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Estocolmo, Suecia 23/09/2011 a 27/09/2011. ESMO 2011 RTOG 0525 Protocolo ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE ENSAYO RANDOMIZADO FASE III.

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1 Estocolmo, Suecia 23/09/2011 a 27/09/2011

2 ESMO 2011 RTOG 0525 Protocolo ANÁLISIS Y DISCUSIÓN DE ENSAYO RANDOMIZADO FASE III

3 Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la colaboración de los grupos RTOG, EORTC y NCCTG Ensayo clínico internacional randomizado de fase III con la colaboración de los grupos RTOG, EORTC y NCCTG Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la dosis de TMZ adyuvante mejora la OS. Objetivo primario del estudio: determinar si la intensificación de la dosis de TMZ adyuvante mejora la OS. Objetivos secundarios: Objetivos secundarios: Impacto de la dosis densa en SLP Impacto de la dosis densa en SLP Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de metilación de MGMT Impacto de la dosis densa en SG y la SLP por el estado de metilación de MGMT perfiles de toxicidad perfiles de toxicidad Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos brazos de tratamiento Comparar la carga de síntomas, NCF y la CVRS entre los dos brazos de tratamiento Tratamiento Concomitante de RT + TMZ Tratamiento Concomitante de RT + TMZ Focal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGy TMZ 75 mg/m2 al día durante la RT Brazo 1: mg/m2 los días cada 28 días, ciclos Brazo 2: mg/m2 día cada 28 días, 6 a 12 ciclos Focal (no IMRT) RT: 30 fx 200 cGy TMZ 75 mg/m2 al día durante la RT Brazo 1: mg/m2 los días cada 28 días, ciclos Brazo 2: mg/m2 día cada 28 días, 6 a 12 ciclos RTOG 0525/EORTC

4 TMZ diaria x 6 semanas R Radioterapia (30 x 2 Gy) Dosis-densa TMZ (75–100 mg/m 2 diaria x 21d) Estratificado por: MGMT (30% methyl. rate) RTOG 0525–EORTC–NCCTG Estudio internacional fase III 1173 pts registrados 1125 pts elegibles TMZ/RT 833 pts randomizados Objetivo-primario: OS Dosis-standard TMZ (150–200 mg/m 2 diaria x 5d) EORTC Fase concomitanteFase adjuvante (6 meses) Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006

5 Consideraciones estadísticas Estudio randomizado 1.1 Estudio randomizado 1.1 Los factores de estratificación Los factores de estratificación RPA clase (III, IV, V) RPA clase (III, IV, V) MGMT (metilado, no metilados, sin determinar) MGMT (metilado, no metilados, sin determinar) Tipo de radiación (European EE.UU.) Tipo de radiación (European EE.UU.) Cálculo del tamaño muestral Cálculo del tamaño muestral Mejora de la mediana de supervivencia global (17,6 a más de 14 meses) hazard ratio = 0,80 Mejora de la mediana de supervivencia global (17,6 a más de 14 meses) hazard ratio = 0,80 Criterios de elección Diagnóstico confirmado de gliobastoma o gliosarcoma (WHO grado 4) Muestra de tejido tumoral >= 1 cm2 El tumor debe tener un componente supra tentorial. KPS >= 60 Función hematológica renal y hepática adecuada. Ningún diagnóstico de otra patología maligna reciente. Consentimiento de los pacientes para análisis de su anatomía patológica.

6 RTOG 0525 – PROTOCOLO: ESTUDIO ESTADÍSTICO Pacientes elegibles (n=1173) Evaluables para randomizar (n=1125) Randomizados (n=833) Casos excluídos (n=48) Sin AP30 No eran GBM6 Scan3 Multifocal3 IMRT2 Descartados por laboratorio2 AP equivocada2 48 No randomizados (n=292) Tejido insuficiente144 Progresión tumoral48 Negativa del paciente19 Muerte18 Decisión médica15 Toxicidad10 Otros RTOG: 918 ptes EORTC: 188 ptes NCCTG: 67 ptes

7 Resultados primarios del tratamiento

8 Análisis retrospectivo para todos los pacientes randomizados con intención de tratamiento ITT y en tratamiento con el protocolo estándar. RPA clase (III, IV, V) RPA clase (III, IV, V) KPS (90-100, < 90) KPS (90-100, < 90) Edad 50 o < 50 Edad 50 o < 50 Resección parcial, total Resección parcial, total Género femenino o masculino Género femenino o masculino Disfunción Neurológica: NF ninguna, menor o moderada Disfunción Neurológica: NF ninguna, menor o moderada Molecular: 4 subgrupos Molecular: 4 subgrupos Combinación de ambos: parámetros clínicos y moleculares (MCP) Combinación de ambos: parámetros clínicos y moleculares (MCP)

9 RPA Clase SVmedia SV a 1 año SV a 2 años SV a 5 años III Edad < 50 KPS meses70%20%14% IV A) Edad< 50 KPS < 90 B) Edad>50 KPS70 y RQc/buena NF 11.2meses46%7%4% V y VI A) Edad 50 KPS 70 RQ y pobre NF B) Edad50 KPS70 s/ RQ C) Edad 50 KPS < meses28%1%0%

10 Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento)

11 Sin beneficio en SG en ningún subgrupo tratado con dosis densa de TMZ Análisis retrospectivo de sobrevida (estudio de cohorte en pacientes con intención de tratamiento)

12 Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT Beneficio PFS para RPA III tratados con ddTMZ RPA = III Edad = 90 RPA III sub-cohortes equilibradas para MGMT

13 VariableCategoríaNN PFS (mo) EstadísticaEstadística Arm 1 Arm 2 Arm 1 Arm 2 Valor P HR(95%CI) RPAIII ( ) Análisis retrospectivo para OS & PFS (RPA Class III)

14 Beneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con ddTMZ Beneficio de SLP para pacientes con NF menor tratados con ddTMZ Análisis retrospectivo del PFS en pacientes ITT

15 Análisis de los hallazgos retrospectivos 2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd TMZ 2 subgrupos mostraron beneficios en PFS para dd TMZ RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y NF menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 ) RPA clase III: 6.2 vs 12.6 meses, HR 0.69 p=0.03 y NF menor (5.4 vs 7.1 meses, HR 0.77, p=0.01 ) Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora dramáticamente la progresión sin mejorar la SV, e igual patrón para los paciente con NF menor Para el grupo RPA III, la dd TMZ demora dramáticamente la progresión sin mejorar la SV, e igual patrón para los paciente con NF menor Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento (SPT n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS para la dd TMZ. Para los ptes del grupo con protocolo de tratamiento (SPT n=714) no hubo beneficio ni en PFS ni en OS para la dd TMZ.

16 Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02) Para los ptes. RPA clase III y NF menor hubo beneficio en PFS para la dd TMZ (HR 0.73, pp 0.08; HR 0.77, p=0.02) Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT) el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs 10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74, p=0.01) Para ptes. c/ NF moderada en ambos grupos con intención de tratamiento (ITT) y el grupo en protocolo de tto. (SPT) el brazo estándar STD mostró beneficio en OS (11.6 vs 10.7 meses) (ITT); 14.4 vs 10.9 meses (SPT) comparado con las dd, sin mejoría en PFS (HR 1.46, p=0.03 y HR 1.74, p=0.01) Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%) Había mayor número de ptes. metilados en el brazo STD que en el subgrupo ITT (n=159, 32% vs 24%) Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en ambos brazos Para el subgrupo SPT (n=124) la metilación fue similar en ambos brazos

17 Duración del tratamiento de mantenimiento con TMZ Duración del tratamiento de mantenimiento con TMZ 6 vs 12 ciclos ? 6 vs 12 ciclos ? Esquema de radioterapia de RT en uno o dos campos ? Esquema de radioterapia de RT en uno o dos campos ? EORTC vs RTOG ? EORTC vs RTOG ? Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la adhesión y la duración del tratamiento ? Cómo la toxicidad por ddTMZ influye en la adhesión y la duración del tratamiento ? sdTMZ vs ddTMZ sdTMZ vs ddTMZ Pueden los datos de efectividad ser comparados con ensayos anteriores ? Pueden los datos de efectividad ser comparados con ensayos anteriores ? Análisis de los hallazgos retrospectivos, qué hacemos ?

18 Subgrupos moleculares Desarrollo de nuevos marcadores predictores mRNA para GBM. Desarrollo de nuevos marcadores predictores mRNA para GBM. 9 marcadores genéticos de un panel descripto anteriormente. 9 marcadores genéticos de un panel descripto anteriormente. Mutación IDH1 Mutación IDH1 Fenotipo metilado de CpG Fenotipo metilado de CpG Metilación de MTMG Metilación de MTMG Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC) combinados con predictores moleculares (MP) Panel de testeo de 4 biomarcadores (ej. MDACC) combinados con predictores moleculares (MP) Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para validar MP Uso de ejemplos del estudio RTOG 0525 para validar MP

19 Validación RTOG 0525 Se requería para entrar al estudio bloques de parafina con adecuada cantidad de tejido tumoral (1 x 1 cm). Se requería para entrar al estudio bloques de parafina con adecuada cantidad de tejido tumoral (1 x 1 cm). 833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa) 833 ptes randomizados (Norteamérica y Europa) 48 ptes adicionales registrados que fueron considerados no elegibles debido a progresión tumoral antes de la randomización 48 ptes adicionales registrados que fueron considerados no elegibles debido a progresión tumoral antes de la randomización Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de 881 casos (82%) Se obtuvieron los 4 biomarcadores en 725 de 881 casos (82%) Todos los grupos representados: RTOG, EORTC y NCCTG Todos los grupos representados: RTOG, EORTC y NCCTG

20 4 resultados de Biomarcadores en el conjunto 0525

21 Resultados del set de biomarcadores en el estudio 0525

22 La combinación de los predictores Clínicos (RPA) y Moleculares: 0525

23 Sobrevida por brazo: predictor clínico y molecular combinado

24 Sobrevida: predictor combinado Clínico / Molecular

25 CONCLUSIONES Este estudio no mostró mejoría en sobrevida global para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo. Este estudio no mostró mejoría en sobrevida global para dosis densa de TMZ en ningún subgrupo. En el análisis retrospectivo el periodo libre de enfermedad mejoro significativamente, multiplicándose por 2 en los subgrupos funcionales mejores. En el análisis retrospectivo el periodo libre de enfermedad mejoro significativamente, multiplicándose por 2 en los subgrupos funcionales mejores. Estos datos crecen la hipótesis de que el tratamiento intenso puede mejorar en determinados subgrupos el control de la enfermedad. Estos datos crecen la hipótesis de que el tratamiento intenso puede mejorar en determinados subgrupos el control de la enfermedad. La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía limita el valor de esta observación. La probabilidad de beneficio en sobrevida todavía limita el valor de esta observación. La interpretación de estos resultados debe considerarse cuidadosamente debido al numero pequeño de ptes,el proceso de observaciones múltiples y otros elementos que confunden, como las terapias de rescate. La interpretación de estos resultados debe considerarse cuidadosamente debido al numero pequeño de ptes,el proceso de observaciones múltiples y otros elementos que confunden, como las terapias de rescate..

26 El set de cuatro biomarcadores moleculares muestra: mejoría en la sobrevida cuando se combinan en comparación con los marcadores aislados. El set de cuatro biomarcadores moleculares muestra: mejoría en la sobrevida cuando se combinan en comparación con los marcadores aislados. Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares combinados ) representan un factor posible de estratificación para futuros ensayos clínicos. Los MCP ( parámetros clínicos y moleculares combinados ) representan un factor posible de estratificación para futuros ensayos clínicos. Un posible marcador pronostico para ptes con GBM. Un posible marcador pronostico para ptes con GBM.

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28 Conclusiones del estudio de Stupp y col a 5 años de seguimiento La ez MGMT es un factor pronóstico La ez MGMT es un factor pronóstico TMZ determina una posibilidad de sobrevida libre de enfermedad mayor tanto en ptes MGMT metilados y no metilados TMZ determina una posibilidad de sobrevida libre de enfermedad mayor tanto en ptes MGMT metilados y no metilados En el grupo tratado con TMZ hay un 10% de supervivientes a largo plazo! ¿Cómo puede ser definido este grupo? En el grupo tratado con TMZ hay un 10% de supervivientes a largo plazo! ¿Cómo puede ser definido este grupo? Sin embargo, no llegó a la meseta, no se alcanzó la estabilización Sin embargo, no llegó a la meseta, no se alcanzó la estabilización

29 Conceptos para optimizar el tratamiento de primera línea y su seguimiento Tratamiento de primera línea recurrencia Tratamiento de primera línea recurrencia Intensificación de la quimioterapia alquilante desde el inicio o mantenimiento? Intensificación de la quimioterapia alquilante desde el inicio o mantenimiento? Como superar la resistencia en los ptes MGMT no metilados ? Como superar la resistencia en los ptes MGMT no metilados ? Realizar terapia intensa en pts metilados ? Realizar terapia intensa en pts metilados ?

30 Conceptos para optimizar el tratamiento de primera línea y su seguimiento Tratamiento de primera línea recurrencia Tratamiento de primera línea recurrencia Desarrollar el concepto de marcadores pronósticos y predictivos Desarrollar el concepto de marcadores pronósticos y predictivos Nuevos biomarcadores predictivos? Decisiones terapeúticas personalizadas Nuevos biomarcadores predictivos? Decisiones terapeúticas personalizadas Definir las categorías de pronóstico para futuras investigaciones y ensayos ! Definir las categorías de pronóstico para futuras investigaciones y ensayos !

31 Por qué dosis densa de temozolomide? La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días) La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMT

32 Por qué dosis densa de temozolomide? La eficacia puede ser mayor debido al incremento de la exposición (x 2,1 veces 21/28 días) La exposición a TMZ puede disminuir el reservorio de MGMT

33 Consecuencias No es necesario el testeo de MGMT en próximos ensayos No es necesario el testeo de MGMT en próximos ensayos MGMT no influye en la intensidad de dosis MGMT no influye en la intensidad de dosis MGMT es un "débil" factor pronóstico en comparación con GCIMP y el panel de mRNA MGMT es un "débil" factor pronóstico en comparación con GCIMP y el panel de mRNA Los ptes con pronóstico favorable deberían ser tratados diferente ? (ej. Evitar la radioterapia ?) Los ptes con pronóstico favorable deberían ser tratados diferente ? (ej. Evitar la radioterapia ?) Resultados de los multimarcadores Resultados de los multimarcadores Transformar los test de multimarcadores en registros aplicables en ensayos clínicos Transformar los test de multimarcadores en registros aplicables en ensayos clínicos Enfocarse en validar este panel de prospectivamente Enfocarse en validar este panel de prospectivamente Comprender más la biología y actuar en consecuencia para la selección de los pacientes ? Comprender más la biología y actuar en consecuencia para la selección de los pacientes ?

34 Resumen y puntos destacados Aunque el objetivo terapéutico final no se alcanzó, el estudio demostró: Aunque el objetivo terapéutico final no se alcanzó, el estudio demostró: Factibilidad de realizar a gran escala ensayos clínicos randomizados en colaboración internacional Factibilidad de realizar a gran escala ensayos clínicos randomizados en colaboración internacional recolección y el análisis prospectivo del tumor recolección y el análisis prospectivo del tumor valor pronóstico del estado de metilación del promotor MGMT valor pronóstico del estado de metilación del promotor MGMT un nuevo panel de biomarcadores pronósticos un nuevo panel de biomarcadores pronósticos

35 Resumen y puntos destacados incorporación satisfactoria de las medidas de los síntomas de crecimiento, la función neurocognitiva y la calidad de vida, demostrando diferencias entre ambos brazos de estudio e impacto en el pronóstico incorporación satisfactoria de las medidas de los síntomas de crecimiento, la función neurocognitiva y la calidad de vida, demostrando diferencias entre ambos brazos de estudio e impacto en el pronóstico Se construye una plataforma para futuros estudios que permite integrar factores tumorales y del paciente para poder optimizar el tratamiento y personalizarlo. Se construye una plataforma para futuros estudios que permite integrar factores tumorales y del paciente para poder optimizar el tratamiento y personalizarlo.

36 Punto de vista Ensayos en glioma han proporcionado resultados significativos y han contribuido a la norma de atención (que no están haciendo nada mal algunos subgrupos) Ensayos en glioma han proporcionado resultados significativos y han contribuido a la norma de atención (que no están haciendo nada mal algunos subgrupos) Nihilismo terapéutico y el desarrollo apresurado de drogas son las principales razones para estar atrasados Nihilismo terapéutico y el desarrollo apresurado de drogas son las principales razones para estar atrasados Relevancia para la continuar la investigación básica y clínica específica en glioma Relevancia para la continuar la investigación básica y clínica específica en glioma Tejido y la biología siguen siendo las llaves fundamentales Tejido y la biología siguen siendo las llaves fundamentales

37 Overcoming MGMT-mediated resistance with dose-dense TMZ 1.*Hegi ME et al. N Engl J Med 2010;352:997–1003 Copyright © 2010 Massachusetts Medical Society 2.Stupp R et al. Lancet Oncol 2009;10:459–66 Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to patients with a methylated (silenced) MGMT gene 1,2 Benefit of adding TMZ to RT largely restricted to patients with a methylated (silenced) MGMT gene 1,2 TMZ = temozolomide

38 Unmethylated Methylated RTOG 0525 intergroup: Dose-dense (dd) vs standard dose (sd) TMZ Survival calculated from randomization EORTC Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006

39 RTOG 0525 intergroup: Outcome from registration Patient Group nOS(months)PFS(months) All eligible All randomized Arm 1 (sd) Arm 2 (dd) yr: 34% MGMT Methylated Unmethylated yr: 47% yr: 35% Methylated Arm 1 (sd) Arm 2 (dd) Unmethylated Arm 1 (sd) Arm 2 (dd) EORTC Gilbert MR et al. J Clin Oncol 2011;29(suppl): abstract 2006 dd = dose dense; sd = standard dose;

40 Cediranib no mejoró la progresión en pacientes con gliobastoma recurrente Discussion LBA# 7 Batchelor et al. / ESMO 2010 Roger Stupp, MD University of Lausanne

41 Estudio randomizado fase III comparando la eficacia de Cediranib como monoterapia y en combinación con Lomustine y Lomustine sola en pacientes con glioblastoma recurrente Batchelor T, Mulholland P, Neyns B, Nabors LB, Campone M, Wick A, Mason W, Xu J, Liu Q, van den Bent M Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

42 VEGF: Un objetivo en GBM (?) 6/19/1990 VEGF se expresa ampliamente en GBM; su expresión se relaciona con el grado tumoral y la progresión VEGF mRNA signal 700 Survival (weeks) ,000 Alive Dead Grade III Grade IV VEGF promoter activation (GFP µg/ml) * Permission requestedFukumura D et al. Cancer Res 2001;61:6020–4 Hypoxia induce VEGF * Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier Target está presente en ambos: las cel tumorales y los vasos sanguíneos

43 AZD2171, un inhibidor del receptor de pan-VEGF de la tirosina quinasa, que normaliza la vasculatura del tumor y alivia el edema en pacientes con glioblastoma Cediranib: pan-VEGFR-TKI, PDGFR, cKit Cediranib: pan-VEGFR-TKI, PDGFR, cKit Objetivo de validación Objetivo de validación Identificadas en el tumor y en los vasos sanguíneos Identificadas en el tumor y en los vasos sanguíneos Immunohistoquímica para VEGFR, PDGFR Immunohistoquímica para VEGFR, PDGFR Serie de resonancia magnética para evaluar cambios en el flujo sanguíneo Serie de resonancia magnética para evaluar cambios en el flujo sanguíneo Biomarcadores, e.j. Biomarcadores, e.j. VEGF, sVEGFR, CEC, colágeno VEGF, sVEGFR, CEC, colágeno Imagen (serial MRI) Imagen (serial MRI) Incluye secuencias de perfusión/difusión Incluye secuencias de perfusión/difusión Antes (d-5, d-1 durante tratamiento (+8h, d2, d10, d28, etc) Antes (d-5, d-1 durante tratamiento (+8h, d2, d10, d28, etc) Batchelor TT et al. Cancer Cell 2007;11:83–95 CEC = circulating endothelial cells; PDGFR = Platelet-derived growth factor receptors; VEGF = vascular endothelial growth factor

44 Cediranib en glioblastoma recurrente (n=16 pts [!]) Rápida normalización de la vasculatura Rápida normalización de la vasculatura Disminución de la permeabilidad Disminución de la permeabilidad Disminución de la captación de contraste Disminución de la captación de contraste Menos edema Menos edema Mejoría de los síntomas Mejoría de los síntomas Regresión del Tumor (?) Regresión del Tumor (?) day Gd-MRI T2 FLAIR Permeability *Reprinted from Cancer Cell Volume 11, Batchelor TT et al. AZD2171, a Pan-VEGF Receptor Tyrosine Kinase Inhibitor, Normalizes Tumor Vasculature and Alleviates Edema in Glioblastoma Patients Pages 83–95 Copyright 2007 with permission from Elsevier Batchelor TT et al. J Clin Oncol 2010;28:2817–23

45 REGAL (cediranib) estudio randomizado fase III en glioblastoma recurrente Estratificados por edad (>65) y la resección Estratificados por edad (>65) y la resección Punto final primario Punto final primario PFS PFS Punto final secundario Punto final secundario OS, PFS6, RR OS, PFS6, RR RandomizeRandomize Cediranib (20 mg)+ Lomustine (110 mg/m 2 ) Placebo + Lomustine (110 mg/m 2 ) Cediranib (30 mg) n = 131 n = 129 n = 65 Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7 PFS6 = progression-free survival at 6 months; RR = response rate

46 Pprobabilidad PFS (%) Días desde la randomización Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m 2 Placebo + lomustine 110 mg/m 2 Cediranib 30 mg REGAL (cediranib): PFS (T1 + T2/FLAIR) NEvents Median PFS HR vs lom (95% CI) P value Cediranib (85%) 92 days 1.05 (0.74, 1.50) Cediranib + lomustine (77%) 125 days 0.76 (0.53, 1.08) Placebo + lomustine (71%) 82 days T1 + T2/FLAIR Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

47 Probabilidad de sobrevida (%) Meses desde la randomización Cediranib 20 mg + lomustine 110 mg/m 2 Placebo + lomustine 110 mg/m 2 Cediranib 30 mg REGAL (cediranib): OS NEvents Median OS HR vs lom (95% CI) P value Cediranib (66%) 8.0 months 1.43 (0.96, 2.13) Cediranib + lomustine (60%) 9.4 months 1.15 (0.77, 1.72) Placebo + lomustine (52%) 9.8 months Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

48 REGAL (cediranib): Conclusiones Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o secundaria (OS) Cediranib no cumplió con el objetivo primario (PFS) o secundaria (OS) No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en combinación con lomustina, en comparación con lomustina solo No hay mejoría de la PFS para cediranib solo o en combinación con lomustina, en comparación con lomustina solo No hay mejoría en la SG No hay mejoría en la SG Reducción en: Reducción en: Aumento del contraste Aumento del contraste El uso de esteroides El uso de esteroides Prolongación del: Prolongación del: Tiempo hasta el deterioro neurológico Tiempo hasta el deterioro neurológico No se traducen en PFS o mejora en OS No se traducen en PFS o mejora en OS Batchelor T et al. Ann Oncol 2010;21(suppl 8): abstract LBA7

49 Valor de VEGF (R) en la inhibición aún no está claro se necesitan ensayos randomizados El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas sobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumab El ensayo randomizado fase III bien diseñado con cediranib plantea dudas sobre el beneficio y la eficacia de la inhibición de VEGF-por bevacizumab Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de esteroides y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionados Tanto bevacizumab como cediranib reducen los requerimientos de esteroides y pueden mejorar la calidad de vida en pacientes seleccionados Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ? Deben combinarse inhibidores de VEGF y terapia citotóxica ? Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con quimioterapia estándar Los ensayos en curso están evaluando bevacizumab en combinación con quimioterapia estándar Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de supervivencia marginal Resultados de ensayos fase II no controlados sugieren un beneficio de supervivencia marginal Concomitant Adjuvant (maintenance) Bevacizumab qow (10 mg/kg) TMZ / RT TMZ TMZ / RT TMZ 6 months Concomitant Adjuvant (maintenance) Bevacizumab qow (10 mg/kg) TMZ / RT TMZ TMZ / RT TMZ 12 months R R R R Roche/Genetech AvaGlioRTOG 0825 Lai A et al. J Clin Oncol 2011;29:142–8 Vredenburgh JJ et al. Clin Cancer Res 2011;17:4119–24

50 Abstract 2022 (J Clin Oncol 29) Mathias Holdhoff - ASCO /3 de los Médicos rutinariamente solicitan uno o más biomarcadores moleculares para pacientes con GBM recientemente diagnosticado. El test más frecuentemente solicitado fue el promotor de la metilación MGMT, la amplificación de EGFR y el test 1p19q. Sin embargo el impacto de los tests moleculares en la decisión clínica sigue siendo modesto.

51 Abstract 2021 (J C Oncol 29) ASCO 2011 GBM Desarrollo de hipertensión o proteinuria en ptes tratados con Bevacizumab: predictor en la evolución 166 ptes recolectados con diagnóstico de GBM entre 2005 y ptes 75% desarrollaron HA se correlacionó con mejor PFS (7.0 vs 2.9 meses p<0.001) y mejor OS (11.7 vs 5.7 meses p<0.001) en comparación con normotensos

52 Abstract 2021 (J C Oncol 29) ASCO ptes 39% desarrollaron proteinuria se correlacionó con: mejor PFS (7.1 vs 6 meses p=0.002) y mejor OS (13.2 vs 9.3 meses p=0.008) se correlacionó con: mejor PFS (7.1 vs 6 meses p=0.002) y mejor OS (13.2 vs 9.3 meses p=0.008) HA y proteinuria desarrolladas por Bevacizumab se asocian a mayor PFS y OS. Deben realizarse ensayos clínicos futuros para validar el factor predictivo de respuesta de estos marcadores con el tratamiento del VEGF Bevacizumab.

53 GMF: Terapia con RT hipofraccionada (HF) En ptes de mayor edad y con pobre performance status la radioterapia HF con dosis menores podría alcanzar similares resultados al régimen standard de 6 semanas de RT con o sin QT. Estos esquemas de RT más cortos serían beneficiosos para ptes con expectativa de vida corta. EORTC está conduciendo un ensayo randomizado fase III comparando RT HF más TMZ con RT HF sola (30 Gy en fracciones con 2 cm de margen) para pts adultos mayores con GMF

54 MUCHAS GRACIAS


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