. et al. JAMA 1999:282(7),637:45

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73 EFECTOS DEL RALOXIFENO EN NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2000;15(suppl 1):S229. % de mujeres con fracturas vertebrales Con fracturas vertebrales anteriores Sin fracturas vertebrales anteriores RR 0.51 (95% CI = ) RR 0.66 (95% CI = ) Placebo Raloxifeno 60 mg/d 49% 34% Estudio MORE - 48 meses

74 TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL RIESGO : BENEFICIO Cáncer de Mama Cáncer de Endometrio Tromboembolismo Litiasis vesicular Fenom. Vasomotores Atrofia urogenital Osteoporosis Enf. Cardiovascular

75 TERAPIA DE REEMPLAZO HORMONAL RIESGO : BENEFICIO Cáncer de Mama Cáncer de Endometrio Tromboembolismo Litiasis vesicular Fenom. Vasomotores Atrofia urogenital Osteoporosis Enf. Cardiovascular

76 OSTEOPOROSIS RIESGOS POTENCIALES ESTROGENOS Cáncer de endometrio. Cáncer de mama. Enf. tromboembólica. Mastodinia. Menstruaciones. Litiasis vesicular.

77 RALOXIFENO: RIESGOS Y BENEFICIOS Aumento de ondas de calor Aumento de calambres Aumento del riesgo de TVP y embolismo pulmonar Aumento de la masa ósea Disminución del número de fracturas vertebrales Ausencia de dolor mamario Ausencia de sangramiento genital Potencial para reducir riesgo de cancer de mama RiesgosBeneficios

78 Tratamiento TERAPEUTICA NO HORMONAL

79 CALCITONINA 1)HORMONA: es una de las tres hormonas calciotrópicas junto com la PTH y la 1,25 Vitamina D, con efecto sobre el metabolismo mineral, óseo, renal, gastrointestinal, sistema nervioso central, etc. Tiene 32 aminoácidos y posée un peso molecular de Dalton. 2)MARCADOR TUMORAL: es utilizado en el carcinoma medular de tiroides. 3)FÁRMACO: las calcitoninas más utilizadas con fines terapéuticos (hipercalcemia, Paget, osteoporosis, distrofia refleja, etc.) son las sintéticas de salmón, anguila, humana y de cerdo.

80 CALCITONINA Aprobado por la FDA para tratamiento de osteoporosis postmenopáusica. Disminuye la posibilidad de fracturas vertebrales hasta 37%.* * Overgaard,K. Effect of salcatonin given intranasally on bone mass and fracture rates in established osteoporosis: A dose response study. Br Med J. 305, Tiene un efecto analgésico, útil en fracturas vertebrales agudas. Resultados basados en estudios controlados.

81 CALCITONINA NASAL: EFECTO EN LA COLUMNA Y EN EL CUADRIL (PROOF: ANALISIS DE 5 AÑOS ) Placebo 100 UI 200 UI 400 UI 8 2 (ns) 4 (ns) 7 (ns) (ns)= NO SIGNIFICATIVO % Reducción de nuevas fracturas vertebralesNúmero de fracturas de cuadril por grupo de tratamiento N = MUJERES POST MENOPAUSICAS CON OSTEOPOROSIS Charles H. Chesnut, III, MD, et al. The American Journal of Medicine, Volume 109, September 2000,

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83 CALCITONINA Tiene efecto analgésico. Viás de Administración: SC, IM, e intranasal Disminuye fracturas vertebrales en un 35% pero el efecto en otras fracturas está por determinarse Menos eficaz que estrógenos o bifosfonatos. Abandonos de tratamiento: 40% a 5 años

84 PORCENTAJE ACUMULADO DE PACIENTES CON NUEVA FRACTURA VERTEBRAL POR AÑO (PACIENTES CON 1 A 5 FRACTURAS VERTEBRALES) *P<.05 vs placebo. * * * Año 1Año 2Año 3Año 4Año 5 Placebo Calcitonina Salmón 200 IU % de pacientes

85 200 IU/día calcitonina-salmón Basal7 días14 días21 días28 días Placebo Pun KK et al. Clin Ther. 1989;11: Tasa de dolor EFECTO ANALGESICO DE LA CALCITONINA DE SALMON EN SPRAY NASAL EN LAS NUEVAS FRACURAS VERTEBRALES *P£.05 para la reduccipon en la tasa de dolor en el grupo con calcitonina de salmón comparado con placebo. * * * *

86 CALCITONINA NASAL: EVENTOS ADVERSOS MAS FRECUENTES EN LOS ESTUDIOS CLINICOS 6.9% 16.0% 2.3% 5.3% 4.6% 12.0% 10.6% 5.0% 3.8% 3.5% 3.2% Rinitis Síntomas nasales Lumbalgia Artralgia Epistaxis Cefalea Placebo (n = 341) Calcitonina Nasal (n = 131) Evento Charles H. Chesnut, III, MD, et al. The American Journal of Medicine, Volume 109, September 2000,

87 BIFOSFONATOS Su administración es oral o parenteral. – Se unen a cristales de apatita. – Se acumulan en los osteoclastos y son liberados durante la reabsorción ósea. – Disminuyen el número de osteoclastos. – Incrementan la apoptosis. – Disminuyen el reclutamiento de células precursoras.

88 Primera Generación Segunda generación Tercera generación EjemplosEtidronatoClodrononatoTiludronatoPamidronatoAlendronatoRisedronatoIbandronatoZolendronato BIFOSFONATOS

89 Bifosfonatos Disminuyen la actividad de los osteoclastos por: – Disminución del borde en cepillo. – Disminución de la actividad enzimática. – Disminución de la producción de fosfatasa ácida.

90 BISFOSFONATOS - FARMACOCINETICA Russell, R., et al., O/1999;Suppl 2:S68-80 Alimento (Ca) interfiere com la absorción Absorción rápida y total por el hueso 20-80% Plasma La absorción intestinal es pequeña; 0.5%-10% Liberació lenta del hueso No hay excreción biliar La orina es la principal vía de eliminación. No hay metabolitos.

91 Indicaciones de Bifosfonatos Usados en: – Hipercalcemia asociada al cancer. – Mal de Paget. – Osteoporosis post menopáusica. – Osteoporosis inducida por glucocorticoides. – Osteoporosis en hombres.

92 RESUMEN DE LAS PRINCIPALES PROPRIEDADES FARMACOLOGICAS DE LOS BISFOSFONATOS No demostró Sí No Vertebrales Oral Intravenosa Oral Vía de administración Reducción de fracturas Sí No demostró Sí Etidronato Ibandronato Pamidronato Alendronato Risedronato Medicamento

93 Bifosfonato aprobado para la prevención y tratamiento de osteoporosis postmenopáusica, osteoporosis inducida por glucocorticoides y enfermedad de Paget. Está disponible desde ALENDRONATO

94 F.I.T. Fracture Intervention Trial Incremento en DMO en columna lumbar Cambio porcentual Meses

95 Incremento en DMO en cuello femoral Cambio porcentual F.I.T. Fracture Intervention Trial Meses

96 F.I.T. Fracture Intervention Trial - 47% - 44% Reducción en la posibilidad de fractura vertebral * * * Estadísticamente significativo

97 PORCENTAJE DE PACIENTES CON UNA NUEVA FRACTURA VERTEBRAL DURANTE 3 AÑOS DE TRATAMIENTO 47% de reducción de la incidencia con alendronat Placebo (n = 965)Alendronato (n = 981) P < % de pacientes Estudio FIT Block D. et al. Lancet 1998:

98 FRACTURA DE CADERA Block D. et al. Lancet 1998: Placebo (n = 1005)Alendronato (n = 1022) P = % de pacientes Estudio FIT 51%

99 El uso de Alendronato por 3 años en mujeres postmenopáusicas con densidad mineral ósea baja y fracturas vertebrales preexistentes pudo disminuir el riesgo de desarrollar nuevas fracturas vertebrales morfométricas y clínicas, así como sobre fracturas en cadera y muñeca. Black DM et al. The Lancet 1996;348:9041: F.I.T. Fracture Intervention Trial RESULTADOS

100 ALENDRONATO Recomendación clínica Tomar la tableta con 100 ml. de agua, después de un ayuno nocturno, no ingerir alimentos ni adoptar la posición de decúbito en al menos los siguientes 30 minutos. Dosis: 10 mg/día.

101 ALENDRONATO DOSIS SEMANAL  Nueva presentación de alendronato en tabletas de 70 mg. para administración una vez a la semana.  En estudios clínicos controlados ha demostrado incrementos en la DMO y normalización de marcadores de remodelado óseo.

102 DOSIFICACION SEMANAL DMO EN LA COLUMNA LUMBAR VISTA EN TODAS LAS DOSIS Schnitzer T, et al. Aging Clin Exp Res. 2000;12: ALN 10 mg diário ALN 35 mg dos veces por semana ALN 70 mg una vez por semana Media de la mudanza (%) de la línea de base DP % media de mudanza Mes

103  El risedronato es un bifosfonato recientemente aprobado por la FDA para prevención y tratamiento de osteoporosis postmenopáusica y para tratamiento de osteoporosis inducida por glucocorticoides tanto en mujeres como en hombres.  Está en el mercado desde 1998 para el tratamiento de la enfermedad de Paget. RISEDRONATO

104 Eficacia  En estudios clínicos controlados, demostró incremento de la DMO de 4 a 6% en columna y de 3% en cuello femoral.  Normalización de marcadores de remodelado óseo.  Reducción de fracturas vertebrales de 41% y de fracturas no vertebrales de 39%, aunque en algunos estudios no hubo reducción en el riesgo de fracturas no vertebrales. RESIDRONATO

105 PROGRAMA DE ESTUDIOS FASE III - RISEDRONATO Randomizado n = Prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoide n = 228 Tratamiento de la osteoporosis inducida por glucocorticóide n = 290 Prevención de pérdida ósea n = 383 Tratamiento de Enf. de Paget n = 123 Tratamiento de la osteoprosis post menopausia n = Tratamiento de pacientes con DMO baja n = Tratamiento de pacientes con fracturas vertebrales n = Prevención de fracturas de cuadril n = 9.331

106 RISEDRONATO – ESTUDIOS VERT* DISEÑO DE LOS ESTUDIOS Total de pacientes América del Norte (VERT-NA) Europa y Australia / Asia (VERT-MN) Por lo menos 2 fracturas vertebrales (T4-L4), o Fractura vertebral y columna lumbar T-score –2.0 (solamente en el estudio NA) Todos los pacientes recibieron diariamente Risedronato 5mg o placebo 1.000mg de calcio y 500 UI de vitamina D, sí necesario Análisis conjunto de los estudios pre-especificados * Vertebral Efficacy with Risedronate Treatment Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14): , Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

107 RISEDRONATO – ESTUDIOS VERT INCIDENCIA DE FRACTURAS VERTEBRALES Y METODOLOGIA Fractura vertebral confirmada tanto en el inicio como en el seguimiento. Radiografías evaluadas por la combinación de metodología cuantitativa y semi-cuantitativa. Validación utilizada para resultados discrepantes. Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14): , Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1):83-91.

108 RISEDRONATO. REDUCCION DEL RIESGO DE NUEVAS FRACTURAS VERTEBRALES EN EL 1er. AÑO Harris S.T. et al. JAMA, Oct 13;282(14): , Reginster J. et al. Osteoporos Int. 2000;11(1): VERT-NAVERT-MNVERT-NAVERT-MN ControleRisedronato 5 mg Pacientes (%) 65% P< % P< % P= % P=0.037 Disminución de la incidencia de fracturas

109 Tolerabilidad En los estudios clínicos no hubo incremento en eventos adversos gastrointestinales sin embargo aun no hay datos post-marketing. RESIDRONATO

110 Dosis y Administración  La dosis es de 5 mg. al día por vía oral en tabletas.  La administración tiene las mismas complicaciones que alendronato, requiere tomarse en ayuno, con 1 vaso de agua y mantenerse de pie y en ayuno por min. después de su administración. RESIDRONATO

111 ALENDRONATO X RISEDRONATO ESTUDIOS DE SEGURIDAD CON ENDOSCOPIA DIGESTIVA Endo I – 448 mujeres post menopáusicas saludables >40 años Endo II – 597 mujeres post menopáusicas saludables >40 años Sin lesiones gástricas en la endoscopia basal Dosis diaria padronizada por 14 días risedronato 5mg (dosis de tratamiento para osteoporosis post menopáusica) alendronato 10mg (dosis de tratamiento para osteoporosis post menopáusica) Endoscopía digestiva en los días 8 y 15 Evaluación primaria % pacientes con úlcera gástrica Lanza FL. et al. Gastroenterology; 119(3):631-8, Lanza FL. et al. Am J Gastroenterol Nov;95(11):3112-7

112 ALENDRONATO X RISEDRONATO: INCIDENCIA DE ULCERAS GASTRICAS Alendronato 10 mgRisedronato 5 mg 69% P< % P= % N= % N= % N= % N=300 Endo #1 * Pastilla redonda sin cobertura Endo #2 ** Pastilla oval con cobertura de cera * Lanza FL. et al. Gastroenterology; 119(3):631-8, ** Lanza FL. et al. Am J Gastroenterol Nov;95(11):3112-7

113 CALCITRIOL MSO Aprobado por la FDA para el manejo de hipocalcemia y enfermedad ósea metabólica en pacientes renales en diálisis. También para el tratamiento de hipoparatiroidismo y pseudohipoparatiroidismo. Sin indicación para manejo de osteoporosis postmenopáusica. No ha demostrado eficacia en reducción de fracturas

114 CALCITRIOL El comité de evaluación de la National Osteoporosis Foundation (NOF) no consideró que el Calcitriol pueda tener mayores beneficios que la vitamina D. Las preparaciones de calcio y vitamina D más baratas son las que tienen mejor relación costo-beneficio. Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998

115 VITAMINA D En la circulación se encuentra principalmente como Calcitrol. Las concentraciones normales son gr/ml. Se recomienda de UI diarias. Aumenta discretamente la masa ósea.

116 Ott & Chestnut Aloia Gallagher & Goldgar Gallagher & Riggs Tilyard Orimo Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998 PORCENTAJE DE REDUCCIÓN DE FRACTURAS EN ESTUDIOS CONTROLADOS CON CALCITRIOL

117 SUPLEMENTOS DE VITAMINA D No hay evidencia suficiente de disminución en el riesgo de fractura. Porque los estudios muestran gran variabilidad en los resultados. Solo se debe recomendar en personas que tengan deficiencia de vitamina D. Consenso Berlín 1998 Osteoporosis Int. Vol 8, sup 4, 1998

118 PARATOHORMONA Existen 2 Moleculas – 1-34 incompleta parte activa de PTH (Forteo) – 1-84 molecula Completa Aumenta la producción de 1-25 dihidroxivitamina-D favoreciendo la absorción de calcio.

119 PREOS (PTH) – Estudio fase III TOP (tratamiento de la Osteoporosis con PTH) Estudio Multicèntrico Randomizado Doble Ciego Placebo Controlado. Diseñado para evaluar el potencial de PTH en reducir el riesgo de fractura vertebral en mujeres con Osteoporosis.

120 Participaron 152 centros, se enrolaron 2,600 mujeres posmenopáusicas con Osteoporosis quines no tenían antecedente de fractura vertebral previo al estudio. Con T-Score de -3.0 DS. La mayoría (81%) no tenían fracturas vertebrales previo a entrar en el estudio

121 Se randomizaron a recibir inyecciones subcutáneas 100mcg de PREOS o placebo y suplementos de calcio 700 mgs y vitamina D 400IU por un periodo de 18 meses. – Aproximadamente 1,700 mujeres del TOP fueron enroladas a recibir PREOS en una extensión conocido como estudio OLES.

122 Punto primario TOP – Reducción de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales con pacientes que reciben PREOS comparado con Placebo. Punto Secundario – Evaluación de fracturas no vertebrales y medición de crecimiento del hueso y calidad ósea

123 Resultados La tasa de Fracturas Vertebrales – En el grupo placebo fue de 3.4% (42 nuevas fracturas vertebrales) – En el grupo de PREOS fue de 1.4% (17 nuevas fracturas Vertebrales y 1 exacerbación de una fractura vertebral Demostrando un 59% de reducción del riesgo relativo de fractura vertebral

124 Resultados Un 68% de reducción del riesgo relativo de fractura vertebral (P0.006) fue documentado en pacientes tratados con PREOS quienes en el momento del estudio no tenían fractura previa. Pacientes tratados con PREOS en el TOP tenían menos fracturas no vertebrales totales comparado con placebo pero no fue estadísticamente significativo. El % de cambio de la DMO en todos los pacientes que recibieron PREOS fue del 7% comparado con placebo (P<0.001) calidad y crecimiento oses fue positivo y consistente con estudios previos

125 Eventos Adversos Mas frecuente – Elevación de calcio Sèrico, retorno a nivel normal a aplicar los algoritmos de tratamiento. Disminución de dosis de PREOS y de calcio Otros – Cefalea nauseas, vomito, debilidad Alrededor de 2% de los pacientes en placebo tenían 1 o mas síntomas de estos. – Aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con PREOS en el TOP presentaron un evento adverso comparado con un 10% de los pacientes en el grupo Placebo.

126 HORMONA DE CRECIMIENTO (GH) Tiene efecto directo e indirecto sobre la proliferación y diferenciación de los osteoblastos. La experiencia con GH en el tratamiento de osteoporosis es escasa.

127 ESTEROIDES ANABÓLICOS El Decanonato de nandrolona 50 mg cada 3 semanas por un año junto con la administración de 1 gr.de calcio/día incrementa la masa ósea lumbar en un 3%.

128 TRATAMIENTO COMBINADO En un estudio a dos años con 425 mujeres postmenopaúsicas la combinación de Alendronato 10 mg/día mas estrógenos vs estrógenos solos vs alendronato solo, resultó en aumento de la BMD vertebral 8.3%, 6% y 6% y en cadera 4.7%, 3.7 % y 4.3% respectivamente. Bone HG et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:727

129 EVIDENCIAS DE LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO (I) DADNADANNDADNADANN BAANADANNBAANADANN BNANAAANNBNANAAANN AAAAAAAAAAAAAAAAAA Calcio Calcio + Vitamina D Estrógenos Tibolona Alendronato Etidronato Risedronato Ibandronato Pamidronato CADERA NO V* FRACTURAS V*DMO DROGAS * V = Vertebral A: Evidencia positiva demostrada por uno o más grandes estudios, con protocolos adecuados y randomizados. B: Evidencia positiva de estudios pequeños y no definitivamente bien controlados y randomizados. C: Resultados inconsistentes de estudios randomizados y controlados. D: Resultados positivos de estudios observacionales. N: Eficacia aún no establecida. S. Papapoulos in Pharmacologic Management of Osteoporosis, Methodological Issues, and Results of Intervention Studies. WHO, 2000.

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132 MONITORIZACIÓN DE TRATAMIENTO Evaluación Disminución de fracturas adicionales No pérdida adicional de talla No efectos colaterales del tratamiento Cumplimiento con tratamiento propuesto Estabilización o ganancia de masa ósea

133 SEGUIMIENTO Se debe programar una visita en los próximos 6 a 12 meses para repetir la medición de DMO. Si la DMO aumentó, permaneció estable o disminuyó menos de 15% es razonable seguir con la terapéutica actual. Si la DMO disminuye más del 5% debe utilizarse una terapéutica alternativa o adicional.


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