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Dra. Albertina Moglioni GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA. SÍNTESIS DE -AMINOÁCIDOS A PARTIR DE TERPENOS.

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1 Dra. Albertina Moglioni GABA: AMINOÁCIDOS RELACIONADOS CON ACTIVIDAD FARMACOLÓGICA. SÍNTESIS DE -AMINOÁCIDOS A PARTIR DE TERPENOS

2 AMINOÁCIDOS NEUROTRANSMISORES EXCITADORES: - aminoácidos ácidos (Glutámico Aspártico) - actúan por despolarización de las neuronas postsinápticas (receptores) - Glutámico: SNC, efectos neurotóxicos y procesos neurodegenerativos: Alzheimer, Corea de Hungtington y Epilepsia - cuatro tipos de receptores: * 3 ionotrópicos (NMDA) * 1 metabotrópico (proteína G) - no se han encontrado hasta ahora compuestos selectivos para cada transtorno

3 FÁRMACOS QUE ACTÚAN SOBRE EL SISTEMA GLUTAMÉRGIC0: Mecanismo de acción: - Disminuye la liberación de glutámico (LAMOTRIGINA) - Bloquean receptor NMDA (TOPIRAMATO, FELBAMATO)

4 INHIBIDORES: - aminoácidos neutros (Gamaamino- butírico (GABA), Glicina( agonista: - alanina, potenciales anticonvulsi- vantes) y Taurina (*) - actúan por hiperpolarización de la neurona postsináptica - GABA: es el principal y único sobre el que se conocen moduladores de la actividad. - la mayoría de los fármacos usados no responden al diseño racional BENZODIACEPINAS/ BARBITURATOS (*) se considera implicada en la epilepsia

5 RECEPTORES GABA: por lo menos tres tipos, dos de ellos bien caracterizados Receptor GABA A : Postsináptico, son de alta afinidad y densidad constante, están asociados directamente a un canal de Cl - Receptor GABA B : Presináptico, son de baja afinidad y densidad variable según el área cerebral, están ligados a proteína G), su activación da lugar a la despolarización sostenida de la neurona moduladora de la liberación de aminoácidosexcitadores, con lo que disminuye su nivel y lleva a un aumento del nivel relativo de GABA en el SNC Receptor GABA C : asociado a canal de Cl -

6 NEURONA PRESINÁPTICA: - Biosíntesis de GABA: recordar que no pasa BHE y no se conoce un bioprecursor periférico endógeno INHIBIDOR: VALPROATO SÓDICO INHIBIDORES: GABACULINA VIGABATRINA (uso terapéutico)

7 INHIBIDORES DE GABA-T (también de GAD), son irreversibles inactivan a la enzima por reaccionar con el cofactor y/o la enzima

8 Liberación del GABA: es promovida terapéuticamente por R-Baclofen, su usa como miorrelajante a nivel central Este compuesto activa los receptores GABA B y también lo hace el R-3-OH-GABA (GABOB) El S-es agonista GABA A (demanda opuesta) Son agonistas GABA B

9 Pirrolidinas como bioprecursores de GABA (1982) -hipótesis de que la putrescina era el precursor de GABA (1968)

10 Recaptación del GABA: es el mecanismo más importante para recuperar el nivel basal inhibida por y -metilGABA, por el ácido nipecótico y terapéuticamente por la Tiagabina

11 4-metil derivado: la configuración determina el sitio de acción

12 NEURONA POSTSINÁPTICA: Receptor GABA A sobre él actúan la mayoría de los fármacos Está constituido cinco proteínas de membrana (combi- nación de seis posibles sub-unidades:,,,, y ) que cooperan alostéricamente para regular un canal de Cl -, esta entrada lleva a la hiperpolarización neuronal

13 AGONISTAS GABA A 4,5-DIHIDROMUSCIMOL Configuración S (C-5) Agonista GABA A Opuesto a GABOB (GABA B)

14 Antagonistas GABA B : debería estimular la liberación de DA, NA y 5-HT de interés en procesos psiquiátricos S-baclofen: sería antagonista GABA B

15 GABAPENTINA: PARKE DAVIS - no interacciona con receptores GABA, no se convierte en GABA ni en algún agonista, no inhibe la degradación ni la recaptación, ¿promueve la liberación de GABA? -responde a pruebas del electroshock máximo y al pentilentetrazol Usos: epilpsia en mayores de 12 años, dolor neuropático, desorden bipolar, temblores, migrania. -60% de biodisponobilidad por vía oral, casi no se metaboliza y se elimina por orina Lactama: neuroprotector en la retinopatía diabética, no lo es la GBP

16 Lactama del Baclofen: activa en modelos de -electroshock, pentilentetrazol y bicuculina Recordar que el Baclofen es inactivo!!! - desarrollo de lactamas de 6 miembros: Homobaclofen

17 Análogos de GABAPENTINA patentados por Parke-Davies -2000: 3-isobutilgaba y baclofen: primera síntesis enantioselectiva y postulan por estudios SAR que el efecto de disminuir el dolor es Por unión a la subunidad del canal de calcio Warner-Lambert: distintos cicloalquil-gaba comparados frente a gabapentina por desplazamiento de la subunidad del canal de calcio

18 Warner-Lambert: - pirrolidinas derivados de gabapentina -derivados de baclofen

19 AMINOÁCIDOS CICLOBUTÁNICOS 1980: aislamiento a partir de Atelia herbert smithii (leguminosa) 2,4-metanoglutámico: antagonista NMDA, anticonvulsivante, trans es 20 Veces más activo que NMDA y el cis es menos que NMDA

20 - 1987: aislamiento de un dipéptido ciclobutánico de Streptomyces X-1092, activo frente a bacterias Gram +

21 Clasificación: a) aminociclobutanocarboxílicos

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23 b) ácidos carboxílicos aminociclobutil sustituidos

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25 Resumen de las familias de aminoácidos sintetizados

26 _Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos _ Síntesis de -aminoácidos: Métodos generales 1) Homologación de Arndt-Eistert/ Wolff sobre - aminoácidos 2) Adiciones conjugadas: a) de cianocupratos de oxazolinas a nitroalquenos b) de nitroalcanos a derivados de ácido, -insaturados

27 _Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos Síntesis de aldehídos enantiopuros a partir de (-)-verbenona:

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29 Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_ Síntesis de alquenos, -insaturados di- y trisustituidos a partir de los aldehídos quirales

30 Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_ Adición de nitrometano a los ésteres, -insaturados:

31 Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_ Obtención de -aminoácidos ciclobutánicos a partir de los nitroésteres:

32 _Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos_ Determinación de la configuración del C asimétrico generado durante la adición conjugada. Modelo teórico que explica la diastereoselección observada.

33 Síntesis de -aminoácidos a partir de terpenos Hidrólisis de -lactamas: Síntesis de análogos del ácido -aminobutírico (GABA)

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