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QUIMICA ANALITICA APLICADA Departamento de Química Analítica y Tecnología de Alimentos Tema 14. Análisis farmacéutico, clinico y toxicologico Identificación,

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1 QUIMICA ANALITICA APLICADA Departamento de Química Analítica y Tecnología de Alimentos Tema 14. Análisis farmacéutico, clinico y toxicologico Identificación, caracterización y purificación de principios activos. Técnicas analíticas para la separación de productos activos y sus metabolitos

2 FARMACO Un fármaco es cualquier sustancia que esta destinada para el diagnostico, curación, mitigación, tratamiento o prevención de una enfermedad o para alterar la estructura o función del cuerpo. EXCIPIENTE Aquella materia que, incluida en las formas galénicas, se añade a las sustancias medicinales o a sus asociaciones para servirles de vehículo, posibilitar su preparación y estabilidad, modificar sus propiedades organolépticas o determinar las propiedades fisicoquímicas del medicamento y su biodisponibilidad. FORMA FARMACÉUTICA Disposición individualizada a la que se adatan las sustancias medicinales y los excipientes para constituir un medicamento; también se denominan formas galénicas o formas de dosificación. MEDICAMENTO Sustancia medicinal y sus asociaciones o combinaciones destinadas a la utilización en las personas o en los animales, que se presente dotada de propiedades para prevenir, diagnosticar, tratar, aliviar o curar enfermedades o dolencias, o para afectar a funciones corporales o al estado mental. ANÁLISIS FARMACÉUTICO

3 La Química Analítica puede participar en diferentes facetas en la investigación, desarrollo y aplicación de productos farmacológicos. En este esquema se puede representar las diferentes etapas ANÁLISIS FARMACÉUTICO ANÁLISIS FARMACOLÓGICO Y CLÍNICO

4 MEDICAMENTOS Y EXCIPIENTES CLASIFICACIÓN FARMACOLÓGICA Aparato Digestivo y Metabolismo Sangre y Organos Hematopoyeticos Aparato Digestivo y Metabolismo Sangre y Organos Hematopoyeticos Aparato Cardiovascular Dermatologicos Preparados Genitourinarios y Hormonas Sexuales Preparados Hormonales Sistemicos, Excluidas Hormonas Sexuales Antiinfecciosos Via General Antineoplasicos y Agentes Inmunomoduladores Aparato Locomotor Sistema Nervioso Central Antiparasitarios, Insecticidas y Repelentes Aparato Respiratorio Organos de Los Sentidos Varios Aparato Cardiovascular Dermatologicos Preparados Genitourinarios y Hormonas Sexuales Preparados Hormonales Sistemicos, Excluidas Hormonas Sexuales Antiinfecciosos Via General Antineoplasicos y Agentes Inmunomoduladores Aparato Locomotor Sistema Nervioso Central Antiparasitarios, Insecticidas y Repelentes Aparato Respiratorio Organos de Los Sentidos Varios Aceite de cacahuete Aceite de ricino Aceite de soja Ácido benzoico y benzoatos Ácido bórico, sus sales y ésteres Ácido salicílico Ácido sórbico y sus sales Alcohol bencílico Aprotinina bovina Aspartamo Ázucar invertido Bronopol Butil hidroxianisol Butil hidroxitolueno Clorobutanol Cloruro de benzalconio Compuestos mercuriales orgánicos EXCIPIENTESEtanolFenilalanina Formaldehído Fructosa Galactosa Glicerol Lactosa Lanolina Manitol GlucosaPoliolesPotasio Propilenglicol, Sacarosa Sodio Sorbitol Sulfitos y metabisulfitos Tartrazina Urea

5 ALGUNAS FORMAS FARMACÉUTICAS Cápsula. Envoltura membranosa soluble, que contiene una dosis medicamentosa. Colirio. Medicamento de acción local para el tratamiento de enfermedades oculares y de los párpados. Comprimido. Preparación farmacéutica en forma de pastilla, en la que la sustancia medicinal está conformada por fuerte presión. Crema-gel. Preparación terapéutica en forma de coloide, caracterizada por una fuerte viscosidad. Emulsión. Líquido de aspecto lechoso que mantiene en suspensión una substancia insoluble (aceite o grasa) finamente dividida en un cuerpo viscoso emulsionante. Inyectable. Substancia terapéutica líquida que se introduce bajo presión y por medio de un instrumento adecuado, en una parte, órgano o cavidad del cuerpo. Jarabe. Preparación azucarada que puede tener disueltas substancias medicamentosas. Pomada. Fórmula medicinal para uso externo, blanda, compuesta por una o varias drogas activas, incorporadas a una grasa animal o vaselina. Suspensión. Estado en el que se encuentran dentro de un líquido las partículas de otra substancia medicamentosa no soluble en él y que no se depositan en el fondo. MEDICAMENTOS Y EXCIPIENTES

6 La forma de introducción de la droga en el sistema biológico, es decir, la ruta de administración, dictamina el conjunto de condiciones digestivas y enzimáticas a la cual la droga está sujeta y, por lo tanto, el destino metabólico y su distribución en los distintos tejidos. Las formas más comunes de introducción de las drogas son: -Ingestión oral -Inyección intravenosa e intramuscular - Aplicación dérmica. Una vez introducida en el sistema biológico, la droga está sujeta a procesos de: a) absorción, b) distribución c)metabolización y e) excreción Absorción : Para que un medicamento o droga pueda ejercer su acción es necesario que sea absorbido Distribución : El farmaco se distribuye en los tejidos para llegar al sitio donde se espera que actúe. La sangre distribuye la droga a los distintos tejidos. La propor- ción tejido/sangre del farmaco depende de la velocidad de perfusión sanguínea hacia estos tejidos y de sus características como, acidez, solubilidad y tamaño. Metabolismo: La gran mayoría de los fármacos se modifican metabólicamente en el organismo. Su modificación conduce a la formación de metabolitos Excrecion : Las drogas absorbidas y sus metabolitos se excretan a través de la orina, y de la bilis, que se genera en el hígado y se vierte en el intestino. Las drogas o metabolitos hidrofílicos se excretan en la bilis. Las drogas lipofílicas y sus metabolitos tienden a retornar a la sangre y como la velocidad de perfusión sanguínea hacia el riñón es alta son excretadas en la orina en su forma ionizada METABOLISMO DE LAS DROGAS

7 Las muestras biológicas son muy complejas, en ellas el principio activo está presente en muy baja concentración, también están presentes los metabolitos y además puede haber compuestos interferentes. TipoMuestraLíquido Fluido cerebral, Lágrimas, Sudor, Orina, Bilis, Saliva Mezclas Plasma, Suero y Sangre Sólidos Heces fecales, cerebro,corazón, riñón, pulmón, lengua, músculo y hueso Tipos de muestras biologicas Sangre, plasma y suero La sangre es un fluido complejo que contiene solubilizadas proteínas, sales, grasas disueltas y células suspendidas. El constituyente mayoritario, las células rojas (eritrocitos) pueden separarse por centrifugación dando lugar a un fluido claro denominado plasma. Si la sangre permanece sin añadirle un agente anticoagulante, los eritrocitos coagulan y el fluido resultante, suero, puede ser decantado. Por lo tanto, el suero y el plasma pueden considerarse muy similares. Orina Tiene la ventaja de no contener proteínas, lo que hace posible la extracción directa con un disolvente orgánico y el tiempo de vida de las drogas es mayor y contiene alta concentración de metabolitos fácilmente detectables CARACTERÍSTICAS DE LAS MUESTRAS BIOLÓGICAS

8 El análisis de las drogas se lleva a cabo en diferentes muestras, y de acuerdo a la naturaleza de las mismas se pueden distinguir dos tipos: -Medicamentos : Donde el principio activo se encuentra en minoria frente a los excipientes -Muestras biológicas: donde losanalitos y sus metabolitos que se suelen encontrar en cantidades traza en comparación con el resto de los compuestos. PRETRATAMIENTOS EN MEDICAMENTOS En todos estos tipos de medicamentos, los analitos son componentes minoritarios que se encuentran junto a otros componentes complejos mayoritarios, por lo que, generalmente, es necesario llevar a cabo un pretratamiento de la muestra. Éste incluye, a veces, no sólo una separación de los compuestos mayoritarios que puedan suponer una interferencia, sino también una etapa de concentración antes de la etapa de análisis, que permitirá la cuantificación de dicha droga.. Esta primera etapa suele ser tediosa y lenta y se emplean dos técnicas de extracción : a)Extracción líquido-líquido Las drogas se separan de la muestra mediante el reparto entre dos solventes inmiscibles, a menudo mediante un ajuste de pH para controlar la ionización y una re-extracción a diferente pH para mejorar la selectividad y recuperación b)Extracción sólido-líquido. El principio de la extracción en fase sólida es similar a la extracción líquido-líquido e implica la partición de los compuestos entre una fase sólida y una líquida. El compuesto ha extraer debe tener una mayor afinidad por la fase sólida que el resto de la matriz y ser fácilmente eluido posteriormente con un pequeño volumen de disolvente PRETRATAMIENTO DE LA MUESTRA

9 PRETRATAMIENTO DE MUESTRAS BIOLOGICAS Los principios activos en muestras biológicas se pueden encontrar como tal, o como metabolitos. Muchas drogas y sus metabolitos pueden tener gran afinidad por las proteínas, mientras que la mayoría de conjugados de estas drogas son altamente hidrofílicos y, por lo tanto, difícil de extraer con disolventes orgánicos El pretratamiento de la muestra incluye tres pasos: la hidrólisis de las drogas conjugadas, la ruptura de unión con proteínas y, finalmente, la extracción Hidrólisis ácida y enzimática de los conjugados de droga La hidrólisis convencional se lleva a cabo con HCl bajo condiciones rigurosas que, a veces, causan la descomposición de otos compuestos generando una mezcla turbia. También es posible realizar la hidrólisis utilizando enzimas. Separación de las proteínas (eliminación de las proteínas) Si los analitos tienen una elevada capacidad para unirse a las proteínas, el protocolo adoptado para eliminar dichas proteínas debe ser capaz de liberar estos analitos de las proteínas de manera que no se puedan perder. La eliminación de las proteínas puede llevarse a cabo mediante el uso de: a)Temperaturas extremas, fuerzas iónicas o condiciones de pH b) Agentes precipitantes orgánicos y c) Enzimas proteolíticos. Extracción Extracción Los procedimientos de extracción utilizados dependerán del fin analítico y del tipo de técnica analítica seleccionada Los dos procedimientos de extracción utilizados son la extracción líquido-líquido o extracción sólido-líquido.

10 EXTRACCIÓN LÍQUIDO-LÍQUIDO Drogas solubles en disolventes orgánicos Se elige un disolvente o mezcla de disolventes teniendo en cuenta propiedades tales como densidad, volatilidad, polaridad, selectividad y solubilidad de las drogas Drogas solubles en agua La dificultad de extraer estas drogas y sus metabolitos con disolventes orgánicos se solventa con los siguientes procedimientos: Extracción sólido-líquido de muestras liofilizadas. Primero se añadía ácido acético a una muestra de orina y después se somete a un proceso de liofilización. Se continua realizando una extracción con metanol, consiguiendo extraer drogas básicas, neutras y ácidas, siendo necesario posteriormente un método cromatográfico Extracción de par-iónico. Otra posibilidad es la formación de un par iónico. Iones de carga opuesta tienden a asociarse para formar una especie neutra llamada par iónico Efecto Salting-Out: consiste en añadir una alta concentración de electrolitos para disminuir la actividad del agua; disminuyendo la capacidad de formar hidratos, disminuyendo su solubilidad y facilitando la extracción mediante el uso de disolventes polares PRETRATAMIENTO DE MUESTRAS BIOLOGICAS

11 EXTRACCIÓN SÓLIDO-LÍQUIDO Presenta las ventajas : a)Necesidad de menos volumen de fase orgánica. b)No se forman emulsiones.c)Más rápida. y d)Posibilidad de automatización Adsorbentes utilizados como fase sólida Como materiales adsorbentes se puede utilizar carbón vegetal, gel de sílice, fluorisil, resinas poliméricas derivadas del poliestireno, alúmina, etc. Hay otro grupo de fases sólidas que utilizan fases ligadas, constituidas por un soporte de sílice con grupos silanoles en la superficie que forman enlaces covalentes con los compuestos orgánicos. Configuración del sistema de extracción La fase enlazada se empaqueta en pequeñas columnas o en pequeñas jeringuillas realizadas en polipropileno mediante dos discos fritados del mismo material. El tiempo de extracción se reduce al extraer simultáneamente varias muestras introduciendo las columnas en un colector de vacío. Desarrollo de la extracción 1.- Activación del adsorbente 2.- Eliminación del exceso de disolvente orgánico 3.- Adición de la muestra (0.1 – 1 mL) 4.- Eliminar interferencias 5.- Elución de la droga El disolvente utilizado en fases no polares suele ser metanol, acetonitrilo o una mezcla de disolvente orgánico con agua o tampón PRETRATAMIENTO DE MUESTRAS BIOLOGICAS


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