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Caso Clínico 6 Linfoma de fenotipo T Dr. Carlos Panizo Clínica Universidad de Navarra, Pamplona I Curso Síndromes Linfoproliferativos Crónicos.

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1 Caso Clínico 6 Linfoma de fenotipo T Dr. Carlos Panizo Clínica Universidad de Navarra, Pamplona I Curso Síndromes Linfoproliferativos Crónicos

2 Historia Clínica Anamnesis Varón 74 años. Motivo de ingreso Síndrome constitucional y poliadenopatías. Antecedentes familiares Madre fallecida a los 86 años tras caída traumática. Padre fallecido a los 79 años por cancer de pulmón (fumador importante). Hermana con patología tiroidea. No historia oncológica en la familia. Antecedentes personales Tuberculosis pulmonar hace 50 años tratada durante aproximadamente 6 meses (no recuerda fármacos). Hernia de hiato, clínica de reflujo gastroesofágico (nunca estudios endoscópicos). Lumbalgia, con episodios desde hace 5 años que ceden con tratamiento analgésico - antiinflamatorio convencional. Apendicectomía a los 65 años. No hipertensión arterial, dislipemia ni diabetes conocidas. No alergias medicamentosas conocidas. Exfumador de un puro/día desde hace 10 años. No bebe alcohol. Tratamiento actual Omeprazol 20 mg (1-0-0) Desde el 10/07/2010: Motilium (1-1-1) y Paracetamol 1g (cada 6 horas).

3 Historia Clínica Historia actual Encontrándose previamente bien, a finales de 12/2009 presenta cuadro de inicio subagudo consistente en malestar general, pérdida de apetito y de peso (5 kg en total), molestias digestivas con náuseas y vómitos y fiebre de hasta 38,5 ºC. A los 5 días del inicio del cuadro advierte la presencia de adenopatías laterocervicales bilaterales no móviles ni dolorosas. Por dicho motivo acude a nuestro centro, es valorado en consulta de ORL. Se realizan: Hemograma en el que destaca mínima anemia, con hemoglobina 13,6 g/dl. PAAF de adenopatía cervical (05/01/2010): Citología sin datos sugestivos de linfoma: Se observa una población celular no leucocitaria. Es CD45- CD3- CD4- CD8- CD7- CD3 cito - CD19- CD22- CD20- CD10- CD22 cito - CD38- CD138- CD34- CD30 cito - CD15- CD56- HLADR+ MPO-. 1º Biopsia de ganglio laterocervical (07/01/2010): lesión probablemente reactiva, con gran polimorfismo de las células No obstante, se recomienda realización de nueva biopsia de algún ganglio de mayor tamaño ante la aparición de una posible señal monoclonal para linfocitos T 2º Biopsia de ganglio laterocervical (29/01/2010): Afectación de ganglio cervical por una linfadenopatía proliferativa T con carácter oligoclonal, probablemente de tipo reactivo. No se descarta que se trate de un proceso linfoide proliferativo que esté en vías de transformación hacia un linfoma T. Dado que el proceso muestra una intensa actividad proliferativa, desarrollo de un gran número de células de aspecto blástico, crecimiento extracapsular y expresión oligoclonal, se aconseja seguimiento clínico estrecho del paciente y realización de nueva biopsia para la valoración de la evolución del proceso. El carácter linfoepitelioide del infiltrado ganglionar recuerdan en gran medida al linfoma T linfoepitelioide o linfoma de Lennert; sin embargo, la expresión marcada de CD5 y CD7 así como la ausencia de una evidente clonalidad no son compatibles con este proceso neoplásico.

4 Historia Clínica Historia actual El paciente presenta en 02/2010 mejoría clínica espontánea con recuperación del apetito y del peso y desaparición de las nauseas y la fiebre. A mediados de 02/2010 disminución del tamaño de las adenopatías laterocervicales. Persiste asintomático hasta el 28/06/2010, cuando comienza nuevamente con cuadro clínico de idénticas características al descrito previamente, al que se agrega sudoración nocturna profusa. Acude en dos oportunidades a Urgencias de su localidad objetivándose discreta anemia con cifras de hemoglobina de 13,5 y 12,3 g/dl. Resto de analítica y fórmula leucocitaria sin alteraciones significativas. Radiografías en las que destaca la presencia de granulomas calcificados en tórax. Se interpreta el cuadro como de probable origen vírico y se indica tratamiento sintomático con Domperidona y Paracetamol. El 11/07/2010 el paciente advierte nuevamente la presencia de adenopatías laterocervicales por lo que decide acudir a nuestro centro para estudio. Anamnesis por aparatos No dolor torácico. No disnea. No tos ni expectoración. Episodio 3 días antes del ingreso de diarrea que cedió con la toma de Fortasec. Desde entonces no deposición. Previamente ritmo intestinal con tendencia al estreñimiento con deposición cada dos días sin productos patológicos en las heces. No clínica genitourinaria. No artralgias ni artritis salvo dolor a nivel lumbar con irradiación hacia glúteo izquierdo sin pérdida de fuerza ni sensibilidad, que aumenta con la sedestación. No cefalea. No aftas orales ni genitales. No lesiones dérmicas. No clínica neurológica.

5 Historia Clínica Exploración Física Talla: 170 cm. Peso: 74,8 kg. IMC: 25,9 kg/m2. T.A.: 135/70 mmHg. F.C.: 86 lpm. Tª: 37,1 ºC. SpO2 basal: 95 %. Regular estado general. Palidez mucocutánea. Pares craneales normales. Cuello: No bocio. Adenopatías múltiples laterocervicales bilaterales, no móviles e indoloras. Adenopatías axilares e inguinales bilaterales. Auscultación cardiaca: Soplo sistólico foco mitral I/IV no irradiado. Rítmico. Auscultación pulmonar: Murmullo vesicular fisiológico, sin ruidos sobreañadidos Abdomen: blando y depresible. Dolor a la palpación profunda en ambos hipocondrios. No masas ni megalias. Peristaltismo presente. Puñopercusión negativa. Extremidades inferiores: No edemas. Pulsos periféricos palpables. Neurológico: sin alteraciones.

6 Historia Clínica Analítica s-Calcio: 8,3 mg/dL; s-Proteína C reactiva: 4,1 mg/dL. s-Bilirrubina: Total: 0,81 mg/dL; Directa: 0,27 mg/dL; Indirecta: 0,54 mg/dL. s-AST (GOT): 10 UI/L; s-ALT (GPT): 9 UI/L; s- Fosfatasa alcalina: 48 UI/L; s-g-Glutamiltranspeptidasa (GGTP): 88 UI/L; s-Proteínas: 9,6 g/dL. p-Ionograma: Sodio: 136 mEq/L; Potasio: 4,4 mEq/L; Cloruro: 100 mEq/L; CO2_total: 25,1 mEq/L; Anion restante: 10,9 mEq/L. p-Urea: 0,26 g/L. p-Creatinina: Creatinina: 0,9 mg/dL; MDRD: 87 mL/min/1,73 mE2. s-Proteinograma: Albumina_%: 45,1 %; Albumina: 4,34 g/dL; Alfa1_%: 3,9 %; Alfa1: 0,37 g/dL; Alfa2_%: 9,8 %; Alfa2: 0,94 g/dL; Beta_%: 9,8 %; Beta: 0,94 g/dL; Gamma_%: 31,4 %; Gamma: 3,01 g/dL; Cociente Albúmina/Globulina: 0,82; Total: 9,60 g/dL. s-ß 2 Microglobulina: 4990 µg/L; s-Ferritina: 452,0 ng/mL. PERFIL TIROIDEO: TSH basal: 2,65 µU/ml. HEMOGRAMA: Hematíes: 3,95 10E12/L; Hb: 10,9 g/dL; Hto: 32,8 %; VCM: 83,0 fL; HCM: 27,6 pg; CHCM: 33,2 g/dL; RDW: 14,8 %; Plaquetas: E9/L; VPM: 6,7 fL; PDW: 11,0 %; PTC: 0,2 %; Leucocitos: 4,2 10E9/L; Neutrófilos: 70,5 %; Neu: 2,93 10E9/L; Linfocitos: 13,3 %; Lin: 0,55 10E9/L; Monocitos: 12,8 %; Mon: 0,53 10E9/L; Eosinófilos: 2,5 %; Eos: 0,10 10E9/L; Basófilos: 0,9 %; Bas: 0,04 10E9/L.

7 Historia Clínica Velocidad de sedimentación: VSG 1ª hora: 120. Morfología de Sangre periférica: Discreta anisocitosis. Presencia de 1% de mielocitos y 12% de cayados. Discreta monocitosis. Linfopenia. Aislados linfocitos con granulación citoplasmática. T. PROTROMBINA: Tiempo: 12,0 s; P.: 96,5 %; INR: 1,0. TTPA: Segundos: 31,9 s; Razón: 1,0. Fibrinógeno: 367 mg/dL. Anormales y sedimento: Densidad: 1,010; pH: 7,0; Proteinas: Indicio; Acetona: Negativo; Glucosa: Negativo; Bilirrubina: Negativo; Urobilina: Negativo; Hemoglobina: Negativo; Nitritos: Positivo; Leucocitos: Negativo; Sedimento: Intensa bacteriuria. s-Triglicéridos: 135 mg/dL; s-Colesterol: 124 mg/dL. Perfil lipídico: HDLcolesterol: 22 mg/dL; LDL colesterol: 75 mg/dL. s-Ácido úrico: 6,1 mg/dL; s-Magnesio: 2,1 mg/dL; s-Hierro: 26 µg/dL. s-Capac. de fijación: Capacidad_latente: 152 µg/dL; Capacidad_total: 178 µg/dL. s-PSA: 2,1 ng/mL. Cultivo Orina. Bacteriológico (Urocultivo): Observación Directa: Células epiteliales: 0 /µL. Hematíes: 0 /µL. Leucocitos: 0 /µL. Informe: Menos de mil unidades formadoras de colonias por ml. s-Lactato deshidrogenasa (LDH): 312 UI/L. p-Ionograma: Sodio: 139 mEq/L; Potasio: 3,9 mEq/L; Cloruro: 105 mEq/L; CO2_total: 26,7 mEq/L; Anion restante: 7,3 mEq/L. p-Urea: 0,22 g/L. p-Creatinina: Creatinina: 0,9 mg/dL; MDRD: 87 mL/min/1,73 mE2. s-Inm. IgG. IgA. IgM. IgD: IgG en suero: 1840 mg/dL; IgA en suero: 826 mg/dL; IgM en suero: 212 mg/dL; IgD en suero: 4 UI/mL.

8 TAC TAC Cuello / Cavum (23/07/10) Indicación o sospecha clínica Síndrome constitucional. Juicio diagnóstico Múltiples adenopatías látero-cervicales. TAC Tórax (23/07/10) Indicación o sospecha clínica Síndrome constitucional. Juicio diagnóstico Múltiples adenopatías mediastínicas y axilares. TAC Abdomen (23/07/10) Indicación y sospecha clínica Adenopatías. Técnica Tac abdominal con contraste intravenoso Juicio diagnóstico Adenopatías generalizadas. Esplenomegalia. Posible linfoma.

9 PET

10

11 Estadío Oncológico (26/07/10) Motivo del estudio Estudio en paciente con adenopatías laterocervicales bilaterales, biopsiadas en enero de 2010, sin evidencia clara de enfermedad linfoproliferativa. Exploración realizada Se realiza estudio de metabolismo con 9.87 mCi de 18 FDG en región cervical, torácica, abdominal y pélvica. Se obtienen imágenes de emisión y corregidas por atenuación. Hallazgos El estudio tomográfico muestra una adecuada incorporación y eliminación renal del radiofármaco, con una buena relación señal-fondo. Se objetivan múltiples focos hipermetabólicos localizados en cavum (SUVmax=8,81), región latero-cervical bilateral (SUVmax del lado izquierdo=4,84 - SUVmax del lado derecho=5,03), región submandibular derecha (SUVmax=4,53), huecos supraclaviculares (SUVmax lado derecho=3,59 - SUVmax lado izquierdo=2,52), región axilar (SUVmax lado derecho=7,49 - SUVmax lado izquierdo=6,31), mediastino e hilios pulmonares (SUVmax=4,88 en el hilio derecho), hilio esplénico (SUVmax=2,33), región retropancreática (SUVmax=5,63), retroperitoneo (SUVmax=6,66 a la altura de los hilios renales), cadenas ganglionares ilíacas (SUVmax=13,83 en la cadena ilíaca común izquierda), e inguinales (SUVmax=9,90 en el lado derecho). Se objetiva captación esplénica elevada (SUVmax=4,93) más intensa que la actividad del parénquima hepático (SUVmax=2,26) y captación difusa en la médula ósea del esqueleto axial (SUVmax=3,54 en cuerpos vertebrales dorsales). Los hallazgos anteriormente descritos sugieren como primera posibilidad diagnóstica un proceso de tipo linfoproliferativo, recomendando su caracterización. La distribución en parénquima pulmonar y en el resto de estructuras exploradas es de características fisiológicas. Juicio diagnóstico Estudio compatible con proceso linfoproliferativo.

12 CUESTIONES La paciente presentada en este caso, tras realizar el estadiaje de la enfermedad, se consideró que presentaba una enfermedad de Hodgkin en estadío: Estadío I-B Estadío II-A Estadío II-E-B Estadío IV-B Estadío II-B La paciente presentada se considera que tiene mal pronóstico de su enfermedad por tener: Edad de 22 años Histología tipo esclerosis nodular Masa bulky LDH normal Buena respuesta al tratamiento inicial

13 Estudio histológico The normal architecture of a lymph node is partially effaced by a polymorphous infiltrate and residual follicles are commonly seen. The polymorphous infiltrate consists of lymphocytes of moderate size with pale/clear cytoplasm and smaller reactive lymphocytes, eosinophils, histiocytes, plasma cells, and follicular dendritic cells. In addition, blast-like B- cells are occasionally seen. A classic morphological finding is the aborization and proliferation of high endothelial venules. Hyperplastic germinal centers and Reed-Sternberg cells can also be seen. Genetics: Clonal T-cell receptor gene rearrangements are detected in 75% of cases, and immunoglobin gene rearrangements are seen in 10% of cases, and these cases are believed to be due to expanded EBV-driven B-cell populations. Similarly, EBV-related sequences can be detected most cases, usually in B-cells but occasionally in T-cells. Trisomy 3, trisomy 5, and +X are the most frequent chromosomal abnormalities found in cases.

14 Estudio histológico Angioimmunoblastic T-cell lymphoma expresses CXCL13. (a) A polymorphous paracortical infiltrate is seen in this case of angioimmunoblastic T-cell lymphoma (hematoxylin and eosin). (b) CD4-positive neoplastic T cells are clustered in the perifollicular area and extend into the paracortex (immunoperoxidase). (c) The neoplastic T cells show intense CD10 positivity (immunoperoxidase). (d) Strong cytoplasmic staining for CXCL13 is seen in the same cell population (inset, immunoperoxidase). (e) Increased numbers of CD20-positive B cells and immunoblasts are present in the paracortex (immunoperoxidase). (f) Immunoblasts are positive for EBV (in situ hybridization).

15 Estudio histológico H-CARIOTIPO DE MEDULA OSEA + H-CARIOTIPO Y FISH (OTROS: ESPECIFICAR)ESPECIFICAR) (28/07/10) Se ha efectuado el cultivo de médula ósea y ganglio no observándose ninguna célula en mitosis. FENOT. LEUCOCITARIO EN MÉDULA ÓSEA (28/07/10) Población analizada: Linfocitos T CD4+ No se observan células con el fenotipo de la enfermedad. FENOT. LEUCOCITARIO EN GANGLIO LINFÁTICO (28/07/10) Se observa la presencia anómala de 15% de células de tamaño grande, con el fenotipo siguiente: CD45hi+ CD4+ CD3- CD7- CD2+ CD5+ PD-1+ CD10+ CD30- CD57- CD16- CD3 cito +. El resto de la celularidad de la muestra incluye: 55% de linfocitos T CD8+, sin alteraciones fenotípicas. 7% de linfocitos B, sin alteraciones fenotípicas. 15% de células plasmáticas. En resumen: componente tumoral CD4+ con características fenotípicas TFH (PD-1+ CD10+), en un contexto mayoritario reactivo. Compatible con Linfoma angioinmunoblástico T.

16 CUESTIONES-COMENTARIOS Comentar factores de riesgo Estadiaje Qué pruebas recomendaría para llegar al diagnóstico Comentar hallazgos histológicos Comentar subtipos de linfomas T Propuesta terapéutica

17 TRATAMIENTO CHOEP-14 and Autologous Stem Cell Transplantation (ASCT) in Angioimmunoblastic T- Cell Lymphoma: Prospective Study by the Nordic Lymphoma Group (NLG-T-01) Lauritzsen GF, et al. Lugano 2011:Abstract year PFS 47% 4-year OS 50% CHOEP Clinical evaluation CHOEP ASCT (BEAC o BEAM) CHOEP 50% CR/CRu 63% CR/Cru 83% ORR 80% ORR

18 TRATAMIENTO Rituximab in Combination with CHOP Regimen in Angioimmunoblastic T-Cell Lymphoma (AILT): Clinical and Biological Results of a Prospective Phase II Study of Groupe DEtude des Lymphomes de LAdulte (GELA) Delfau-Larue M, et al. Lugano 2011:Abstract 245 n: 25 Linfoma angioinmunoblástico. R-CHOP21 x8 Mediana edad: 67, Stg IV: 88% Síntomas B: 60% 2-year PFS 44% 2-year OS 62% ORR 92% CR 44% IHQ: EBV detectado en 24/25 tumores QPCR PBMC: detectado en 14/21 Linfopenia < 700/mm3 en 12/21 sin correlación con cuantificación de EBV circulante QPCR PBMC > 100 copias/mcg se correlaciona PFS más corta


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