HISTORIA Descrito por primera vez en 1907 por el médico alemán Alois Alzheimer En un paciente de 51 años que falleció tras 5 años de demencia Hasta 1970.

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2 HISTORIA Descrito por primera vez en 1907 por el médico alemán Alois Alzheimer En un paciente de 51 años que falleció tras 5 años de demencia Hasta 1970 – 1980 Estudio a nivel molecular Actualmente : 50% De los casos de demencia

3 INCIDENCIA DE LA EDAD EN LA ENFERMEDAD Ages Prevalence 65-74 = 3% 75-84 = 18.7% 85+ = 47%

4 EN FUNCIÓN DE LA EDAD CLASIFICAMOS LA ENFERMEDAD EN DOS GRUPOS > 60-65 AÑOS 35-40 AÑOS PREFERENTEMENTE APARICIÓN ESPORÁDICA EVOLUCIÓN RAPIDA Y GRAVE IMPLICACIÓN DE FACTORES GÉNICOS

5 PATOLOGÍA DETERIORO GRADUAL Y PROGRESIVO * MEMORIA * FUNCIONES COGNITIVAS CON UNA SERIE DE SÍNTOMAS ALTERACIONES * LENGUAJE * EMOCIONALES - ANSIEDAD - DEPRESIÓN

6 ALTERACIONES CARACTERÍSTICAS SON ESENCIALMENTE : MUERTE NEURONAL PÉRDIDA DE SINAPSIS APARICION DE ESTRUCTURAS ABERRANTES * PLACAS SENILES * OVILLOS NEUROFIBRILARES OTRAS ESTRUTURAS Cuerpo Hirano y de Lewy

7 ANÁLISIS DE EVIDENCIAS DE LA MUERTE CELULAR Y DEMENCIA EN AD 1) PÉPTIDO Aβ – Induce apoptosis 2) PROTEÍNA CINASA GSK3 – Responsable de la fosforilación de Tau 3) TRATAMIENTO CON COLCHICINA – Desestabilización microtúbulos 4) CICLINAS -> CDK – Responsables de la fosforilización de Tau – Generación de radicales libres

8 PÉRDIDA DE SINAPSIS La AD se caracteriza por una gran pérdida de sinapsis – Marcador para diagnóstico asociado a la pérdida sináptica que caracteriza AD PROTEÍNA DE CITOESQUELETO ESPECTRINA

9 MECANISMOS DE DEGENERACIÓN EN LA AD ANATOMÍA PATOLÓGICA * La AD suele confirmarse cuando en el examen post mortem (biopsia y autopsia) del cerebro de los pacientes aparecen 2 estructuras aberrantes : - ovillos neurofibrilares - placas seniles En regiones determinadas del telencéfalo

10 1. PLACAS SENILES Formadas por el péptido Aβ – Que se deriva de la APP (PROTEINA PRECURSORA AMILOIDE)

11 2. OVILLOS NEUROFIBRILARES (NFT) COMPUESTOS POR UNA FORMA MODIFICADA DE LA PROTEÍNA ASOCIADA A MICROTÚBULOS (Tau) Son estructuras fibrilares que aparecen en el interior de ciertas neuronas en degeneración Permanecen después de la muerte neuronal en el espacio extracelular

12 LOCALIZACIÓN DE LAS ESTRUCTURAS Se encuentran en determinadas regiones del cerebro * CORTEZA ENTORRINAL * HIPOCAMPO * NEOCORTEZA ASOCIATIVA Implicadas en los mecanismos que gobiernan - memoria - emociones * Corteza motora y sensitiva no se alteran

13 FACTORES GENÉTICOS 4 loci genéticos – susceptibilidad a enfermedad CROMOSOMA GEN% DE AD - CAUSAEDAD DE INICIO 21APP * Deposición Aβ < 145 -60 años 14S182 (PS-1)1 -5 Altera transporte y anclaje APP Interacciones anómalas en Tau 30 – 60 años 1STM -2 (PS-2)< 150 – 65 años 19Apo E Herencia del alelo E4 50 - 60> 60 años

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15 APP -Codificada por un gen localizado en el cromosoma 21. -Varias isoformas consecuencia del procesamiento alternativo del ARN precursor. -Estructura: - Glucoproteína transmembranal 770 aa – Péptido señal – Largo dominio extracelular – Dominio transmembranal hidrofóbico – Cola citoplasmática

16 Función -Dominio de alta homología al de la familia de inhibidores de serina proteasas -Receptor de la superficie celular cuyo ligando se desconoce. -Mediar la adhesión de células neuronales y neuronales. -Participa en la retención de la memoria a través de efectos sobre la estructura sináptica.

17 Procesamiento de APP: Péptido Aβ, vía amiloidogénica. -40-43 aminoácidos. El formador de placas: 42 aa: -. -Peso molecular: 4514.10 Da - 2 hélices α. -Parte del dominio transmembranal y parte del extracelular de la proteína precursora de amiloide (APP). -Surge de cortes proteolíticos de APP en posición. -Son liberados al espacio extracelular. -Proteasas responsables: γ- secretasa y β-secretasa -En altas concentraciones es tóxico. -Aumenta la producción de radicales libres. -Apoptosis. -Insoluble en el medio extracelular, formando agregados.

18 Péptido βPP, vía no amiloidogénica -Surge de corte proteolítico en posición 16-17 de APP. -Proteasas responsables: γ-secretasa y α- secretasas. Función: -Protección contra estrés oxidativo

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20 PROTEÍNA TAU Proteína asociada a microtúbulos (MAP) altamente soluble. Abundante en las neuronas del SNC. Estructura no ordenada Seis isoformas humanas. Modula la estabilidad de microtúbulos axonales. Principal componente de los filamentos apareados helicoidales (PHF).

21 Composición Región amino-terminal: Alta heterogeneidad entre las isoformas con uno, dos o ningún inserto. Región rica en prolinas: Implicada en el empaquetamiento en haces de los microtúbulos. Región de unión a los microtúbulos: Consta de tres o cuatro secuencias de 32 aminoácidos que se repiten en tándem. Región carboxilo-terminal: Región muy conservada. Favorece la polimerización de la tubulina.

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23 Filamentos apareados helicoidales (PHF) Principales componentes de los ovillos neurofibrilares (NFT). Estructuras altamente insolubles y resistentes a la digestión enzimática. Son agregados de la proteína Tau anormalmente fosforilada, con menor capacidad de unión a microtúbulos. Propiedades de Tau-PHF diferentes a proteína Tau normal. – Menor movilidad electroforética (60-68 kDa frente a 50-65 kDa) – Más acídica (pI 5,5 – 6,5 frente a pI 6,5-8,5) – Mayor insolubilidad

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25 FOSFORILACIÓN DE PROTEÍNAS TAU Hiperfosforilación en residuos Ser y Thr. Cinasas: MAP cinasa, sistema cdk5/p35 y GSK-3. Fosfatasas: PP2A Y PP2B Otras modificaciones postraduccionales: Glucosilación y ubiquitinación

26 Proteína Tau durante el desarrollo Tau fetal sólo presenta una isoforma con tres repeticiones de unión a tubulina Menor afinidad de unión a microtúbulos Mayor grado de fosforilación No se agrega formando filamentos Sitios fosforilados anormalmente comunes en PHF – Tau y Tau fetal

27 Causas del desencadenamiento de AD: 1-Factores genéticos 2-Alteración de factores neurotróficos 3-Alteración inmunológica 4-Alteracción de transporte axonal 5-Alteración de neurotransmisores 6-Alteración del metabolismo energético 7-Productos tóxicos endógenos y exógenos 8-Traumas

28 Factores genéticos -mutaciones en gen de la proteína precursora de amiloides (cromosoma 21). -En el cromosoma 19, herencia del alelo E4 del gen de la alipoproteína E -En el cromosoma 14, se asignó una forma agresiva de Alzheimer familiar con una edad de comienzo precoz. Gen mutado en 5 posiciones diferentes en 14 casos de Alzheimer precoz. -En el cromosoma 1, mutaciones relacionadas con Alzheimer familiar no relacionadas con las mutaciones anteriores. Homología entre las mutaciones de este gen y las del gen del cromosoma 14.

29 APO E Factor de riesgo Participan en el transporte de colesterol y otros lípidos. Alto contenido de hélice alfa Se sintetiza sobre todo en hígado y cerebro Hay tres isoformas de APO E: E2,E3 Y E4

30 Diferencias entre las diferentes isoformas de APOE APOE2: Cys112/Cys158 APOE3: Cys112/Arg158 APOE4: Arg112/Arg158

31 Diferencias cuando se une el péptido de beta amiloide

32 Cambio estructural de APOE4 por beta amiloide

33 Posible implicación de metales en enfermedad del Alzheimer Aluminio: podría actuar como catalizador para la agregación de proteínas Cinc: parece promover los depósitos de beta amiloide, ya que se puede unir al beta amiloide precipitándolo Cobre: se encuentra en las placas de beta amiloide

34 BIBLIOGRAFÍA PROTEIN DATA BANK (PDB) In silico analysis of the apolipoprotein E and the amyloid β peptide interaction : misfolding induced by frustation of the salt bridge network (PLOS COMPUTATIONAL BIOLOGY) Jean- Didier Maréchal, Sebastian Wärmländer, Astrid Gräslund Journal of Inorganic Biochemistry. J.R.Walton, M.X,Wang Journal of the Neurological Sciences. M.A.Lovell, J.D.Robertson, W.J. Teesdale Del envejecimiento a la enfermedad del Alzheimer. Continua Neurológica. R.Alberca, F.Bermejo (Publicacion de la Sociedad Española de Neurología) Demencia. American academy of NEUROLOGY. Dr. Adolfo Cassan Patología Molecular. Francesc González. Sastre, Joan J,Guinovart – Ed. MASON