PARKINSON.

PARKINSON

PARKINSON Definicion:
La enfermedad de Parkinson (EP) es una enfermedad neurodegenerativa del sistema nervioso central cuya principal característica es la muerte progresiva de neuronas en una parte del cerebro denominada sustancia negra pars compacta. La consecuencia más importante de esta pérdida neuronal es una marcada disminución en la disponibilidad cerebral de dopamina, principal sustancia sintetizada por estas neuronas, originándose una disfunción en la regulación de las principales estructuras cerebrales implicadas en el control del movimiento

EP 3Frecuentemente clasificada como un trastorno del movimiento, la enfermedad de Parkinson también desencadena alteraciones en la función cognitiva, en la expresión de las emociones y en la función autónoma.4 Esta enfermedad representa el segundo trastorno neurodegenerativo por su frecuencia, situándose únicamente por detrás de la enfermedad de Alzheimer.2 Está extendida por todo el mundo y afecta tanto al sexo masculino como al femenino, siendo frecuente que aparezca a partir del sexto decenio de vida. Sin embargo, además de esta variedad tardía, existe otra versión precoz que se manifiesta en edades inferiores a los cuarenta años

Sintomas La EP se caracteriza por ser un trastorno motor progresivo cuyos principales síntomas son la torpeza generaliza con lentitud en la realización de movimientos, escasez de motilidad espontánea, temblor de reposo y rigidez. Manifestaciones típicas son la inexpresividad facial («cara de póker»), la escasez de movimientos automáticos como el parpadeo o el braceo al caminar, la inclinación de tronco hacia delante durante la marcha, etc. Conforme aumenta la duración de la enfermedad pueden aparecer otros síntomas, como un deterioro de la marcha con dificultad fundamentalmente al inicio de ésta y en los giros, en los que el paciente se queda como pegado al suelo, fenómeno que se denomina imantación.

Sintomas También se puede producir una alteración de los reflejos de reequilibración dando lugar a caídas. No es infrecuente la asociación de síntomas no motores como cierto grado de depresión o de disfunción autonómica (urgencia e incontinencia miccional) y en algunos casos, tras muchos de años evolución, la aparición de cierto deterioro cognitivo. En cualquier caso, debe hacerse énfasis en la enorme variabilidad en la evolución de la enfermedad.

El tratamiento fundamental es la reposición de dopamina cerebral mediante la administración farmacológica de su precursor (levodopa).

LA ENFERMEDAD DE PARKINSON
* Descrita por 1ª vez por James Parkinson (1817) La enfermedad de Parkinson puede definirse a nivel estructural por la presencia de cuerpos de Lewy en asociación de pérdida neuronal restringida a la SNpc y en menor grado el locus ceruleus y otros núcleos. Frederick Lewy en 1912 describió los cuerpos que llevan su nombre en la sustancia innominada y otros núcleos subcorticales, pero no en la SNc. Fue otro autor quien los encontró en esta estructura. Hoy en día existen 2 tipos de cuerpos de Lewy: los clásicos o subcorticales y los corticales. Los clásicos o subcorticales son inclusiones redondeadas de 8 a 30mm de diámetro, localizados en el citoplasma neuronal. La enfermedad de Parkinson puede definirse a nivel estructural por la presencia de cuerpos de Lewy en asociación de pérdida neuronal restringida a la SNpc y en menor grado el locus ceruleus y otros núcleos. Frederick Lewy en 1912 describió los cuerpos que llevan su nombre en la sustancia innominada y otros núcleos subcorticales, pero no en la SNc. Fue otro autor quien los encontró en esta estructura. Hoy en día existen 2 tipos de cuerpos de Lewy: los clásicos o subcorticales y los corticales. Los clásicos o subcorticales son inclusiones redondeadas de 8 a 30mm de diámetro, localizados en el citoplasma neuronal.

Parkinson’s Disease Segundo trastorno neurodegenerativo más común riesgo de vida: una en La edad de inicio Común después de los 60 y / o Inicio de los jóvenes (20-50 y / o) 10-15% En los hombres se dan con mayor frecuencia que las mujeres 5% heredados 95% probablemente causado por una predisposición genética e influencias ambientales

James Parkinson MRCS 1817 "Ensayo sobre la parálisis temblorosa" "Movimiento involuntario tembloroso, con la potencia muscular disminuida, en algunas partes no están completa y aún cuando se apoya, tiene una propensión a doblar el tronco hacia adelante ... los sentidos y el intelecto están ilesos" Síntomas cardinales se describe: temblores, rigidez, lentitud de movimientos y la pobreza, 6 casos

A picture of Alois Alzheimer and his co-workers in which Friedrich Lewy is standing to the very right side of the picture.

Incidence and prevalence
PD se calcula que afecta a personas por cada ( pacientes en Europa) Reino Unido pacientes recién diagnosticados cada día incidencia anual de 20.4 por cada la prevalencia aumenta con la edad (4% en población mayor de 80 años, 2% en población mayor de 60 años), aumento dramático de la prevalencia mas de lo esperado La depresión afecta a alrededor del 40% de los pacientes con EP PD is a common, chronic, progressive neurological condition, estimated to affect 100–180 per 100,000 of the population (between 6 and 11 people per 6000 of the general population in the UK). It has an annual incidence of 4–20 per 100,000, and there is a rising prevalence with age and a higher prevalence and incidence in males. Depression affects around 40–50% of people with PD. There are difficulties in diagnosing mild depression in people with PD as the clinical features of depression overlap with the motor features of PD.

Frecuencia de aparición 1 de cada mil, pero si: edad >65 años x100 edad >80 años x100 El 40% se da entre los 50 y 60 años 1 de cada 7 desarrolla los síntomas antes de los 40 años En el reino unido se estima que aproximadamente unas personas sufren la enfermedad de Parkinson. El Parkinson Juvenil es relativamente raro. Los estudios epidemiológicos indican que la enfermedad afecta a todas las razas y se observa en todas las regiones del mundo sin predilección por uno de los sexos, si bien parece que es más frecuente en hombres que en mujeres con una relación 3:2. El Parkinson de inicio precoz se da entre los años El Parkinson infantil tiene lugar antes de los 21 años

Etiología Se desconoce la etiología de la PD, las causas que se barajan: - Envejecimiento prematuro - Genética - Infección vírica - Neurotoxinas específicas La teorías sobre envejecimiento prematuro se basan en los estudios en los cuales ciertos síntomas acontecen en personas muy ancianas que no padecen la enfermedad. Según los defensores de estas teorías la concentración inicial de células dopaminérgicas en cada uno de nosotros determinaría el desencadenar o no la enfermedad, puesto que la destrucción dopaminérgica sería en realidad un proceso de envejecimiento, con lo cual aquellos que parten con unas concentraciones menores de células dopaminérgicas podrían desencadenar la enfermedad. No obstante esta teoría no explica las elevadas concentraciones de Hierro encontradas en los pacientes con EP ni la aparición de las inclusiones eosinófilas (cuerpos de Lewy).

La teorías sobre envejecimiento prematuro se basan en los estudios en los cuales ciertos síntomas acontecen en personas muy ancianas que no padecen la enfermedad. Según los defensores de estas teorías la concentración inicial de células dopaminérgicas en cada uno de nosotros determinaría el desencadenar o no la enfermedad, puesto que la destrucción dopaminérgica sería en realidad un proceso de envejecimiento, con lo cual aquellos que parten con unas concentraciones menores de células dopaminérgicas podrían desencadenar la enfermedad. No obstante esta teoría no explica las elevadas concentraciones de Hierro encontradas en los pacientes con EP ni la aparición de las inclusiones eosinófilas (cuerpos de Lewy).

Etiología Se desconoce la etiología de la PD, las causas que se barajan: Entre los nativos Chamorro de Guam, una pequeña isla situada en el pacífico, existía una alta incidencia de parkinsonismo y demencia junto con trastornos de neuronas motoras. Se pudo averiguar que esto estaba ligado al consumo de semillas de cicádeas en la dieta, que contiene una neurotoxina que causa el parkinsonismo. - Neurotoxinas específicas

Diagnóstico El diagnóstico es puramente clínico (escalas clínicas) Pruebas de diagnóstico diferencial (EEG,EMG,PET, RM) Algunos síntomas de PD están presentes en otras enfermedades por lo que se establece la siguiente denominación Parkinson idiopático o primario Parkinson secundario ó Síndromes Parkinsonianos El diagnóstico de la enfermedad es una decisión clínica, no existiendo ninguna prueba aislada que, por sí sola, pueda llevarnos a un diagnóstico de EP. Según autores puede existir un error de diagnóstico de aproximadamente un 10% relacionado con otras enfermedades. La mayor precisión (80%) en el diagnóstico se obtiene cuando la forma de presentación es asimétrica, existe temblor en reposo y una respuesta positiva al tratamiento con levodopa.

Diagnóstico Causas de Síndrome Parkinsoniano (Muñoz, 1999) Ejemplos de personas que han sufrido encefalopatíapugilística es Clasus Clay

Neurofisiopatología ¿ QUE OCURRE EN EL FUNCIONAMIENTO DE LOS GANGLIOS BASALES POR LA PÉRDIDA PROGRESIVA DE NEURONAS DOPAMINÉRGICAS? LOS SÍNTOMAS DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON SE CONSIDERAN SINDROMES HIPOCINÉTICOS. EN RESUMEN, SE PUEDE DECIR QUE LA DESTRUCCION DOPAMINÉRGICA VA A PROVOCAR TANTO POR VÍA DIRECTA COMO POR VÍA INDIRECTA UNA INHIBICIÓN SOBRE EL TÁLAMO Y ESTE A SU VEZ UN MENOR EFECTO EXCITADOR SOBRE LA CORTEZA.

Sintomatología Tabla 1. Síntomas de la enfermedad de Parkinson (Jahanshahi y Marsden 1988). SÍNTOMAS MAYORES: SÍNTOMAS MENORES: -Temblor. - Rigidez. - Bradicinesia. - Acinesia. - Problemas de equilibrio y marcha. - Disfonía. - Micrografía. - Facies de máscara. - Seborrea. - Disfagia. - Síntomas autonómicos. - Dolor y otros síntomas sensoriales. - Fatiga. - Disfunción cognitiva y demencia. - Depresión. - Trastornos del sueño. - Problemas sexuales. Cuando los primeros síntomas aparecen, la sustancia negra ya ha perdido aproximadamente el 60% de las neuronas dopaminérgicas y la dopamina contenida en el estriado es un 80% menor de la normal. Disfonía.- Consiste en una dificultad ara levantar la voz, que da como resultado una voz monótona y de muy bajo volumen. Causada por la bradicinesia y la rigidez que afectan a la mayoría de músculos del tórax y garganta involucrados en la producción de lenguaje. Con el tiempo también hay una pérdida de la modulación, entonación y ritmo. Además de la disfonía, el habla puede presentar otras anormalidades, como el inicio dubitativo o el bloqueo, y la aceleración en el habla. Micrografía.- Reducción del tamaño de la escritura hasta que ésta es inteligible Facies de máscara.- Imposibilidad para producir variaciones en la expresión facial, que normalmente se acompaña a los cambios emocionales o del lenguaje, proviene de la escasa movilidad o rigidez de los músculos faciales Seborrea.- El exceso de grasa y la formación de escamas son particularmente perceptibles en la frente y la nariz, que aparecen brillantes, y en las cejas, que están llenas de caspa. Otro aspecto de la seborrea es el exceso de sudoración: pueden producirse sudoraciones importantes sin razón aparente, que obligan frecuentemente a cambiarse de ropa. Síntomas autonómicos.- Producidos por la disfunción del sistema nervioso autónomo. Ejemplo de estos síntomas: a) Frecuencia urinaria b) Hipotensión ortoestática. Las personas con EP a menudo tienen la tensión baja cuando están de pie. Cuando se levantan la tensión tiende a bajar lo que puede producirles sensación de mareo. c) Estreñimiento.- debido a una reducción de la movilidad del colon, que puede empeorar a consecuencia de la reducción de movilidad y de los medicamentos anticolinérgicos. Dolor y síntomas sensoriales.- alrededor del 40% de los EP experimentan síntomas sensoriales, como dolor, entumecimiento, hormigueo como consecuencia en parte a la rigidez y la limitación de los movimientos así como la postura encorvada que mantienen. Aunque no se encuentra anormalidad en la mayoría de los síntomas sensoriales el sentido del olfato está afectado en un 90%. Fatiga.- o cansancio excesivo, incluso con actividad ligera es común en la enfermedad de Parkinson. La fatiga no es solamente física y muchas personas hablan de una especie de fatiga mental. La fatiga física podría estar provocada por una disfunción respiratoria atribuida a un menor volumen y frecuencia respiratoria. Disfunción cognitiva y demencia.- Algunos de los pacientes a lo largo del tiempo sufren cambios sutiles como dificultad para concentrarse o mantener la atención en una tarea. El deterioro cognitivo se magnifica cuando el individuo debe planificar y ejecutar tareas de contenido intelectual por sí mismo, sin ayuda externa. La edad de comienzo de la enfermedad es un factor importante del deterioro cognitivo. Los que desarrollan la enfermedad a partir de los 65 años tienden a sufrir un mayor deterioro cognitivo. Una minoría de EP desarrollan demencia, que es un síndrome de deterioro intelectual y pérdida de memoria, de suficiente entidad como para interferir con las funciones individuales, ocupacionales o sociales. Sobre un 15-20% de las personas con Parkinson se vuelven dementes, comparado con un 7-10% en la población anciana total.. La edad de inicio y la rapidez en la progresión de la enfermedad predicen la propensión a la demencia; es más probable cuando se inicia en edad avanzada y progresa más rápidamente. Ahora bien, la demencia del Parkinson ¿es simplemente un Alzheimer que coexiste con el parkinson o existe una Demencia Parkinsoniana como enfermedad diferenciada?. Algunos científicos opinan que es una enfermedad diferenciada ya que al menos en sus fases inciales, el cuadro de demencia de Parkinson es cualitativamente diferente a la profunda pérdida de memoria y facultades intelectuales que se observan en el Alzheimer. Algunos de estos científicos proponen que “La enfermedad cortical de los Cuerpos de Lewy” puede ser la base de la demencia del Parkinson. Otros científicos consideran que no hay justificación oara hacer una distinción, tanto por los cambios patológicos del cerebro como por la naturaleza de los déficits cognitivos asociados a ellos y consideran simplemente que el Alzheimer es una demencia más severa que la del Parkinson. Depresión.- Aproximadamente el 30-40% de los pacientes están afectados por depresión. La etiología de la depresión en la enfermedad de Parkinson hasta la fecha no está clara. Se baraja dos puntos de vista contrapuestos acerca de este tema. Uno es que la depresión es una consecuencia de los cambios biológicos que se producen en el cerebro de los pacientes, ya que los ganglios basales forman parte de un circuito órbitofrontal (enfoque biológico). Otro enfoque sería el psicológico que defiende que la depresión está provocada por una reacción frente a la discapacidad en base a estudios que han demostrado correlaciones significativas entre la severidad de los síntomas motores y la depresión. Otros estudios sin embargo no han encontrado estas correlaciones y parece que la depresión puede ocurrir incluso antes de ser diagnósticada la enfermedad. Trastornos del sueño.- Lo padecen el 74-98% de los pacientes y puede incluir largos periodos de latencia, tiempo total del sueño reducido y una disminución de la fase REM. Estas alteraciones se relacionan en parte con la acinesia nocturna, que provocaría una dificultad en los pacientes a la hora de girar en la cama Problemas sexuales.- relativos a la excitación o problemas con el orgasmo. Los hombres problemas para conseguir o mantener la erección (impotencia) y las mujeres pueden no conseguir una adecuada lubricación vaginal, que hace imposible o dolorosa la penetración (vaginismo). Los problemas con el orgasmo pueden ser la eyaculación precoz o tardía y la anorgasmia.

Cuando los primeros síntomas aparecen, la sustancia negra ya ha perdido aproximadamente el 60% de las neuronas dopaminérgicas y la dopamina contenida en el estriado es un 80% menor de la normal. Disfonía.- Consiste en una dificultad ara levantar la voz, que da como resultado una voz monótona y de muy bajo volumen. Causada por la bradicinesia y la rigidez que afectan a la mayoría de músculos del tórax y garganta involucrados en la producción de lenguaje. Con el tiempo también hay una pérdida de la modulación, entonación y ritmo.

Además de la disfonía, el habla puede presentar otras anormalidades, como el inicio dubitativo o el bloqueo, y la aceleración en el habla. Micrografía.- Reducción del tamaño de la escritura hasta que ésta es inteligible Facies de máscara.- Imposibilidad para producir variaciones en la expresión facial, que normalmente se acompaña a los cambios emocionales o del lenguaje, proviene de la escasa movilidad o rigidez de los músculos faciales

Seborrea.- El exceso de grasa y la formación de escamas son particularmente perceptibles en la frente y la nariz, que aparecen brillantes, y en las cejas, que están llenas de caspa. Otro aspecto de la seborrea es el exceso de sudoración: pueden producirse sudoraciones importantes sin razón aparente, que obligan frecuentemente a cambiarse de ropa. Síntomas autonómicos.- Producidos por la disfunción del sistema nervioso autónomo. Ejemplo de estos síntomas: a) Frecuencia urinaria b) Hipotensión ortoestática. Las personas con EP a menudo tienen la tensión baja cuando están de pie. Cuando se levantan la tensión tiende a bajar lo que puede producirles sensación de mareo. c) Estreñimiento.- debido a una reducción de la movilidad del colon, que puede empeorar a consecuencia de la reducción de movilidad y de los medicamentos anticolinérgicos.

Dolor y síntomas sensoriales
Dolor y síntomas sensoriales.- alrededor del 40% de los EP experimentan síntomas sensoriales, como dolor, entumecimiento, hormigueo como consecuencia en parte a la rigidez y la limitación de los movimientos así como la postura encorvada que mantienen. Aunque no se encuentra anormalidad en la mayoría de los síntomas sensoriales el sentido del olfato está afectado en un 90%.

Clasificación de los temblores (Zarranz, 1998).
LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Sintomatología El temblor Clasificación de los temblores (Zarranz, 1998). TIPO CAUSA MÁS HABITUAL FREC. REGISTRO EMG - Reposo Enfermedad de Parkinson 4-6 Hz Descargas rítmicas alternantes agonistas/antagonistas - Intencional Lesiones cerebelosas o combinadas con lesiones de los ganglios basales 2-4 Hz Descargas irregulares y asíncronas - Postural y de acción Idiopático (familiar) 6-8 Hz Descargas síncronas agonistas y antagonistas - Fisiológico Exagerado por ansiedad o estimulantes 7-12 hz Descargas alternantes

Sintomatología El temblor La base fisiopatológica del temblor parkinsoniano es desconocida si bien... Anormal descarga de los GB, Gpi y NST La primera de estas explicaciones ser realizan en base a que una lesión en el Gpi podía aliviar el temblor en pacientes con EP, o que las lesiones en el NST en monos tratados con MPTP reducía el temblor de manera significativa. La segunda opción consiste en que en pacientes sometidos a una talamotomía estereotáxia se han identificado unas neuronas en las áreas talámicas que reciben proyecciones desde los GB y que descargan a la misma frecuencia que el temblor y que son activadas durante el movimiento pasivo o activo de la parte del cuerpo activada lo que podría explicar de algún modo porqué se interrumpe el temblor de los EP durante el movimiento voluntario. Actualmente el temblor se asocia con descargas neuronales rítmicamente sincrónicas en varios núcleos de los GB (Gpi, Gpe y NST) y del tálamo. Un incremento tónico de las salidas de los GB hacia el tálamo, podría provocar en estos núcleos talámicos una actividad oscilatoria, la cual podría eventualmente provocar actividad rítmica en las células tálamocorticales, lo cual induciría oscilaciones en las neuronas de proyección corticoespinal. Presencia de neuronas que descargan a la frecuencia del temblor en las áreas talámicas que reciben entradas de los GB y que son activadas durante el movimiento pasivo o activo.

Sintomatología La rigidez Consiste en un incremento de la resistencia a un movimiento pasivo de un segmento de un miembro independientemente de la velocidad o fuerza con la que se realiza el movimiento Signo de Froment* El signo de Froment aparece cuando se flexiona o extiende pasivamente una articulación como por ejemplo la muñeca en un paciente con EP y se la pide a éste que realice algún movimiento con la otra mano, lo que provoca un incremento de la resistencia al movimiento. Cuando la rigidez coexiste con algún tipo de temblor, esta puede apreciarse como intermitente, dando lugar al signo de Negro o rueda dentada Signo de Negro** *El signo de Froment aparece cuando se flexiona o extiende pasivamente una articulación como por ejemplo la muñeca en un paciente con EP y se la pide a éste que realice algún movimiento con la otra mano, lo que provoca un incremento de la resistencia al movimiento **Cuando la rigidez coexiste con algún tipo de temblor, esta puede apreciarse como intermitente, dando lugar al signo de Negro o rueda dentada

Sintomatología La rigidez La base fisiopatológica de la rigidez es todavía desconocida si bien podría deberse a... 1.-una anormal activación del reflejo de estiramiento o Podría deberse a una anormal activación de reflejo de estiramiento. Muchas de las salidas de los GB proyectan vía tálamo al área motora suplementaria (AMS), y se ha comprobado que la estimulación eléctrica de esta área provoca la supresión de los potenciales evocados por el estiramiento muscular en la corteza motora de los monos. De este modo sería posible que un defecto en la función de los GB produjera rigidez a través de su acción sobre el AMS y su relación con el reflejo de larga latencia. Otros defienden anormalidades en la función de las interneuronas espinales por la alteración de las entreadas provenientes de las vías supraespinal sobre la cual los ganglios basales podrían tener alguna influencia y que provocaría un incremento de la actividad de la motoneurona alfa. 2.-anormalidades en la función de las interneuronas espinales

Sintomatología Tabla 4. Signos de acinesia en la enfermedad de Parkinson (Paulson y Stern, 1997). La acinesia Signos de acinesia en la enfermedad de Parkinson (Paulson y Stern, 1997). GENERAL - Retraso en la iniciación motora. -Lentitud en los movimientos voluntarios (bradicinesia). Disminución de la amplitud de los movimientos voluntarios (hipocinesia). - Rápida fatiga en los movimientos repetitivos. - Dificultad en las acciones ejecutadas secuencialmente. - Dificultad para acciones realizadas simultáneamente. - Disminución de la destreza. - Bloqueos. ESPECÍFICA - Facies de máscara (hipomimia). - Disminución del parpadeo. - Hipometropía sacádica. - Hipofonía. - Disartria. - Sialorrea. - Micrografía. - Diadococinesia. - Marcha arrastrada, pasos cortos. - Disminución del balanceo de los brazos.

Sintomatología La acinesia HIPOCINESIA BRADICINESIA ACINESIA

Sintomatología La acinesia Déficit en la activación neuronal de la AMS Algunas evidencias sugieren que la preparación del movimiento puede estar afectada en la enfermedad de Parkinson, como una menor activación en la AMS, que desempeña un papel fundamental en la iniciación del movimiento generado internamente. En relación a la bradicinesia se ha propuesto como causa una disminución en la magnitud de fuerza tanto en los movimientos rápidos como en las contracciones isométricas. A diferencia de los sujetos sanos,el movimiento en el paciente con EP estaba acompañado con múltiples ciclos de descarga electromiográficas sugiriendo que la presencia de estas eran para compensar una activación inicial insuficiente para realizar el movimiento

Tipos de bloqueos motores en la marcha (Giladi et al., 1992).
LA ENFERMEDAD DE PARKINSON Sintomatología Inestabilidad y desordenes de la marcha Tipos de bloqueos motores en la marcha (Giladi et al., 1992). TIPO DE BLOQUEO MOTOR EN LA MARCHA NÚMERO DE PACIENTES Inicio dubitativo 275 (86%) Giro dubitativo 145 (45%) Bloqueo con la presencia de un obstáculo 79 (25%) Bloqueo espontáneo 72 (23%) Bloqueo hacia un objetivo 56 (18%) Describimos cada uno de estos fenómenos pero hablaremos más tarde de la marcha. Podemos comentar también la presencia de cinesias paradójicas.

Evolución No todos los enfermos desarrollan todos los síntomas y existen grandes diferencias en cuestiones como cúal es el primer síntoma en aparecer, el orden y el tiempo en que aparecen nuevos síntomas y la severidad de los mismos. En función de la sintomatología se pueden distinguir 3 tipos de parkinson que correlaciona con la evolución de la misma: Tipo Clásico. Es la categoría en que se puede incluir a la mayoría de los enfermos, con temblor, rigidez y acinesia. Se inicia antes o después de los 60 años, inicialmente es unilateral, y gradualmente se va convirtiendo en bilateral. Los pacientes responden bien a la levodopa, y las fluctuaciones no se producen hasta después de 3 a 5 años de haberse iniciado el tratamiento Tipo acinético-rígido. Representa alrededor del 6 al 15% de los casos y su pornóstico tiende a ser peor. La respuesta inicial a la levodopa no suele ser destacable, y las fluctuaciones y movimientos involuntarios se inician bastante pronto después de iniciar el tratamiento. También son más frecuentes la demencia y la depresión. Tipo tembloroso. Cuando el temblor es el primer síntoma que se presenta, y subsecuentemente también es el síntoma predominante, el pronóstico se ha descrito como favorable. Este tipo de enfermedad de Parkinson raramente se asocia con depresión o demencia, y afecta al 5-10% de los casos. La evolución de la enfermedad de Parkinson no tratada se conoce principalmente gracias al estudio pionero de Hoehn y Yahr en 183 pacientes,anteriormente a 1967, es decir en la era pre-levodopa. Este estudio fue fundamental para la historia de la enfermedad aunque los criterios diagnósticos no eran tan estrictos como la actualidad y la ausencia de medicación dopaminérgica no incluía la aparición de fluctuaciones motoras. Según este estudio el 16% se encontraba en el estadio IV y V antes de los 5 años de evolución, entre 37% y 42% cuando la evolución era entre 10 y 15 años, respectivamente. El retraso medio en alcanzar los estadios IV y V era de 9 (7,2) y 14 (3,4) años.

Evolución Hoehn y Yahr, 1967 ESTADIO 1 Señales y síntomas en un lado del cuerpo Síntomas leves Síntomas inconvenientes pero no limitantes Generalmente presencia de temblor en un miembro Los amigos notan cambios en la postura, locomoción y expresión facial La evolución de la enfermedad de Parkinson no tratada se conoce principalmente gracias al estudio pionero de Hoehn y Yahr en 183 pacientes,anteriormente a 1967, es decir en la era pre-levodopa. Este estudio fue fundamental para la historia de la enfermedad aunque los criterios diagnósticos no eran tan estrictos como la actualidad y la ausencia de medicación dopaminérgica no incluía la aparición de fluctuaciones motoras. Según este estudio el 16% se encontraba en el estadio IV y V antes de los 5 años de evolución, entre 37% y 42% cuando la evolución era entre 10 y 15 años, respectivamente. El retraso medio en alcanzar los estadios IV y V era de 9 (7,2) y 14 (3,4) años.

Evolución Hoehn y Yahr, 1967 ESTADIO 2 Síntomas bilaterales Disfunción mínima Dificultad de la postura y marcha

Evolución Hoehn y Yahr, 1967 ESTADIO 3 Lentitud significativa de los movimientos corporales Disfunción del equilibrio de la marcha o en ortoestatismo Disfunción generalizada moderadamente grave

Evolución Hoehn y Yahr, 1967 ESTADIO 4 Síntomas graves Puede andar por una distancia limitada Rigidez y bradicinesia Incapaz de vivir solo El temblor puede ser menor que en los estadios precoces

Evolución Hoehn y Yahr, 1967 ESTADIO 5 Estado catatónico Invalidez completa Incapaz de aguantarse en pie o andar Requiere constantes cuidados de enfermería

Evolución Obeso et al., 1999 Con la introducción de levodopa ha habido un cambio sustancial. La evolución en función de la aparición de fluctuaciones motoras es la propuesta por Obeso.

Evolución Obeso et al., 1999 Estadio inicial. Corresponde a los primeros 3-5 años después del diagnóstico e introducción del tratamiento con levodopa. Los síntomas y signos motores son leves, frecuentemente muy asimétricos afectando principalmente a una extremidad. Estadio intermedio. Corresponde al periodo entre 5 y 10 años después del diagnóstico y el inicio de la enfermedad. Se caracteriza principalmente porque los síntomas y signos son bilaterales, si bien todavía asimétricos, y porque al menos un 50-70% de los pacientes han desarrollado complicaciones motoras y alrededor de un 25% complicaciones psiquiátricas. Con la introducción de levodopa ha habido un cambio sustancial. La evolución en función de la aparición de fluctuaciones motoras es la propuesta por Obeso.

Evolución Obeso et al., 1999 Estadio tardío o avanzado. Corresponde a pacientes con una evolución mayor de años. Se produce una combinación de complicaciones motoras y psiquiátricas, con signos que responden en menor medida al tratamiento con levodopa y otros fármacos con acción agonista dopaminérgica. Una proporción considerable de pacientes, al menos un 30%, presentan además signos de deterioro cognitivo.

Sintomatología Las discinesias Al cabo de 5-7 años de tratamiento más del 50% de los pacientes han desarrollado fluctuaciones motoras y disquinesias. Al cabo de 10 años de tratamiento con levodopa aproximadamente el 70-80% de los pacientes han desarrollado complicaciones motoras..

Sintomatología Las discinesias Las fluctuaciones motoras comienzan en forma del llamado “deterioro del final de dosis”, en la que la duración de cada dosis de levodopa es inferior a las 4-5 horas. Puede considerarse una respuesta habitual siempre que se utilice un fármaco de vida media-corta. Esta fase no es clínicamente importante o incluso puede pasar totalmente desapercibida al paciente, cuando el grado de deterioro motor es pequeño. El deterioro de final de dosis con “off” resistentes es el siguiente paso. Es lo que se vino a llamar fenómenos “on”- “off” (hablar de ellos)

Sintomatología Las discinesias En la siguiente figura se observa la evolución de las respuestas dopaminérgicas en la enfermedad de Parkinson. A.- En estadios iniciales la respuesta es larga y de escasa magnitud. B.- Conforme avanza la enfermedad, la duración de la respuesta se acorta y la magnitud aumenta, dando lugar al “deterioro final de dosis”. C.- En estadios avanzados, la respuesta es abrupta, corta y de gran magnitud, con discinesias prácticamente constantes. Se reconocen dos formas principales de respuesta a la levodopa: De larga duración: se mide en días De corta duración: se mide en minutos. Hablemos del umbral de estimulación...

Sintomatología Las discinesias Discinesias On Hablemos del umbral de estimulación... Off

Sintomatología Las discinesias Discinesias On Off Hablemos del umbral de estimulación...

Alteraciones del movimiento Movimientos simultáneos Beneche et al., 1986 Una de las dificultades para el estudio de los movimientos simultaneos es la de establecer qué movimientos se van a hacer en el sentido de que hay que equiparar la dificultad de cada uno de ellos para evitar que se preste una mayor atención sobre aquel más complejo.

Alteraciones del movimiento Movimientos simultáneos Beneche et al., 1986 a) Los pacientes con PD realizaban las tareas de manera aislada más lentamente que en los sujetos normales. Sin embargo... b) Si los pacientes usaban ambas manos se observaba un ligero incremento del tiempo de movimiento a) Esto no ocurría en los sujetos sanos. En los pacientes se observaba un incremento en el tiempo de movimiento Como conclusión, al autor indica que la distorsión en la superposición de dos programas motores puede determinar el grado de acinesia en pacientes con EP

Alteraciones del movimiento Movimientos simultáneos Otros estudios ( Horsthink et al., 1990; Lazarus y Stelmach, 1992) Confirman que las dificultades mostradas por los PD en la ejecución de movimientos simultáneos incluían lentitud en la duración del movimiento y largas pausas entre movimientos en comparación con los sujetos control Los pacientes preferían realizar un movimiento, parar, realizar el otro, evitando simultanear movimientos continuos.

Alteraciones del movimiento Movimientos simultáneos ¿qué ocurre en los movimientos bimanuales? Hay que diferenciar en movimientos bimanuales simétricos “en fase” y no simétricos “antifase”. Pongamos dos ejemplos. ¿qué es lo que ocurre en los pacientes con EP? Las lesiones en la AMS, tanto en monos como en humanos, tienden a distorsionar la realización de tareas bimanuales y lesiones unilaterales en la AMS altera los movimientos alternativos de las dos manos. Estudios electrofisiológicos han encontrado una mayor activación de la AMS para las tareas bimanuales en comparación con las unilaterales, y que la activación de la AMS es mayor para las tareas bimanuales en las cuales el movimiento de cada mano es realizado de manera asimétrica que cuando se realiza de manera simétrica.

Alteraciones del movimiento Movimientos secuenciales Los enfermos de Parkinson comparados con los sujetos sanos muestran una evidente lentitud al realizar un movimiento sencillo. Esta lentitud se agrava en el momento de encadenar un movimiento con otro (movimiento secuencial), y en parte es debida al incremento de la duración de cada uno de los componentes del acto motor, especialmente el segundo, junto con un incremento de la pausa entre ellos.. También se ha observado que el tiempo de movimiento se prolonga a medida que se completa la secuencia motora (“efecto secuencia”) . En este experimento de Agostino se comprobó que en ambas tareas había un empeoramiento similar en ambas tareas , por lo que el enlentecimiento al final de las tareas secuenciales parecía verse influenciada por el carácter rítmico de la Tarea.

Alteraciones del movimiento Movimientos rítmicos repetitivos Hastening phenomenon Faltering phenomenon Freezing phenomenon

Alteraciones del movimiento La marcha Los pacientes con PD presentan una hipocinesia caracterizada por una menor amplitud del paso. En diversos estudios realizados por Morris et al. (1994, 1996, 1998) se afirma que la longitud de zancada es el problema fundamental de la marcha hipocinética y que el relativo incremento de la cadencia es un mecanismo que busca compensar la reducida amplitud del paso

Alteraciones del movimiento La marcha

Alteraciones del movimiento La marcha El déficit en la longitud de zancada podría ser explicado por: 1º El papel de los ganglios basales como generadores de señales internas en los movimientos secuenciales una alteración de estas señales internas provocaría una longitud de zancada siempre decreciente a lo largo de la marcha, lo cual aún no se ha comprobado En lo referente al primer punto una alteración de estas señales internas provocaría una longitud de zancada siempre decreciente a lo largo de la marcha, lo cual aún no se ha comprobado. La posible contribución defectuosa de los GB al ajuste motor cortical se traduciría en una preparación deficitaria del movimiento, y en este caso en concreto, en una disminución preestablecida de la longitud de zancada. 2º Contribución defectuosa de los GB al ajuste motor cortical se traduciría en una preparación deficitaria del movimiento, y en este caso en concreto, en una disminución preestablecida de la longitud de zancada.

Alteraciones del movimiento La marcha Para un sujeto sano, los requisitos fundamentales para desarrollar un patrón de marcha normal se pueden resumir en: a) La generación de un paso rítmico básico b) Fuerza suficiente en la musculatura del miembro inferior además de un adecuado “timing”, con el fin de convertir la energía potencial del cuerpo en energía cinética y provocar de este modo el movimiento del cuerpo c) Habilidad para mantener el equilibrio y permitir balancear el cuerpo d) Habilidad para adaptar la marcha a situaciones externas diferentes

Alteraciones del movimiento La marcha Para un sujeto sano, los requisitos fundamentales para desarrollar un patrón de marcha normal se pueden resumir en: a) La generación de un paso rítmico básico Recientes estudios (Ebersbach et al., 1999; Hausdorff et al., 2001) indican una gran variabilidad del paso en pacientes con PD

Alteraciones del movimiento La marcha Para un sujeto sano, los requisitos fundamentales para desarrollar un patrón de marcha normal se pueden resumir en: b) Fuerza suficiente en la musculatura del miembro inferior además de un adecuado “timing”, con el fin de convertir la energía potencial del cuerpo en energía cinética y provocar de este modo el movimiento del cuerpo

Alteraciones del movimiento La marcha Para un sujeto sano, los requisitos fundamentales para desarrollar un patrón de marcha normal se pueden resumir en: c) Habilidad para mantener el equilibrio y permitir balancear el cuerpo d) Habilidad para adaptar la marcha a situaciones externas diferentes En numerosos estudios se comprueba un incremento del tiempo de doble apoyo (Knuttson, 1972) así como problemas en los reflejos posturales de anticipación (Traub et al., 1980)

Parkinsonism Temblor (descanso) rigidez Bradicinesia / acinesia Disminución de la expresión facial postura encorvada Micrographia / hipofonía La inestabilidad postural

Sintomas Motores Sintomas Motor clásicos característico lentitud de movimientos (bradicinesia) rigidez muscular (rigidez) resto temblores de baja frecuencia inestabilidad postural En micrografía Además, cara de mascara, congelación etc People with PD classically present with the symptoms and signs associated with parkinsonism, namely bradykinesia, rigid or stiff muscles, and tremor in a part of the body when it is not being used. Parkinson’s disease mainly affects movement, but other symptoms can include: psychiatric problems such as depression and dementia autonomic disturbances and pain. PD can progress to cause significant disability and handicap with impaired quality of life for the individual, and for their family and carers

Sintomas no Motores Motores no reconocidos (no síntomas dopaminérgicos) neuropsiquiátricos (deterioro cognitivo, demencia, alucinaciones, trastornos del humor) -dolor -trastornos del sueño (pesadillas, parasomnias, RLS, sueño diurno) -disfunción autonómica (estreñimiento, hipotensión ortostática, problemas urinarios) -caidas frecuentes

Advancing Parkinson’s Ds
alucinaciones D / C selegilina, anticolinérgicos, la amantadina medicamentos de bajo dopaminérgicos (agonistas de primera) clozapina, quetiapina, la colinesterasa-I Caidas optimizar la terapia R / S de hipotensión ortostática terapia física para los dispositivos de formación y de asistencia.

Advancing Parkinson’s Ds (cont.)
Depression inhibidor de la recaptación de serotonina (egPaxil, Celexa), nortriptilina, inhibidores de la recaptación NA /serotoninérgicas , Wellbutrin Demencia R / o por otras causas (metabólicas,, estructurales, etc) Reducir los medicamentos tanto como sea posible Considere la posibilidad de la colinesterasa-I, memenatine

Advancing Parkinson’s Ds (cont.)
Problemas del Sueno higiene del sueño optimizar la terapia DA tratar la depresión Considere la posibilidad de estudio del sueño (apnea, RSB) Iniciación del sueño: actuar a corto benzod (Ambien, Sonata), Rozerem. El mantenimiento del sueño: Lunesta, Ambien CR, antidepresivos tricíclicos(nortriptilina, trazodona), Remeron, Benadryl

Summary Fluctuaciones motoras son tratables, pero puede requerir tiempo y persistencia Identificar y tratar los problemas no-motores, que pueden ser muy incapacitantes

No todos los parkinsonianos tienen enfermedad de Parkinso
Desordenes Neurodegenerativos Parkinson Idiopatico Atrofia de Multiples sistemas Progressive Supranuclear Palsy/CBGD Muerte Difusa del cuerpo de Lewy Parkinsonismo secundario Vascular Neurolepticos Presion hidrocefalica normal

Diagnostico Diferencial
Parkinsonismo Plus Multiples Sist. Atrofiados Inestabilidad Postural Shy-Drager disautonomia Degererac.del cuerpo estriado non dopa-responsable OPCA Disfuncion cerebral Paralisis supracraneal progres Mirada fija Cuerpos de Lewy difusos demencia Degeneracion cortico-basal distonia, apraxia La mayoría no responden a la L-dopa y tiene pérdida temprana de los reflejos posturales

SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL
Conjunto de vías y centros que intervienen en el control motor. Formado por una serie de conexiones que se proyectan desde los ganglios basales a distintas áreas del S.N.C. Ganglios basales: Estriado (Putamen y Caudado) Palido Sustancia Negra Nucleo subtálamico

SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL FUNCIONES
Participa en la determinación del tono muscular. Responsable del curso automático de muchos movimientos bien coordinados. Hace posible una secuencia armoniosa de movimientos, en la que cada componente está óptimamente adaptado a los demas.

SISTEMA EXTRAPIRAMIDAL MANIFESTACIONES CLINICAS
Alteraciones del tono muscular: Rigidez en rueda dentada. Alteraciones en la motilidad: Sindromes hipocinéticos. Sindromes hipercinéticos. Sintomas Psíquicos: Labilidad emocional, demencia, estados compulsivos, etc.

SINDROME PARKINSONIANO
Se caracteriza clinicamente por : TRAP Temblor (de reposo) Rigidez (en rueda dentada) Acinesia (bradicinesia-hipocinesia) Posturales (trastorno de los reflejos)

SINDROME PARKINSONIANO Clasificación etiológica
Parkinsonismo idiopático - Enfermedad de Parkinson Parkinsonismos secundarios o sintomáticos Parkinson - plus Parkinsonismo asociado a E.Hereditarias

ENFERMEDAD DE PARKINSON Concepto convencional
Cuadro clínico característico: TRAP. Degeneración preferente del sistema nigroestriado. Presencia de cuerpos de Lewy.

Substantia nigra and the extrapyramidal system
CORTEX SNc GPe GPi STN SNr THALAMUS STRIATUM D1 D2 + - NORMAL MOTOR CONTROL Substantia nigra is the major origin of the dopaminergic innervation of the striatum and is part of so called extrapyramidal system which processes information coming from the cortex to the striatum, and returns it back to the cortex through the thalamus. One major function of the striatum, which is under the control of substantia nigra, is the regulation of posture and muscle tonus. Source: Marsden, C. D. Parkinson's disease. Lancet 335, , Reprinted with permission from Elsevier. sustancia negra es el mayor origen de la inervación dopaminérgica de l cuerpo estriado y es parte del llamado sistema extrapiramidal que l procesa información que proviene de la corteza a el cuerpo estriado, y vuelve de nuevo a la corteza a través del tálamo. Una de las funciones importantes del cuerpo estriado, que está bajo el control de la sustancia negra, es la regulación de la postura y del tono muscular r

ENFERMEDAD DE PARKINSON Neuropatología

SINDROME PARKINSONIANO Parkinsonismo secundario
Fármacos Tóxicos Trastornos metabólicos Parkinsonismo postencefalítico Parkinsonismo Vascular Procesos expansivos intracraneales Traumatismo cráneo-encefálico Hidrocefalia a presión normal Miscelánea

PARKINSONISMO POR FÁRMACOS
clebopride neurolépticos, sulpiride, tiapride, - fenotiacinas y, - reserpina, - tetrabenacina, sales de litio - cinarizina, flunarizina, - verapamil diltiazem, captopril, amiodarona, - valproato, fenitoína, - vincristina, citosina-arabinósido, - alfa-metildopa,...

Síndromes Parkinson-Plus
Parálisis supranuclear progresiva, Atrofia Multisistémicas: Síndrome de Shy-Drager, Degeneración olivo-ponto-cerebelosa (OPCA) Degeneración estrio-nígrica, Degeneración córtico-basal, Enf. de Alzheimer (forma extrapir.), Enfermedad de los cuerpos de Lewy difusos Complejo ELA-Parkinson-demencia (Guam)

Parkinson Hereditarios
Hallervorden – Spatz. E.Huntington Neuroacantocitosis. E.Wilson

SINDROME PARKINSONIANO Epidemiología
Comienzo entre años. Media 55a (Pico: 6ª-7ª década). - Sexos: masculino/ femenino; 3 / 2 - Enf. Parkinson 80% de los parkinsonismos - Incidencia anual: 20 / hab. - Prevalencia 160 / hab: -Incidencia y prevalencia aumentan con la edad A los 70 años 120 y 550 / habs

ENFERMEDAD DE PARKINSON Criterios clínicos
Presencia de, al menos, 2 signos cardinales: rigidez en rueda dentada, temblor de reposo, acinesia, pérdida de los reflejos posturales. Respuesta favorable a la L-DOPA. Historia negativa para fármacos, tóxicos, infecciones, TCE, u otras .... Ausencia de signos atípicos.

ENFERMEDAD DE PARKINSON Signos atípicos
1. Parálisis de la mirada voluntaria. 2. Signos piramidales (o signos pseudobulbares). 3. Signos de afectación del asta anterior. 4. Signos cerebelosos. 5. Polineuropatía no secundaria a otras etiologías. 6. Mioclonías corticales reflejas. 7. Síndrome de hipertensión endocraneal. 8. Crisis oculógiras.

PARKINSON: CLINICA Síntomas y signos precoces
Los síntomas precoces suelen ser pasados por alto: se achacan a la edad. En los primeros momentos, el enfermo sólo podría quejarse de: dolorimiento, sensación de fatiga y malestar. Pueden ser signos precoces: Disminución del parpadeo: 5-10 pm (20) Ligero aumento de las hendiduras palpebrales Pocos ajustes posición corporal en sedestación Dedos mano flex-add en art. met-fal.

PARKINSON: CLINICA Temblor
Puede no ser el signo inicial y estar ausente. De reposo. Puede afectar cualquier miembro, incluso la cabeza. Movimientos: antebrazo, en prono-supinación mano, en "pill-rolling". Frecuencia= 4-5 Hz

PARKINSON: CLINICA Rigidez-hipertonía
Tiende a aparecer en estadios más avanzados de la enfermedad. Se aprecia una resistencia a la movilización pasiva en todo el rango del movimiento Es "en rueda dentada". Predomina hipertonía en músculos flexores de tronco y miembros: postura típica

PARKINSON: CLINICA Alteración de reflejos posturales
Puede verse en estadios avanzados. Manifestaciones clínicas: incapacidad para mantenerse erguido, tendencia a posturas simiescas, a caer hacia atrás, delante o lados, marcha festinante (autopropulsada),...

PARKINSON: CLINICA Acinesia-bradicinesia
Dificultad en el inicio y ejecución de movimientos voluntarios. Manifestaciones clínicas: dificultad de levantarse de una silla, dar la media vuelta con num. pasos peqs., disminución de movs. asociados, disminución de parpadeo, facies amímica o "de máscara",...

PARKINSON: CLINICA Otros hallazgos
Deterioro intelectual: Demencia en el 20%. Depresión: más del 80%. Micrografia. Disminución volumen voz. Acatisia. Dolor. Disfagia. Distonías segmentarias y blefarospasmo Sialorrea. Seborrea. Reflejos de liberación frontal Trastornos oculomotores Trastornos autonómicos: hipersudoración, estreñimiento, retención-urgencias urinarias, hipotensión ortostática.

PARKINSON: CLINICA Estadios de Hoehn y Yahr
Incapacidad grave; aún capaz de caminar sin ayuda 4 Bilateral leve-moderada inestabilidad postural, pero independiente. 3 Enfermedad exclusivamente unilateral 1 Permanece en una silla de ruedas o encamado si no tiene ayuda 5 Bilateral leve con recuperación en la retropulsión 2,5 Afectación bilateral sin alteración del equilibrio. 2 Afectación unilateral y axial 1,5 No hay signos de enfermedad

ENFERMEDAD DE PARKINSON DIAGNOSTICO
Clínico. Pruebas de imagen: TAC, RM. Pruebas con isotopos: DaTSCAN.

How is PD treated ? Tratamiento farmacológico (? Protección Neuro, L-dopa, los agonistas dopa,inhibidores de la COMT, MAO-B inhibidores, terapias de infusión) El tratamiento quirúrgico (procedimientos ablativos, DBS, TMS, las terapias basadas en células) Manejo de las características motoras no dopaminérgicas (los síntomas neuropsiquiátricos, trastornos del sueño, caídas) No farmacológicos (fisioterapia, terapia ocupacional, sal, etc)

Conclusion I PD es segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente: afecta a todo el cerebro y se presenta con características motoras y no motoras El manejo ideal de las características motoras CDS con agonistas de la dopa, como Requip XL, el parche Neupro, PR pramipexol o apomorfina L-Dopa sigue siendo el estándar de control de los síntomas motores a expensas de la discinesia (estimulación pulsátil en lugar de CDS)

Conclusion II El manejo de las características no motoras y no dopaminérgicas sigue siendo un reto Ningún agente neuro protector de la EP se ha identificado hasta la fecha Fisioterapia, terapia ocupacional, SAL y el asesoramiento son potentes opciones de tratamiento no farmacológico Adaptar el tratamiento a las necesidades individuales del paciente!

ENFERMEDAD DE PARKINSON: TRATAMIENTO INICIAL
OBJETIVOS: Tratar la incapacidad física. Tratamiento preventivo. Evitar complicaciones dopoterapia crónica

estriado son responsables de la mayoría de las anormalidades motoras
The ventral tegmental area (VTA) cells project to limbic (mesolimbic projection) and cortical (mesocortical projection) areas. Neurons of the substantia nigra project to the striatum (nigrostriatal projection). In PD, dopaminergic nerve cells in the substantia nigra develop nerve cell loss, and its degeneration and the resulting striatal dopamine depletion are responsible for most of the motor abnormalities. . En la EP, las células nerviosas dopaminérgicas en la sustancia negra desarrollan pérdida de Células nerviosas, y esta degeneración y la Destrucción de dopamina resultante del cuerpo estriado son responsables de la mayoría de las anormalidades motoras

SINTESIS DE DOPAMINA La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina, que es catalizada a L-DOPA por medio de la tiroxin hidroxilasa, la L-DOPA se descarboxila a continuación en dopamina por la dopadecarboxilasa, y se almacena en las vesículas de dopamina. Cuando es liberado al espacio sináptico, se une a los receptores de la dopamina (D1-D5 descritos en la figura), que activan diferentes sistemas de segundo mensajero dentro de la célula causando cambios en la excitabilidad, el metabolismo y la expresión génica. La recaptación de la dopamina es dada por transportadores de la dopamina. Si no es almacenada en el citosol, la dopamina es oxidado por la monoaminooxidasa (MAO).

Dopamine synthesis Dopamine is synthesized from tyrosine, which is first catalysed to L-DOPA by tyrosine hyroxylase. L-DOPA is then decarboxylated to dopamine by dopadecarboxylase, and stored in the vesicles. When released into synaptic cleft, dopamine binds to receptors (D1-D5 in the figure), which activates different second messenger systems inside the cell causing changes in excitability, metabolism and gene expression. Reuptake of dopamine is by dopamine transporter. If unstored in the cytosol, dopamine is oxidized by monoamine oxidase (MAO).

circuito de retroalimentación negativa sobre la sintesis y liberación de dopamina
Condicion normal Enfermedad temprana de Parkinson la unión presináptica de dopamina a los receptores D2 es regulada por su propia Sintesis y por la liberación de las vesículas de almacenamiento. En la enfermedad de Parkinson temprana , la Síntesis insuficiente y la liberación de dopamina es ya reconocible

¿Qué es Progresión de la Enfermedad?
Agravación de síntomas motores presentes Aparición de nuevos signos motores Aparición, adición y deterioro de signos no motores Deterioro de calidad de vida (QSL) Incremento de discapacidad Repercusión social y laboral Institucionalización - Muerte

Progresión - Afección Signos motores
Muerte contínua de neuronas dopaminérgicas sustancia nigra pars compacta Signos no motores Pérdida progresiva: Neuronas dopaminérgicas no nigrales, noradrenérgicas, serotoninérgicas, colinérgicas y del sistema nervioso periférico

Tratamiento (Selegilina / rasagilina) Monitoreo Inicio precoz
No Farmacológico Farmacológico Neuroprotección (Selegilina / rasagilina) Educación Soporte social Actividad física Nutrición Monitoreo Deterioro funcional Inicio precoz Agonistas dopaminérgicos Si No Anticolinérgicos Amantadina Levodopa Inhibidor COMT Inicio tardío Deterioro cognitivo Adecuar medicación Optimizar eficacia y Reducir adversos Terapia combinada Cirugía

Early Parkinson’s Disease Treatment Guidelines*
Pharmacologic therapy/ functional impairment Nonpharmacologic therapy No treatment has been shown to be neuroprotective2 Education MAO-B Inhibitors (SEL) very mild symptomatic benefit1 Support Services Exercise2 Dopamine Agonists1 Levodopa† Nutrition Combined treatment (+/- COMT inhibitor) * AAN guidelines last updated in 2006 (2)

PARKINSON: TRATAMIENTO Arsenal terapéutico
Levodopa Anticolinergicos. Agonistas dopaminérgicos. Pramipexole IMAO-B: Selegilina. Rasagilina. ICOMT: entacapone y tolcapone. Amantadina.

MECANISMO DE ACCION DE LOS DIFERENTES MEDICAMENTOS DEL MERCADO QUE SE CONVINAN PARA TRATAR EL PARKINSON

L-DOPA: BIOQUÍMICA Y MTB
L-Hidroxifenilalanina Absorción:intestino delgado proximal. Paso de BHE: mecanismo de transporte común con a.a. neutros. Dopa descarboxilasa la transforma en dopamina..

PARKINSON: TRATAMIENTO LEVODOPA: Arsenal terapéutico
FORMAS DE LIBERACION INMEDIATA: Sinemet 25/250 (carbidopa/levodopa) Sinemet plus (25/100: carbidopa/l-dopa) Madopar 250 (50/250: enseracida/l-dopa) FORMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA: Sinemet retard (50/200: carbidopa/l-dopa) Sinemet plus retard (25/100: carbidopa/l-dopa

PARKINSON: TTO. Selegilina
IMAO-B ¿Acción preventiva? (DATATOP) Retrasa las necesidades de L-dopa. Poco eficaz en solitario Uso combinado con otros fármacos

PARKINSON:tto Rasagilina
IMAO-B Retrasa las necesidades de L-Dopa. Eficacia terapéutica en monoterápia. Posible efecto neuroprotector.

PARKINSON: TTO. Anticolinérgicos
Buena actividad contra la rigidez y el temblor. Escasa mejoría de la acinesia. Es conveniente evitar en mayores de 65 años: trastornos vesicales trastornos intestinales acción adversa sobre la memoria confusión psicosis

PARKINSON: TRATAMIENTO Amantadina
Mecanismo de acción: aumenta síntesis y liberación de dopamina, inhibe su recaptación, algunas propiedades anticolinérgicas. Efecto beneficioso sobre la acinesia. Carece de efectos adversos graves. Eficacia moderada. Puede utilizarse en ancianos.

PARKINSON: TRATAMIENTO Agonistas Dopaminérgicos
Bromocriptina (Parlodel) Lisurida (Dopergín) Pergolida (Pharken) Ropinirol (Requip) Pramipexole (Pramipex o Miparex) Apomorfina Cabergolina (Sogilen) Rotigotina (Parches transdérmicos).

LEVODOPOTERAPIA CRONICA Complicaciones motoras asociadas
.-Fluctuaciones motoras: deterioro final de dosis "wearing off". falta de respuesta inicial.. respuesta suboptima.. respuesta retrasada o ausente Episodios “off” impredecibles. 2.-Discinesias: discinesias del periodo "on” o “pico de dosis”. discinesias bifásicas. distonías "off".

PARKINSON: TRATAMIENTO Tto. deldeterioro fin de dosis
Asociar un AD. Asociar un ICOMT. Incrementar la frecuencia de L-dopa. Cambiar a formas retardadas. Redistribución proteica en la dieta.

E.PARKINSON: TRATAMIENTO DE LAS DISCINESIAS
Reducir L-Dopa. Cambiar a formulaciones retard. Reducir L-Dopa y añadir AD. Fraccionar L-Dopa.

E.PARKINSON COMPLICACIONES PSIQUIATRICAS
Trastornos de la ansiedad: en relación con estados “off” ataques de pánico trastornos fóbicos Trastornos afectivos: depresión: 20-47% Psicosis Trastornos cognitivos Otras: alteraciones del sueño y de la esfera sexual.

E.PARKINSON COMPLICACIONES PSIQUIÁTRICAS
TRATAMIENTO DE LA AGITACIÓN: Primaria: alprazolam (0,5-3 mg/día; 1 mg en ancianos) diazepam y loracepam Secundaria a fármacos antiparkinsonianos: suprimir por orden: selegilina, amantadina, agonistas y anticolinérgicos. Disminución gradual de l-dopa.

TRATAMIENTO DE LA DEPRESIÓN: Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina y nortriptilina. Inhibidores recaptación de serotonina. Mianserina Selegilina TEC

TTO. DE LOS TRAS. PSICÓTICOS: Clozapina (6,25 mg hasta mg/día) Olanzapina Risperidona Tioridacina Ziprasidona Ondasetrón

ENFERMEDAD DE PARKINSON TRATAMIENTO QUIRÚRGICO
TALAMOTOMÍA. PALIDOTOMÍA ESTIMULACIÓN ELÉCTRICA CRÓNICA DEL PÁLIDO. ESTIMULACIÓN SUBTALÁMICA BILATERAL.

Síndrome de Piernas Inquietas
Sección Parkinson y Movimientos Anormales Instituto de Neurología Hospital de Clínicas Síndrome de Piernas Inquietas

Criterios Diagnósticos Esenciales
Síndrome de Piernas Inquietas Criterios Diagnósticos Esenciales Deseo de mover extremidades asociado a parestesias o disestesias Síntomas empeoran o solo están presentes en el reposo o alivian parcialmente con la actividad Empeoramiento nocturno de los síntomas

Criterios de Soporte Diagnóstico
Síndrome de Piernas Inquietas Criterios de Soporte Diagnóstico Historia familiar Examen neurológico normal Curso progresivo crónico Movimiento periódico de miembros, sueño Trastorno del sueño Respuesta a terapia dopaminérgica

Diagnóstico Diferencial
Síndrome de Piernas Inquietas Diagnóstico Diferencial Acatisia. Disquinesia tardía Calambres nocturnos Dolor crural – movimiento dedos Déficit atencional – hiperactividad Meralgia parestésica Temblor ortostático Movimientos periódicos miembros sin SPI Psicogénico

Epidemiología n = 23.052 Síndrome de Piernas Inquietas
Prevalencia: 9.6% (USA – Europa) Rest Study American Academy of Neurology. 2008

59% no diagnóstico o error diagnóstico (usualmente ansiedad) 18 años entre inicio síntomas y diagnóstico certero Rest Study American Academy of Neurology. 2008

Asociada a: Deficiencia hierro Insuficiencia renal Neuropatía periférica Gravidez Temblor esencial Enfermedad de Parkinson SCA – 3 (Machado – Joseph)

Otras Asociaciones Enfermedades reumatológicas Sjögren Artritis reumatoidea Hipertensión arterial Enfermedad vascular periférica Enfermedad cerebro vascular Apnea obstructiva sueño

Enfermedad Parkinson 303/320 pacientes 11 (No EP), 4 (¿Drogas?), 2 (datos incompletos) Edad: 67.1 ± 10.7 Duración: 9.1 ± 5.7 años Sexo: 60.4 % masculino Hoehn y Yahr: 2.5 ± 0.9 Prevalencia: 21% (otros estudios) Ondo et al. Arch Neurol 2001 Baylor College American Academy of Neurology 2008

Tratamiento No farmacológico Terapia dopaminérgica Opioides Benzodiazepinas Anticonvulsivantes

Levodopa Eficacia demostrada en 10 estudios controlados Eficaz en primeras horas de la noche Uso en forma intermitente ( ≥ 200 mg) Fenómeno: “Acrecentamiento” (80%) “Rebote” (20 – 35%)

Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol
Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Eficacia demostrada en 4 estudios controlados (> 700 pacientes) Leves efectos adversos (nauseas, edemas, congestión nasal, somnolencia) Infrecuente ataques súbitos sueño Aprobado por FDA para terapia SPI

Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol
Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Pramipexol Administrar mg dos horas previas al inicio de síntomas Incremento gradual cada tres días Dosis máxima habitual (2 mg) Riesgo de tolerancia ( %) después de dos años: Frecuente en SPI hereditario Usar dosis adicional matinal

Agonistas Dopaminérgicos Ropirinol
Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Ropirinol Eficacia demostrada en 6 estudios controlados (> 1200 pacientes) 0.5 mg 2 horas previas a síntomas mayores Incremento 0.5 mg c/ 2-3 días Dosis habitual 2 mg (máxima 8 mg) Aprobado por FDA para terapia SPI

Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos
Síndrome de Piernas Inquietas Agonistas Dopaminérgicos Trastornos de Control de Impulsos Prevalencia en enfermedad parkinson 13.7% Juego patológico (comportamiento ludopático)(7-12%) Hipersexualidad patológica (2%) Actos compulsivos (Shopping) (0.7%) Síndrome piernas inquietas (77 pacientes) Juego patológico (5%) Hipersexualidad patológica (4%) Driver et al Clinical Neuropharmacol 2007

Propoxifeno Codeina Tramadol Metadona Zolpiden Eszopiclona Clonazepan Gabapentina Carbamazepina Pregabalina 65 – 130 mg 30 – 60 mg 50 – 100 mg 5 – 10 mg 1 – 3 mg 2 – 4 mg 1400 mg 600 mg 300 mg Opioides Benzodiazepinas Anticonvulsivantes

Intermitente Síndrome de Piernas Inquietas Tratamiento no
farmacológico Tratamiento farmacológico Benzodiazepinas Levodopa Opioides baja potencia Agonistas dopaminérgicos Silber MH, et al. Mayo Clin Proc 2004

Permanente Síndrome de Piernas Inquietas Tratamiento no farmacológico
Opioides baja potencia Agonistas dopaminérgicos Gabapentina Silber MH, et al. Mayo Clin Proc 2004

Sindrome de Piernas Inquietas (SPI) Conclusiones
Síndrome de Piernas Inquietas Sindrome de Piernas Inquietas (SPI) Conclusiones Frecuente en Enfermedad de Parkinson SPI/EP: Asociación con niveles bajos de ferritina Síntomas parkinsonianos preceden a síndrome piernas inquietas excepto si existe historia familiar + de SPI SPI no es una forma frustrada de EP

PRAMIX Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® El Pramipexole es una agonista dopaminergico.
Los agonistas dopaminérgicos actúan sobre los receptores en el cerebro a los cuales se adhiere la dopamina. Hay por lo menos cinco receptores de dopamina diferentes, subdivididos en dos clases principales conocidas como D1 y D2. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® ESTRUCTURA QUIMICA DE PRAMIPEXOLE
Pramipexole 1 mg El nombre químico de dihidrocloruro de pramipexol es: (S)-2-amino-4 ,5,6,7-tetrahidro-6-(propilamino) benzothiazole diclorhidrato monohidrato. Su fórmula empírica es C10 H17 N3 S 2HCl H2O, moleculares y su peso 302,27 .

El Parkinson esta relacionado diretamente con la produccion de Dopamina
PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® SINTESIS DE DOPAMINA
La dopamina es sintetizada a partir de la tirosina, que es catalizada a L-DOPA por medio de la tiroxin hidroxilasa, la L-DOPA se descarboxila a continuación en dopamina por la dopadecarboxilasa, y se almacena en las vesículas de dopamina. Cuando es liberado al espacio sináptico, se une a los receptores de la dopamina (D1-D5 descritos en la figura), que activan diferentes sistemas de segundo mensajero dentro de la célula causando cambios en la excitabilidad, el metabolismo y la expresión génica. La recaptación de la dopamina es dada por transportadores de la dopamina. Si no es almacenada en el citosol, la dopamina es oxidado por la monoaminooxidasa (MAO). PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

Dopamine synthesis PRAMIX ® Pramipexole 1 mg
Dopamine is synthesized from tyrosine, which is first catalysed to L-DOPA by tyrosine hyroxylase. L-DOPA is then decarboxylated to dopamine by dopadecarboxylase, and stored in the vesicles. When released into synaptic cleft, dopamine binds to receptors (D1-D5 in the figure), which activates different second messenger systems inside the cell causing changes in excitability, metabolism and gene expression. Reuptake of dopamine is by dopamine transporter. If unstored in the cytosol, dopamine is oxidized by monoamine oxidase (MAO).

circuito de retroalimentación negativa sobre la sintesis y liberación de dopamina
Condicion normal Enfermedad temprana de Parkinson la unión presináptica de dopamina a los receptores D2 es regulada por su propia Sintesis y la liberación de las vesículas de almacenamiento. En la enfermedad de Parkinson temprana , la Síntesis insuficiente y la liberación de dopamina es ya reconocible

PRAMIX ® MECANISMO DE ACCION DE PRAMIPEXOLE
- ANTIPARKINSONIANO, agonista dopaminérgico, no relacionado con el ergot. Presenta una marcada selectividad hacia la familia de receptores dopamina (D2, D3 y D4), con acción tanto sobre los receptores presinápticos (autoreceptores, reguladores de la liberación de dopamina) como postsinápticos. Entre ellos, es especialmente selectivo hacia los D3, muy superior a la mostrada por otros antiparkinsonianos. Carece prácticamente de efectos sobre los receptores D1. Su acción sobre los receptores D2 presinápticos podría explicar sus efectos antipsicóticos. Pramipexol posee ligeros efectos agonistas sobre receptores alfa2-adrenérgicos, responsable de la hipotensión. Son practicamente nulos sus efectos sobre otros tipos de receptores adrenérgicos, receptores serotonérgicos o colinérgicos PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

MECANISMO DE ACCION DE PRAMIX

… Pramipexol actúa estimulando los receptores dopaminérgicos en el cuerpo estriado. - El tratamiento inicial con pramipexol retrasó significativamente el comienzo de complicaciones motoras y redujo su aparición en comparación con el tratamiento inicial con levodopa. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® FARMACOCINETICA :
El pramipexol muestra una farmacocinética lineal en el rango de dosis clínica. Su vida media terminal es alrededor de 8 horas en voluntarios jóvenes sanos y unas 12 horas en voluntarios ancianos . Estado de equilibrio las concentraciones pueden alcanzarse dentro de 2 días de dosificación - Absorción: Presenta una biodisponibilidad oral del 90%, obteniéndose concentraciones plasmáticas máximas a las 2 horas, alcanzando la concentración plasmática de equilibrio a los 2 días. Alimentos: Los alimentos no reducen la cantidad absorbida pero sí la velocidad de absorción. El efecto terapéutico comienza a las 2-4 semanas. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

- Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 15%. Es ampliamente distribuido en el organismo ,alcanzando concentraciones elevadas en cerebro y eritrocitos. En la rata, se observaron elevadas concentraciones en tejido cerebral (aproximadamente 8 veces superiores en comparación con el plasma). - Metabolismo: Su metabolismo es escaso (<10%). - Eliminación: se elimina mayoritariamente con la orina (>90%), probablemente utilizando el transportador de cationes en el tubo proximal. La semivida de eliminación es de 8-14 h, aumentando en ancianos y en insuficiencia renal (36 h en pacientes con ClCr entre ml/min). No es dializable. Menos del 9% de la dosis es dializable. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

Edad El aclaramiento de Pramipexol disminuye con la edad como la vida media y la eliminacion son inferior unos 40% y 30%, respectivamente, en los ancianos (mayores de 65 años) en comparación con voluntarios sanos jóvenes (edad menos de 40 años). Esta diferencia es más probable debido a la conocida reducción de la función renal con la edad, ya que el aclaramiento de pramipexol se correlaciona con la función renal, medida por la creatinina . PRAMIX ® Pramipexole 1 mg Síndrome de Piernas Inquietas Un estudio transversal de comparación de los datos sugiere que el perfil farmacocinético de pramipexol administrado una vez al día en pacientes con RLS es similar al perfil farmacocinético de pramipexol en voluntarios sanos. Pediatría La farmacocinética del pramipexol en la población pediátrica no han sido evaluadas

INDICACIONES Enfermedad de Parkinson idiopática, en monoterapia o combinado con levodopa. Tratamiento sintomático de Síndrome de Piernas Inquietas (SPI) idiopático moderado a severo PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

CONTRAINDICACIONES PRAMIX comprimidos están contraindicados en pacientes que hayan demostrado hipersensibilidad a la droga o sus ingredientes. ADVERTENCIAS Durante el sueño Actividades de la Vida Diaria Los pacientes tratados con PRAMIX han informado de quedarse dormidos en la ejecución de actividades de la vida diaria, incluido el funcionamiento de los vehículos de motor que a veces dio lugar a accidentes. Aunque muchos de estos pacientes informó de somnolencia con PRAMIX, algunos describen que perciben que no tienen señales de advertencia como el exceso de somnolencia, y creen que Se alertan inmediatamente antes del evento. Somnolencia es una ocurrencia común en los pacientes que recibieron PRAMIX comprimidos en dosis superiores a 1,5 mg / día PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRECAUCIONES Si un paciente desarrolla importante somnolencia diurna o episodios de sueño durante las actividades que requieren la participación activa (por ejemplo, conversaciones,comer, etc), PRAMIX normalmente debería ser suprimida. Hipotensión sintomática, Los Agonistas de la dopamina, en los estudios clínicos y la experiencia clínica, parecen afectar a la regulación sistémica de la presión arterial, dando como resultado hipotensión ortostática, especialmente durante la escalada de dosis. Alucinaciones . En los tres estudios a doble ciego, controlados con placebo en la enfermedad de Parkinson precoz, fueron observado en el 9% (35 de 388) de los pacientes que recibieron PRAMIX PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

Discinesia PRAMIX comprimidos puede potenciar los efectos adversos dopaminérgicos de la levodopa y puede causar o exacerbar discinesia preexistente. Disminuir la dosis de levodopa ayuda a paliar este efecto secundario. síndrome neuroléptico maligno (caracterizado por la elevación de la temperatura, la fuerza muscular rigidez, alteración de la conciencia, y la inestabilidad autonómica), con ninguna otra etiología evidente, ha sido en asociación con la rápida reducción de la dosis, la retirada de, o cambios en terapia antiparkinsoniana. Debido a la posibilidad de que pramipexol puede ser excretado en la leche materna, los pacientes deben ser advertidos o notificar a sus médicos si tienen la intención de dar el pecho o está dando el pecho a un niño. Si los pacientes desarrollan náuseas, deben ser advertidos de que tomar PRAMIX con alimentos puede reducir la la aparición de náuseas. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® INTERACCIONES FARMACOLOGICAS
Carbidopa / levodopa: carbidopa / levodopa no influyó la farmacocinética del pramipexol en voluntarios sanos (N = 10). El pramipexol no alteró el grado de absorción (AUC) o la eliminación de carbidopa / levodopa, aunque provocó un aumento de levodopa Cmax en un 40% y una disminución en la Tmax 2,5 a 0,5 horas. Selegilina: En voluntarios sanos (N = 11), selegilina no influyó en la farmacocinética de pramipexol. Amantadina: el análisis farmacocinético de población sugieren que la amantadina logro disminuir ligeramente el aclaramiento oral de pramipexol. Cimetidina: Cimetidina, un conocido inhibidor de la secreción tubular renal de las bases orgánicas a través de los sistema de transporte catiónicos , causó un incremento del 50% en el AUC de pramipexol y un aumento del 40% en la vida media (N = 12). El análisis farmacocinético poblacional indica que la coadministración de fármacos que son secretadas por el sistema de transporte catiónico (por ejemplo, cimetidina, ranitidina, diltiazem, triamtereno, verapamilo, quinidina, y quinina) disminuye el aclaramiento oral de pramipexol alrededor del 20%, mientras que los tensioactivos aniónicos secretada por el sistema de transporte (por ejemplo, las cefalosporinas, penicilinas, indometacina, hidroclorotiazida, y clorpropamida), es probable que tengan poco efecto en la exposición oral lde pramipexol. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX ® DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN Tratamiento inicial
Las dosis deben aumentarse gradualmente a partir de una dosis inicial de 0,375 mg / día dividido en tres dosis y no debe ser aumentado con más frecuencia que cada 5 a 7 días. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg Tabla de Dosificación Ascendente PRAMIX para la enfermedad de Parkinson Semana Dosis(mg) Total diario , TID 0, , TID 0, , TID 1, , TID 2, TID 3, , TID 3, , TID 4,50

Síndrome de Piernas Inquietas La dosis inicial recomendada de PRAMIX es 0,125 mg comprimidos una vez al día, 2-3 horas antes de la hora de acostarse. Para los pacientes que requieren alivio sintomático adicional, la dosis puede incrementarse cada 4o-7a días. Tabla de Dosificación Ascendente PRAMIX para SPI 4-7 días 0, * 4-7 días 0,25 3 * 4-7 días 0,5 * si es necesario Pacientes con insuficiencia renal La duración entre los pasos de titulación debe ser aumentado a 14 días en pacientes con RLS e insuficiencia renal DOSIS DE MANTENIMIENTO PRAMIX (dihidrocloruro de pramipexol) es eficaz y bien tolerada en una dosis gama de 1,5 a 4,5 mg / día, administrados en dosis divididas por igual tres veces al día con o sin levodopa concomitante de (aproximadamente 800 mg / día). PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

SOBREDOSIS No hay experiencia clínica con sobredosificación masiva. Un paciente, con 10-años de historia de esquizofrenia, tomó 11 mg / día de pramipexol durante 2 días en un ensayo clínico para evaluar el efecto de pramipexol en pacientes esquizofrénicos. No se informaron eventos adversos relacionados con el aumento de la dosis. PRAMIX ® Pramipexole 1 mg

PRAMIX, CAJA X 30 TABS , PP $ 59.90 SIFROL, CAJA X 30 TABS, PP $ 90.16

MEDICAMENTOS USADOS PARA TRATAR EL PARKINSON

Agonistas dopaminérgicos (AD)
MEDICAMENTO DOSIS INICIAL POSIBLES EFECTOS SECUNDARIOS RECOMENDACIONES DE USO Levodopa Carbidopa/levodopa /100 bid/tid Hipotensión arterial, náuseas, Primera línea o agregar a AD (Sinemet) confusión, discinesia Carbidopa/levodopa /200 bid Hipotensión arterial, náuseas, Primera línea o agregar a AD liberación controlada (Sinemet CR®) Agonistas dopaminérgicos (AD) Bromocriptina mg. tid Hipotensión arterial, náuseas, Primera línea o agregar a levodopa (Parlodel®) edema, rronchas decoloradas en la piel, confusión Pergolide (Permax®) mg. Tid igual a la bromocriptina Primera línea o agregar a levodopa Pramipexol mg. Tid Igual a la bromocriptina Primera línea o agregar a levodopa (Pramipex®) Ataques de sueño, sedación, Alucinaciones Ropinirol (Requip®) mg. Tid Náuseas, hipotensión arterial, Primera línea o agregar a levodopa Inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) Entacapona mg. con cada Sangre en la orina, diarrea Segunda línea desapareciendo (Comtan®) dosis de levodopa Igual que la levodopa el efecto máximo 8 por día Tolcapona mg. tid Igual que la entacapona Tercera línea (Tasmar®) Insuficiencia hepática fluctuaciones motoras (se requiere monitoreo del hígado) Clorhidrato de Amantadina (Symmetrel®) mg. bid/tid Igual que la bromocriptina Segunda línea fluctuaciones motoras Anticolinérgicos Mesilato de benztropina mg. bid confusión, alucinaciones, Segunda línea (Cogentin®) visión borrosa, resequedad temblor refractario de la boca HCl de trihexifenidil mg. bid Retención urinaria, náuseas igual que el Cogentin® (Artane®) Inhibidores de la monoamina oxidasa B Selegilina mg. bid Agitación, insomnio, Tercera línea (Eldepryl®, Carbex®) dosis máxima) sueños vívidos, alucinaciones

MECANISMO DE ACCION DE LOS DIFERENTES MEDICAMENTOS DEL MERCADO QUE SE COMBINAN PARA TRATAR EL PARKINSON

CARBIDOPA/LEVODOPA (SINEMET®)
Fue el primer descubrimiento importante en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. El cerebro utiliza la levodopa para producir la dopamina química, que es deficiente en las personas con EP. Este neurotransmisor es convertido por las neuronas (células) del cerebro en dopamina, la cual se almacena dentro de las células hasta que se necesite para el movimiento del cuerpo. La dopamina se libera después en la sinapsis (espacio entre las células) y se une al receptor de dopamina de otra célula. Este proceso permite el control y modulación adecuados del movimiento del cuerpo. La levodopa, el precursor de la dopamina, se usa porque la dopamina no puede entrar al cerebro. La levodopa sigue siendo el agente más efectivo en el manejo de los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Los síntomas que tienen más probabilidades de beneficiarse con la levodopa incluyen: • rigidez (tiesura) • temblor (movimiento agitado) • bradicinesia (movimientos lentos) • marcha (deterioro en el andar) • hipomimia (expresión facial reducida) • micrografía (escritura con letra pequeña y apretujada) A pesar de la eficacia general de la levodopa, algunas síntomas no siempre responden bien a la terapia: • inestabilidad postural (falta de equilibrio) • disartria (problemas del habla) • disfunción sexual • sudor excesivo • problemas neurosensoriales (sensaciones de dolor, entumecimiento y hormigueo) • seborrea (piel grasosa, escamosa, caspa) • estreñimiento • depresión y ansiedad • demencia (problemas con la memoria y confusión)

Con el uso de la levodopa durante varios años, muchos pacientes desarrollarán respuestas
fluctuantes al medicamento, que se pueden dividir en sentido amplio en estados motores de “Activo” e “Inactivo”. “Activo” se usa para describir la condición cuando una persona está respondiendo óptimamente a sus medicamentos (principalmente una respuesta a la levodopa). Durante los períodos “Activos”, una persona se puede mover y realizar actividades de la vida diaria con relativa facilidad, a menudo con menos temblor y rigidez. Algunas personas pueden experimentar movimientos de retorcimiento involuntarios a medida que el efecto del medicamento alcanza su eficaz maxima; a esto se le llama “activo con discinesia”. ”Inactivo” se usa más frecuentemente para describir el período de tiempo en que una persona con EP está teniendo mayor dificultad con el movimiento. Caminar, comer, bañarse e incluso hablar pueden estar más impedidos durante un período “Inactivo”. El tiempo más común para que un paciente experimente un episodio “Inactivo” es cuando su medicamento está perdiendo su efecto antes de la próxima dosis. A esto se le llama “desaparición del efecto del medicamento”.

AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS
Aunque la levodopa sigue siendo el medicamento más potente para controlar los síntomas de EP, los posibles efectos secundarios, especialmente las fluctuaciones motoras y la discinesia, siguen siendo una preocupación. Los agonistas dopaminérgicos se unieron recientemente a la levodopa como un tratamiento de primera línea para la enfermedad de Parkinson, especialmente en pacientes más jóvenes y más saludables. La acción farmacológica de un agonista dopaminérgico es diferente a la de la levodopa. La levodopa se convierte en dopamina en el cerebro. En contraste, los agonistas dopaminérgicos actúan directamente sobre los receptores de dopamina en el cerebro, y pueden ayudar así a aliviar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.

Los agonistas dopaminérgicos que se usan con más frecuencia en EE. UU
Los agonistas dopaminérgicos que se usan con más frecuencia en EE.UU., incluyen: • Pramipexol (Mirapex®) • Ropinirol (Requip®) • Pergolide (Permax®) • Bromocriptina (Parlodel®) Los agonistas dopaminérgicos actúan sobre los receptores en el cerebro a los cuales se adhiere la dopamina. Hay por lo menos cinco receptores de dopamina diferentes, subdivididos en dos clases principales conocidas como D1 y D2.

PRAMIPEXOL Y ROPINIROL
En años recientes se han desarrollado agonistas dopaminérgicos adicionales en un intento para proporcionar mayores beneficios antiparkinsonianos con menos efectos secundarios. Los agonistas más nuevos no son compuestos de cornezuelo de centeno. El pramipexol (Mirapex®) y el ropinirol (Requip®) han sido probados ampliamente y han demostrado ser medicamentos seguros y eficaces para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson tanto en sus etapas primeras como avanzadas. Los estudios han demostrado que estos medicamentos se pueden usar en EP en sus relativamente primeras etapas, y proporcionan alivio suficiente de los síntomas como para demorar la necesidad de introducir levodopa en algunos pacientes. La mayoría de los especialistas de la enfermedad de Parkinson recetarán un agonista dopaminérgico a un paciente de nuevo diagnóstico en lugar de la levodopa, debido al menor riesgo de discinesia.

Además, estos medicamentos son eficaces como agentes complementarios a la levodopa (a menudo permitiendo reducir la dosis de levodopa) en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson más avanzada. Estudios recientes indican que los agonistas dopaminérgicos pueden ser también neuroprotectores, lo que significa que pueden prevenir o demorar la muerte de las células cerebrales que producen la dopamina. A pesar del hecho de que el pramipexol y el ropinirol han sido probados más ampliamente como tratamientos para varias etapas de EP que la bromocriptina y el pergolide, no hay pruebas de que un agonista dopaminérgico sea mejor o más seguro que otro. Estos cuatro medicamentos no han sido nunca comparados cuidadosamente entre sí en estudios clínicos monitoreados. Algunos pacientes que no pueden tolerar o que no reciben beneficios de un medicamento pueden muy bien tener una respuesta favorable a otro medicamento en esta clase.

INSTRUCCIONES ESPECIALES
La introducción de un agonista dopaminérgico en una dosis muy baja, con lentos aumentos de la dosis con el transcurso del tiempo, disminuye los riesgos de efectos secundarios tales como las náuseas. La mayoría de los médicos proporcionan a los pacientes muestras de dosis bajas para comenzar la terapia, y también instrucciones por escrito sobre cómo graduar el medicamento en forma ascendente en las semanas siguientes. Es importante entender que los agonistas en raras ocasiones proporcionan alivio de los síntomas en los niveles de dosis más bajas; el paciente no se debe desalentar ni discontinuar la terapia. Pudieran necesitarse varias semanas, o incluso meses, de aumento gradual de la dosis antes de que se puedan observar beneficios. Una vez que el paciente haya estado tomando estos medicamentos durante varias semanas, no se deben discontinuar los agonistas dopaminérgicos abruptamente o sin supervisión médica ya que esto pudiera ocasionar un empeoramiento significativo de los síntomas de la enfermedad de Parkinson u otros efectos perjudiciales.

EFECTOS SECUNDARIOS La mayoría de los efectos secundarios informados de los agonistas dopaminérgicos son iguales a los que se le atribuyen a la levodopa. Esto se debe a que tanto la levodopa como los agonistas dopaminérgicos refuerzan o simulan a la dopamina. Los efectos secundarios pueden incluir náuseas y vómitos, somnolencia, insomnia, mareos, alucinaciones, confusión e hipotensión arterial asociada ocasionalmente con desmayos. Con los agonistas dopaminérgicos puede ocurrir discinesia (movimiento involuntario), aunque esto se ve con más frecuencia con el uso de la levodopa. Algunos pacientes pueden desarrollar inflamación de las piernas inferiores, dificultad para tragar y deficiencia respiratoria. Los pies y las manos pueden ponerse fríos y negruzcos o desarrollar un color morado veteado. Notifique a su médico si ocurre algún efecto secundario.

La levodopa y los agonistas dopaminérgicos siguen siendo los medicamentos más eficaces para el tratamiento de la EP, y se consideran la primera línea de tratamiento. Los medicamentos anticolinérgicos, amantadina, inhibidores de la catecol-O-metiltransferasa (inhibidores de COMT) e inhibidores de la monoamina oxidasa B (inhibidores de MAOB) se recetan casi siempre en conjunto con la levodopa y los agonistas dopaminérgicos. Estos medicamentos se consideran tratamientos de segunda y tercera línea para la EP.

MEDICAMENTOS ANTICOLINÉRGICOS
La clase más antigua de medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson son los medicamentos anticolinérgicos, utilizados por primera vez en la década de Los ejemplos incluyen: • Hidroclorato de trihexifenidil (Artane®) Mesylato de benztropina (Cogentin®) • Procyclidine (Kemadrin®) • Hidroclorato de biperiden (Akineton®) • Etopropazina (Parsidol®, Parsitan®) … EFECTOS SECUNDARIOS Estos medicamentos pueden proporcionar beneficios leves en el control sintomático de los problemas motores primarios; a veces el temblor es reducido considerablemente por estos agentes. La utilidad a largo plazo de estos medicamentos es limitada debido a sus efectos secundarios, que incluyen resequedad en la boca, visión borrosa, estreñimiento, sobresedación, retención urinaria, confusión y alucinaciones.

INHIBIDORES DE LA COMT La entacapona (Comtan®) y la tolcapona (Tasmar®) se encuentran en una clase de medicamentos conocidos como inhibidores de la COMT. La catecol-o-metil transferasa es una enzima del cuerpo que convierte en 3-O-metildopa una parte de la levodopa ingerida. La levodopa es responsable de la actividad beneficiosa del Sinemet® , mientras que la 3-O-metildopa no tiene valor en el tratamiento de la EP. Al bloquear esta enzima con medicamentos tales como la entacapona o la tolcapona, hay más levodopa disponible para entrar al cerebro y reducir los síntomas de la EP. Estos agentes sólo son eficaces cuando se usan junto con levodopa. • Aumentan la duración del efecto de cada dosis de levodopa • No aumentan los niveles máximos de levodopa • Deben tomarse con carbidopa/levodopa (no son eficaces si se usan solos) • Pueden ser muy beneficiosos para tratar las respuestas “a la desaparición de los efectos” de la levodopa • Permiten reducir la dosis de C/L en un 20-30%

INSTRUCCIONES ESPECIALES
Se toman 100 mg. o 200 mg. de tolcapona 3 veces al día, por lo general a intervalos de 6 horas. Se toman 200 mg. de entacapona con cada dosis de carbidopa/levodopa con una dosis máxima de 8 píldoras en 24 horas. Si se quiere disminuir la discinesia (movimiento involuntario) pudiera ser necesario reducir la dosis de C/L poco después de comenzar con un inhibidor de la COMT. El uso de tolcapona requiere pruebas sanguíneas frecuentes para observar el funcionamiento del hígado debido al potencial para toxicidad del hígado. En 1998 se informaron tres casos de muerte como resultado de la insuficiencia hepática. Evite morder o partir las tabletas, ya que ambos medicamentos pueden teñir los dientes de naranja y, posiblemente, la sudación corporal, lo que mancharía la ropa. Si no observa ninguna mejoría en su movilidad después de tomar uno de estos medicamentos durante 4 a 6 semanas, notifíquelo al médico que se lo recetó.

INHIBIDORES DE LA MONOAMINA OXIDASA TIPO B
(INHIBIDORES DE LA MAO-B) La inhibición de la enzima monoamima oxidasa tipo B interfiere con el metabolismo de la dopamina en el cerebro. Los estudios iniciales llevaron a los investigadores a creer que la selegilina pudiera haber demorado la progresión de la enfermedad de Parkinson en sus primeras etapas en personas que aún no requieran levodopa. Sin embargo, con más de una década de uso amplio de este medicamento y estudios clínicos continuos, no hay prueba científica firme de que los inhibidores de la MAO-B demoren realmente la progresión de la EP. Es claro que estos agentes actúan para mejorar los efectos de la levodopa y también pueden tener actividad antiparkinsoniana leve por sí mismos. El inhibidor de la MAO-B selegilina, fue el primer medicamento en merecer mucha atención como una posible sustancia neuroprotectora. En estudios de la EP con animales, la inhibición de la MAO-B con selegilina evita la degeneración de las células cerebrales productoras de dopamina originada por MPTP, una sustancia química sintética y tóxica que termina por destruir las células cerebrales productoras de dopamina.

CARACTERISTICAS MOTORAS EN ENFERMEDAD DE PARKINSON
Se pone gran énfasis en el tratamiento de las características motoras de la enfermedad de Parkinson, incluyendo los temblores, la rigidez muscular, la bradicinesia y la inestabilidad postural. Estas características motoras son el sello distintivo de esta enfermedad y pueden ser bastante incapacitantes. No obstante, las personas que padecen de la enfermedad de Parkinson pueden estar limitadas también por otros síntomas que no están directamente relacionados con el movimiento. A estos síntomas se les llama frecuentemente manifestaciones “no motoras” de la EP. Hay pocos tratamientos bien probados o de norma para estos tipos de síntomas. La mayoría de los estudios clínicos de medicamentos para la EP evalúan las características motoras solamente; esto se debe en parte a que la base subyacente para los síntomas no motores no es bien comprendida. Muchos pacientes no mencionan estos síntomas a sus neurólogos porque no los relacionan con la enfermedad.

DEPRESIÓN La depresión es bastante común en la enfermedad de Parkinson, afectando del 30 al 50% de los pacientes en algún momento durante el transcurso de la enfermedad. Algunas personas padecen intermitentemente de depresión, mientras que otros luchan en forma crónica con este trastorno del humor. Los estados depresivos pueden ser tratados con antidepresivos triciclicos o ISRS que existen actualmente en el mercado. ANSIEDAD Muchas personas con EP están conscientes de que la ansiedad es parte de su enfermedad. Esta puede estar presente con o sin depresión. Algunas personas notan la ansiedad en las primeras etapas de su enfermedad, y observan que disminuye con la introducción de medicamentos dopaminérgicos eficaces. La ansiedad incapacitante crónica puede ser difícil de tratar eficazmente con medicamentos.

DETERIORO COGNOSCITIVO Y DEMENCIA
Muchas personas con EP se quejan de torpeza en el pensamiento y cierta dificultad en encontrar la palabra adecuada. Las investigaciones clínicas han demostrado que esta forma sutil de deterioro cognoscitivo ocurre en la mayoría de los pacientes con la EP. La demencia se refiere a un deterioro cognoscitivo de magnitud suficiente para obstaculizar las actividades diarias o disminuir la calidad de vida. La demencia se informa en aproximadamente el 20% de los pacientes con la enfermedad de Parkinson. Parece ser más común en la enfermedad de inicio tardío, es decir, después de los 65 años de edad. La demencia en la enfermedad de Parkinson por lo general se hace aparente varios años después del inicio de las características motoras. Con frecuencia toma la forma de trastornos de la memoria, distractibilidad, lentitud mental y falta de motivación.

El deterioro cognoscitivo, las alucinaciones, los delirios/las delusiones y las características motoras parkinsonianas relativamente leves son los rasgos distintivos de esta condición. El examen postmortem del cerebro revela los característicos cuerpos de Lewy microscópicos difusamente esparcidos en células a través de varias regiones cerebrales. No hay tratamientos médicos específicos para la demencia en la enfermedad de Parkinson. Aumentar la dosis de medicamentos antiparkinsonianos convencionales tales como la levodopa no parece ofrecer beneficios en relación con los síntomas cognoscitivos. Algunos medicamentos antiparkinsonianos pueden en realidad empeorar la función cognoscitiva. Esto es particularmente cierto en el caso de los medicamentos anticolinérgicos.

ALUCINACIONES Y PSICOSIS
El termino alucinaciones se refiere a cualquier sensación percibida que no es real. Esto podría tomar la forma de apariciones visuales, voces imaginadas, olores no existentes o sensaciones extrañas en la piel. En la enfermedad de Parkinson, las alucinaciones son casi siempre de carácter visual y, por lo general, se deben a los efectos de los medicamentos antiparkinsonianos dopaminérgicos. También pueden ocurrir confusión y delirios/delusiones paranoides de sospecha. Al estado de confusión y alucinaciones se le llama psicosis. Lamentablemente, una persona delirante/delusoria con frecuencia dirige sus sospechas hacia un cónyuge u otro familiar. Por ejemplo, puede sospechar que el cónyuge le es infiel o que un hijo o hija realiza fechorías financieras.

El retiro abrupto de los medicamentos antiparkinsonianos puede hacer que el paciente quede totalmente inmóvil e incluso causar problemas graves de la respiración y la deglución. La reducción gradual o descontinuación de las dosis de cualquier medicamento antiparkinsoniano se debe hacer sólo bajo la dirección y supervisión del médico que lo receta. Medicamentos tales como la levodopa son a menudo la causa del aumento de la confusión o las alucinaciones. Otros medicamentos administrados por razones más allá de la EP, tales como los analgésicos narcóticos (para aliviar el dolor), pueden ser la causa también. La lista de los medicamentos por receta que pueden ocasionar efectos secundarios psicóticos es muy larga.

CÓMO ELEGIR UN MEDICAMENTO ANTIPSICÓTICO
Si la reducción o discontinuación de los medicamentos antiparkinsonianos no se tolera o no es práctica, se considera la adición de un medicamento antipsicótico para controlar las alucinaciones y los delirios/las delusiones. La acción de los medicamentos de esta clase consiste en bloquear los receptores de dopamina del cerebro, y fueron desarrollado para tratar la esquizofrenia, no la enfermedad de Parkinson. Aunque estos medicamentos a menudo controlan con eficacia las alucinaciones y los delirios/las delusiones, la mayoría son mal tolerados por los pacientes con EP. El haloperidol (Haldol®), por ejemplo, se receta comúnmente para pacientes agitados en situaciones de atención a largo plazo, pero es citado con frecuencia como una causa del Parkinsonismo inducido por medicamentos. Otros antipsicoticos utilizados: Quetiapina Risperidona Olanzapina

TRASTORNOS DEL SUEÑO La dificultad para mantenerse dormido durante la noche es probablemente la queja sobre el sueño más común en la EP. En la enfermedad de Parkinson, los ciclos normales del sueño se interrumpen frecuentemente. Los pacientes por lo general se quejan de dificultades para mantenerse dormidos a pesar de tener pocos problemas para dormirse inicialmente. Además, muchas personas con EP se despiertan varias veces durante la noche, aunque es probable que no lo recuerden. Los cónyuges pudieran estar más conscientes de la interrupción del sueño que el paciente. La interrupción de los patrones normales del sueño puede contribuir a la somnolencia durante el día que informan a menudo los pacientes con la enfermedad de Parkinson.

MOVIMIENTOS INVOLUNTARIOS Y DOLOR NOCTURNO
Los movimientos involuntarios y el dolor que interrumpe el sueño pueden tomar varias formas en la enfermedad de Parkinson. Algunas personas experimentan discinesia, por lo general debida a los efectos de la levodopa. Es posible que un paciente discinésico no pueda quedarse dormido si los retorcimientos son particularmente severos al acostarse. En ese caso, puede ayudar reducir la dosis de levopoda de por la noche. Contracciones musculares bruscas, movimientos incontrolables de las extremidades o inquietud durante la noche. La conducta agresiva o violenta, las caídas frecuentes de la cama y el sonambulismo pueden ser signos de trastorno del sueño REM (movimiento ocular rápido), lo cual es más común en los hombres de edad avanzada con EP.

DOLOR Y ENTUMECIMIENTO
El dolor en las extremidades en ausencia de calambres musculares sugiere artritis de las articulaciones y/o la columna vertebral. La EP no afecta directamente las articulaciones ni causa artritis, pero es posible que la rigidez muscular y la torpeza de la EP acentúen la osteoartritis existente. La neuropatía periférica puede afectar los pies, las pantorrillas y las manos en una distribución tipo “medias y guantes”. Se estima que ocurre en al menos el 10% de los pacientes con la enfermedad de Parkinson, y se puede confirmar con pruebas de conducción nerviosa y electromiografía.

AFECCIONES NO MOTORAS

HIPOTENSIÓN ORTOSTÁTICA
El término hipotensión ortostática se refiere a un efecto sobre el sistema nervioso autónomo que hace bajar la tensión arterial cuando una persona se para desde una posición sentado o acostado. SIALORREA (EXCESO DE SALIVA) La sialorrea, o babeo, es muy probable que sea causada por un reflejo de deglución lento. Pueden disminuir la producción de saliva, pero pudieran causar efectos secundarios indeseados. QUEJAS GASTROINTESTINALES Aproximadamente el 15% de las personas que comienzan la terapia con levodopa informan náuseas como un efecto secundario. Las estrategias para reducir esas náuseas (que por lo general se corrigen solas después de un período de tiempo) ESTREÑIMIENTO Una mayoría de las personas con la enfermedad de Parkinson informan tener estreñimiento.

DERMATITIS Y EXCESO DE SUDACIÓN
Muchas personas con EP desarrollan dermatitis seborreica. El término se refiere a piel enrojecida, excoriada y grasosa sobre las cejas, la frente y el cuero cabelludo (caspa). PROBLEMAS DE SALUD GÉNITOURINARIA La frecuencia y la urgencia urinaria son quejas comunes en la enfermedad de Parkinson. La frecuencia es simplemente eso: la sensación de la necesidad de vaciar la vejiga con frecuencia. La urgencia es el grado con el cual se siente la urgencia de orinar, y a menudo no se correlaciona con la cantidad de orina que hay realmente en la vejiga. Esto se debe en parte a la condición del Parkinson, pero se puede atribuir también a otros cambios en el tracto urinario relacionados con la edad.

. IMPOTENCIA La impotencia masculina es subapreciada en la enfermedad de Parkinson. Muchos hombres con EP tienen dificultad para lograr o mantener una erección. Hay muchas otras posibles causas de impotencia en las personas de más de 60 años de edad: insuficiencia vascular, agrandamiento de la próstata, depresión y condiciones hormonales tales como la diabetes y la enfermedad tiroidea.

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