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DIAPOSITIVAS KOL -FIDAXOMICINA-. MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

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1 DIAPOSITIVAS KOL -FIDAXOMICINA-

2 MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

3 Objetivos Hacer una introducción sobre el Clostridium difficile y su ciclo vital Resaltar la importancia de las esporas y cómo su persistencia puede jugar un papel fundamental en la transmisión de la infección por C. difficile (ICD) Presentar una descripción general de la patogenia de la ICD Ilustrar el espectro clínico de la ICD y su carga sobre los pacientes y los sistemas sanitarios Identificar a los pacientes con riesgo de un episodio inicial de ICD e ICD recurrente Resumir la epidemiología de la ICD en Europa

4 Índice Ciclo vital y patogenia del C. difficile Presentación clínica de la infección por C. difficile Morbilidad, mortalidad y carga de la ICD Factores de riesgo para el desarrollo de ICD Recurrencia de la ICD Epidemiología de la ICD en Europa Resumen

5 Presentación del Clostridium difficile Forma vegetativaEsporas alrededor de una célula vegetativa C. difficile es un bacilo anaerobio, grampositivo y formador de esporas, identificado por primera vez en C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados 2 En su ciclo vital, C. difficile presenta dos formas diferentes: como célula vegetativa y como espora 3 1.Hall & OToole. Am J Dis Child 1935;49:390–402; 2.Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 3.Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imágenes reproducidas con autorización

6 Ciclo vital del C. difficile ADN Germinación de nuevas bacterias Espora libre con un grueso recubrimiento Recubrimiento de la espora Desarrollo de endosporas Desarrollo del recubrimiento de la espora Célula parental Presión ambiental, p. ej., falta de nutrientes En condiciones ambientales favorables Célula vegetativa

7 Ciclo de infección por C. difficile Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Ingesta de células vegetativas y esporas de C. difficile La mayoría de las células vegetativas son eliminadas en el estómago, pero las esporas pueden sobrevivir en el entorno ácido Las esporas de C. difficile germinan en el intestino delgado, tras su exposición a los ácidos biliares Los flagelos facilitan el movimiento de C. difficile C. difficile se multiplica en el colon La mucosa intestinal facilita su adherencia al epitelio del colon ColonEstómago Intestino delgado EsporasCélulas vegetativas Imagen reproducida con autorización

8 Pasos principales en la patogenia de la ICD Terapia antibacteriana Alteración de la microflora del colon Exposición a C. difficile y colonización Liberación de toxinas A y B Daño e inflamación de la mucosa del colon Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Imagen reproducida con autorización

9 Papel de las respuestas mediadas por anticuerpos del huésped en la patogenia de la ICD Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–6. Pacientes con factores de riesgo de ICD, incluido el uso de antibióticos en el entorno hospitalario Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, acompañado de respuesta IgG frente a la toxina A Negativo para C. difficile Colonización asintomática ICD sintomática Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, sin respuesta IgG frente a la toxina A Exposición a cepas de C. difficile no toxigénicas ICD: infección por Clostridium difficile; IgG: anticuerpo tipo inmunoglobulina G Imagen reproducida con autorización

10 Presentación clínica de la infección por C. difficile Colonización asintomática Diarrea sin colitis –Acuosa –Moco pero no sangre Colitis sin formación de pseudomembranas Colitis pseudomembranosa Colitis fulminante Mayor gravedad Colon normal y sano Colitis pseudomembranosa Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8. Imágenes reproducidas con autorización

11 Portadores asintomáticos y manifestaciones clínicas no graves de la ICD Tipo de infecciónSignos y síntomas gastrointestinales Signos y síntomas sistémicos Alteraciones de laboratorio Portador asintomáticoNinguno Ninguna Diarrea asociada a la toxina, sin colitis Diarrea leve o moderada, con moco pero sin sangre AusentesNinguna Colitis asociada a la toxina, sin formación de pseudomembrana Diarrea abundante, náuseas, dolor y distensión abdominal Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación Sangre oculta, leucocitosis Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

12 Manifestaciones clínicas graves de la ICD Tipo de infecciónSignos y síntomas gastrointestinales Signos y síntomas sistémicos Alteraciones de laboratorio Colitis pseudomembranosa Diarrea más grave, náuseas más graves, dolor y distensión abdominal importantes Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación Sangre oculta, leucocitosis Colitis fulminanteDiarrea abundante o poca diarrea, acompañado de distensión y dolor abdominal difuso o inferior, de carácter grave Fiebre alta, escalofríos, taquicardia, hipotensión, letargo Leucocitosis importante Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

13 Carga de la ICD Los pacientes con ICD pueden sufrir molestias y dolor intenso debido a su infección. La recurrencia es frecuente (hasta el 25 %) tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina 1–3 En los pacientes con ICD se han registrado tasas de mortalidad del 2–7 % 4,5 La ICD supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios en Europa, y se espera que aumente a lo largo de las próximas cuatro décadas 6 1.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2.Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; 3.Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; 4.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; 5.Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9; 6.Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

14 Tasas de mortalidad en los estudios de ICD En una encuesta paneuropea reciente, realizada en el entorno hospitalario 1 : –~2 % de los pacientes falleció debido a la ICD –La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 7 % de los casos En un estudio de casos y controles realizado en Canadá 2 : –~7 % de los pacientes falleció debido a la ICD –La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 8 % de los casos 1.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; 2.Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9.

15 Incidencia de ICD específica de la edad y mortalidad atribuible Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9.

16 Costes asociados al tratamiento de la ICD El tratamiento de los pacientes con ICD puede requerir: –Aislamiento y terapia de los pacientes infectados –Higiene de manos estricta –Descontaminación ambiental En caso de brotes puede ser necesario el aislamiento de la cohorte y el cierre de salas La mediana estimada del coste para tratar la ICD es por paciente 1 Los pacientes con ICD, en comparación con los controles comparables sin infección 1–3 : –Pasan un promedio de 7–21 días adicionales en el hospital –Tienen una mediana del coste del tratamiento 7147 mayor 1.Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20; 2.Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66; 3.Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30.

17 El posible aumento de la carga económica de la ICD Las estimaciones sugieren que los posibles costes asociados al tratamiento de la ICD en Europa están en torno a: Se espera que el problema aumente: –En el año 2050, más de 134 millones de europeos tendrán al menos 65 años de edad 3000 millones de euros anuales… … y creciendo Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18.

18 Factores de riesgo para un episodio inicial de ICD Pacientes inmunodeprimidos –Fármacos inmunosupresores 1,2 –Infección por el VIH 2 –Fármacos antineoplásicos 1,2 Terapia antibacteriana 1,3–5 –Tratamiento durante los 3 meses anteriores –Múltiples antibióticos Edad avanzada (65 años) 3,4 Enfermedad subyacente grave 3,4 Alimentación con sonda y cirugía gastrointestinal 4–6 Medicación gastrointestinal, incluida la terapia de reducción del ácido gástrico 4 Estancia en la UCI 4 Hospitalización prolongada (mediana de 20 días) 7 1.Bilgrami et al. Bone Marrow Transplant 1999;23:1039–42; 2.Barbut et al. Arch Intern Med 1996;156:1449–54; 3.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; 4.Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15; 5.Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11; 6.Thibault et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1991;12:345–8; 7.Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100.

19 Antibióticos y riesgo de colonización por C. difficile Riesgo de colonización por C. difficile Antibióticos ElevadoClindamicina; cefalosporinas de segunda y tercera generación; determinadas fluoroquinolonas MedioMacrólidos; amoxicilina/ampicilina; amoxicilina/clavulánico BajoAminoglucósidos; vancomicina; trimetoprim; tetraciclinas; benzilpenicilina; penicilinas antipseudomonas ± inhibidor de beta-lactamasa Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11.

20 Recurrencia de la ICD La ESCMID ha identificado la recurrencia de la ICD como el problema más importante en el tratamiento de la ICD 1 La recurrencia de la ICD es frecuente: ocurre hasta en el 25 % de los casos en los 30 días siguientes al tratamiento 2–4 La recurrencia parece estar relacionada con una combinación de 5 : –la incapacidad para restablecer la microflora del colon –la presencia de esporas de C. difficile en el intestino –una inadecuada respuesta inmunitaria del huésped frente a los organismos infectantes y sus toxinas 1.Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; 2.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 3.Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; 4.Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; 5.DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–4.

21 Factores de riesgo para la recurrencia de ICD Pacientes inmunocomprometidos 1 Exposición a otros antibióticos que alteran la microflora normal del colon 2–5 Episodio previo de ICD 2,4,6 Alteración renal 7,8 65 años o más de edad 2,4,9 Alteración de la respuesta inmunitaria frente a la toxina A de C. difficile 2 Enfermedad subyacente grave 2 Hospitalización prolongada 9 Estancia en la UCI 5 1.Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5; 2.Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93; 3.Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; 4.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; 5.Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14; 6.McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75; 7.Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; 8.Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; 9.Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7.

22 La epidemiología cambiante de la ICD La incidencia de ICD está aumentando en muchos países europeos, como: –Finlandia 1 –Dinamarca 2 –España 3 –Alemania 4 En algunos países (como Reino Unido) la incidencia ha disminuido a lo largo de los últimos años 5 Aunque C. difficile sigue siendo un patógeno principalmente nosocomial, los casos de ICD extrahospitalaria son cada vez más frecuentes 6 Según una reciente encuesta europea sobre ICD 7 : –el 80 % de los casos fueron nosocomiales –el 14 % fueron extrahospitalarios –el 6 % se clasificó como indeterminado 1.Lyytikäinen et al. Emerg Infect Dis 2009;15:761–5; 2.Søes et al. Euro Surveill 2009;14:pii-19176; 3.Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:887–9; 4.Vonberg et al. Emerg Infect Dis 2007;13:179–80; 5.Health Protection Agency. 2007; 6.Kuijper & van Dissel. CMAJ 2008;179:747–8; 7.Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73.

23 Factores asociados a una mayor incidencia de ICD nosocomial Aumento del número de pacientes que 1–3 : –tienen 65 años de edad –están inmunodeprimidos –presentan otras comorbilidades Uso de antibióticos de alto riesgo, como 8-metoxi-fluoroquinolonas 3 Sobrecarga de los profesionales sanitarios y menos cumplimiento de la higiene de manos 1 Reducciones de costes, asociadas a una desinfección ambiental inadecuada 1 Rápida rotación de las camas de los hospitales 3 Masificación de los hospitales 1 Hospitalización prolongada 1 Baños compartidos entre pacientes 3 Instalaciones de aislamiento inadecuadas para los pacientes infectados 1,3 Aparición de cepas epidémicas 4 1.Health Protection Agency Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18; 3.Loo et al. CMAJ 2004;71:47–8; 4.Kuijper et al. Euro Surveill 2008;13ii:18942.

24 Distribución de las cepas endémicas de C. difficile en Europa Distribución europea de los ribotipos de C. difficile en países con >5 aislados tipificables Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73. Imagen reproducida con autorización

25 Resumen (1) C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados La naturaleza persistente de las esporas de C. difficile es un factor fundamental en su transmisión La exposición a la terapia antibacteriana, que reduce la resistencia a la colonización, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD La ICD supone una carga considerable para los sistemas sanitarios, se asocia a una importante morbimortalidad y aumenta la duración y el coste de la hospitalización

26 Resumen (2) Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento Los pacientes con un riesgo elevado de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia puede ser más importante son los que: –están inmunodeprimidos –reciben tratamiento con determinados antibióticos –han presentado ICD previamente –presentan insuficiencia renal –tienen 65 o más años de edad El número de casos notificados de ICD ha aumentado de forma importante en la última década en muchos países europeos

27 ENFOQUE ASISTENCIAL ACTUAL DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

28 Objetivos Ofrecer una descripción general del algoritmo diagnóstico en dos pasos para la infección por Clostridium difficile (ICD), recomendado por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID) Analizar las necesidades clínicas no satisfechas en la asistencia clínica actual de la ICD, mediante: –revisión de las directrices europeas de tratamiento farmacológico de la ICD y la ICD recurrente, así como las evidencias que apoyan estas recomendaciones –definición de los aspectos clínicos asociados a los actuales tratamientos de la ICD, incluida la recurrencia y la resistencia Revisar la justificación de un nuevo tratamiento para la ICD

29 Índice Diagnóstico de la ICD Estrategias para el diagnóstico de la ICD Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID Farmacoterapia de la ICD –Primer episodio –Primera recurrencia –Recurrencias segunda y posteriores Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD Justificación de un tratamiento nuevo

30 Diagnóstico de la ICD Las actuales directrices de la ESCMID destacan la importancia de los análisis de laboratorio en la investigación ante la sospecha de ICD 1 El enfoque recomendado busca demostrar que 1 : –C. difficile está presente en las muestras fecales, y –las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile En ocasiones se utilizan específicamente técnicas de imagen del colon, como la radiografía, la tomografía computerizada y la endoscopia, si no se dispone de una muestra fecal 1 La evidencia de colitis pseudomembranosa en la colonoscopia es diagnóstica de ICD 1 No obstante, las técnicas de imagen han sido reemplazadas en gran medida por análisis de laboratorio más sensibles 2, ya que la imagen solo puede identificar la colitis, pero no su causa 1.Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 2.Bartlett. N Engl J Med 2002;346:334–9.

31 Estrategias para el diagnóstico de la ICD 1.Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 2.Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Se pueden utilizar diferentes estrategias para confirmar un posible diagnóstico clínico de ICD 1,2 : –Detección de cambios morfológicos Mediante imagen del colon –Detección de la citotoxicidad de las toxinas de C. difficile Mediante análisis de citotoxinas en cultivo celular (ACCC) –Detección del microorganismo Mediante cultivo en condiciones de anoxia Mediante la prueba EIA-GDH (antígeno común) –Detección de las toxinas Mediante ElA-toxina A Mediante ElA-toxinas A y B –Detección de genes de toxinas Mediante PCR GDH: glutamato deshidrogenasa; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa

32 Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD El ACCC y el cultivo toxigénico en heces son los métodos estándar de referencia para el diagnóstico de la ICD 1 –Sensibles y específicos para la detección de la ICD, pero requieren mucho trabajo y son lentos 2 Los EIA se utilizan en la mayoría de los laboratorios y son muy específicos, obteniendo resultados en cuestión de horas 1,3,4 Las pruebas de PCR en tiempo real tienen una sensibilidad y especificidad comparables al ACCC 1, con ventajas similares al EIA, como un tiempo de respuesta rápido 5 –No obstante, pueden dar lugar a falsos positivos, ya que la PCR no discrimina entre cepas toxigénicas y no toxigénicas Por lo tanto, es recomendable hacer una prueba secundaria de confirmación 1,5 1.Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 2.Ananthakrishnan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26; 3.Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; 4.Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; 5.van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42. ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa

33 Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID Adaptado de Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66 EIA para detectar toxinas A y B EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B o análisis de citotoxicidad EIA para detectar toxina A y toxina B o análisis de citotoxicidad Alta sospecha clínica: cultivo toxigénico Diagnóstico negativo de ICD Diagnóstico de ICD Diagnóstico negativo de ICD Diagnóstico de ICD Las toxinas de C. difficile no son detectables en heces pero C. difficile está presente; no se puede excluir la ICD + –– + Detección de toxinas o bacterias – + – + Imagen reproducida con autorización

34 Farmacoterapia de la ICD: primer episodio El objetivo del tratamiento es erradicar el C. difficile del intestino y promover la restauración de la microflora normal del colon El primer paso suele ser el cese de la terapia antibacteriana, si es posible. DiagnósticoTratamiento recomendado por la ESCMID Primer episodio no grave Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante 10 días* Primer episodio grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible * i.v. si no es posible el tratamiento oral Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

35 La ESCMID ha identificado la recurrencia como el problema más importante en el tratamiento de la ICD –Hasta el 25 % de los pacientes presenta recurrencia en los 30 días siguientes al tratamiento La ESCMID recomienda tratar la primera recurrencia como un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave Farmacoterapia de la ICD: primera recurrencia Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. DiagnósticoTratamiento recomendado por la ESCMID Primera recurrencia no grave Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante 10 días* Primera recurrencia grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible * i.v. si no es posible el tratamiento oral

36 DiagnósticoTratamiento recomendado por la ESCMID recurrencias segunda y posteriores Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante al menos 10 días Considerar la reducción de la dosis de vancomicina disminuyendo la dosis diaria con 125 mg cada 3 días Considerar la dosificación en pulso con un régimen de vancomicina de 125 mg cada 3 días durante 3 semanas Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10–14 días más enema de retención con vancomicina 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible Farmacoterapia de la ICD: recurrencias segunda y posteriores La ESCMID recomienda tratar las recurrencias segunda y posteriores de la misma forma que la primera recurrencia grave –Con la opción de utilizar regímenes de dosificación en disminución o en pulsos Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

37 Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica En una minoría de pacientes que desarrollan colitis fulminante (<5 %), puede ser necesaria la intervención quirúrgica (colectomía) La intervención quirúrgica conlleva una elevada tasa de mortalidad No se ha determinado cuál es el momento óptimo para realizar la colectomía Las directrices actuales recomiendan la intervención antes de que: –la enfermedad sea demasiado grave –los niveles de lactato sérico superen los 5 mmol/L Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79.

38 Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD Aunque metronidazol y vancomicina son eficaces en un primer episodio de ICD, esta terapia sigue siendo insuficiente. Entre las desventajas más importantes de la terapia actual para la ICD se encuentran: –las elevadas tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol, de aproximadamente el 18 % 1 –las tasas de infección recurrente tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina, de hasta el 25 % en los 30 días siguientes al tratamiento 2–4 –el riesgo de sobrecrecimiento de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en pacientes colonizados por estos microorganismos 5 1.Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57; 2.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 3.Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; 4.Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; 5.Al-Nassir et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2403–6.

39 Tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio ND: no hay datos

40 Tasas de recurrencia de la enfermedad con metronidazol y vancomicina Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio

41 Justificación de un tratamiento nuevo La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas, como por ejemplo: –Terapia para lograr una curación clínica mantenida (definida como curación clínica sin recurrencia) –Terapia para reducir la recurrencia (recidiva y/o reinfección) –Mejor identificación de los pacientes con riesgo de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia podría ser más importante Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

42 Resumen El enfoque recomendado para el diagnóstico de la ICD consiste en un proceso de dos pasos, para demostrar que: –C. difficile está presente en las muestras fecales, y –las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile La administración oral o i.v. de metronidazol es el tratamiento habitual de primera línea para la ICD, mientras que vancomicina oral (o enteral) se reserva para la ICD grave y recurrente Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico

43 Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD Prueba diagnóstica Tiempo de respuesta SensibilidadVentajasDesventajas Endoscopia2 horas51% 1 Diagnóstico de colitis pseudomembranosa 2 Baja sensibilidad 1 ; puede requerir análisis de laboratorio 2 Cultivo en condiciones de anoxia 48 horas 3,4 93–100% 3,4 Detección directa 5 Alta sensibilidad 3,5 Lento 5 No diferencia las cepas productoras de toxinas 5 ACCC24 horas 6,7 97–100% 7 Referencia 8 Detecta cepas A y B 7 Muy específico (99 %) 7 Tiempo de respuesta prolongado 3,6 Requiere mucho trabajo 9 EIA-GDH (antígeno frecuente) 7 horas* 10 80–97% 8 Fácil de usar 9 Detecta una enzima específica de C. difficile 6 Muy específico ( %) 6,8 No distingue las cepas productoras de toxinas 6 ElA-toxina A2-6 horas 3,10 49–93% 8 Fácil de usar 9 Muy específico ( %) 8 Sensibilidad insuficiente cuando se utiliza a solas 8 ElA-toxinas A y B 2-6 horas 3,10 75–99% 8 Fácil de usar 9 Detecta cepas A y B 8 Muy específico ( %) 8 Sensibilidad insuficiente cuando se utiliza a solas 8 PCR en tiempo real <1 hora 11 87–100% 8 Rápido 10 Muy específico ( %) 8 Detecta genes de toxinas, pero no la producción de toxinas 11 Mayor coste 11 1.Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; 2.Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; 3.Shanholtzer et al. J Clin Microbiol 1992;30:1837–40; 4.De Girolami et al. J Clin Microbiol 1992;30:1085–8; 5.Barbut et al. J Clin Microbiol 1993;31:963–7; 6.Shetty et al. J Hosp Infect 2011;77:1–6; 7.Doern et al. J Clin Microbiol 1992;30:2042–6; 8.Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; 9.Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; 10. Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; 11. Goldenberg et al. J Hosp Infect 2010;74:48–54. ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; GDH: glutamato deshidrogenasa; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa

44 FIDAXOMICINA

45 FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA DE FIDAXOMICINA

46 Objetivos Describir la estructura química y el modo de acción de fidaxomicina Presentar los datos que demuestran el perfil farmacocinético de fidaxomicina y su metabolito activo, OP-1118 Presentar una descripción general de cualquier interacción farmacológica relevante entre fidaxomicina y otros fármacos utilizados habitualmente Analizar el uso de fidaxomicina en determinados subgrupos de pacientes, en función de las diferencias farmacocinéticas

47 Índice Estructura química Mecanismo de acción Perfil farmacocinético –Concentraciones plasmáticas –Concentraciones fecales Interacciones farmacológicas Uso en poblaciones especiales

48 Estructura química de fidaxomicina El primero de una nueva clase de antibióticos denominados macrocíclicos 1 Producto de fermentación derivado de Dactylosporangium aurantiacum 1 Núcleo macrocíclico insaturado de 18 átomos, con dos azúcares altamente funcionalizados como cadenas laterales 2 El principal metabolito de fidaxomicina es un producto de su hidrólisis, OP Fidaxomicina (C 52 H 74 Cl 2 O 18 ) 1.Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–1578; 2.Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11; 3.Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU. Imagen reproducida con autorización

49 Mecanismo de acción DIFICLIR inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de la bacteria 1,2 –Produce una inhibición del inicio de la síntesis del ARN bacteriano –Causa la muerte celular 1.Sergio et al. J Antibiotics 1975;28:543–9; 2.Ficha técnica DIFICLIR, 19 de diciembre de Imagen reproducida con autorización subunidad σ ADN promotor Sitio activo Complejo cerrado Núcleo de la ARN polimerasa ARN polimerasa (holoenzima) Segundo complejo intermedio Primer complejo intermedio Complejo abierto Mixopironina Rifamicinas Alargamiento del ARNm +Nucleótido trifosfato X X X DIFICLIR

50 Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118 Escasa absorción sistémica 1 –Niveles plasmáticos a menudo por debajo de los límites cuantificables Concentraciones plasmáticas detectadas desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma 2 Incluso a las dosis más altas, la dosificación múltiple durante 10 días consecutivos no demostró evidencia de acumulación del fármaco 3 Concentración plasmática máxima reducida tras la ingesta en comparación con el estado de ayuno 1 –No se considera significativo porque la exposición sistémica no es importante para la eficacia de fidaxomicina en la ICD 1.Ficha técnica DIFICLIR 2.FDA Meeting Briefi ng Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. 3. //Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5;//

51 Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 Niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 ligeramente elevados en los pacientes 65 años, pero no se consideran clínicamente significativos 1 Concentraciones plasmáticas máximas 2–6 veces mayores en los pacientes con ICD tratados con fidaxomicina (200 mg 2 v/d) durante 10 días, en comparación con los sujetos sanos 1 –Aún así, concentraciones plasmáticas medias en el rango de los nanogramos 1,2 –No se ha observado evidencia de acumulación considerable de fidaxomicina 1 1.Ficha técnica DIFICLIR 2.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31.

52 Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos Parámetro FCFidaxomicinaOP-1118 C máx (DE), ng/mL9,88 (3,96)17,6 (4,73) T máx (mín, máx), horas1,75 (1,00, 8,00) AUC 0-24 (DE), ng/h/mL69,4 (18,2)136 (26,1) AUC 0-t (DE), ng/h/mL69,5 (18,3)136 (26,2) AUC 0- (DE), ng/h/mLNC (NC)155 (25,9) t 1/2 (DE), horasNC (NC)8,36 (2,03) λz (DE), 1/horasNC (NC)0,0868 (0,0242) 1. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. AUC: área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo; C máx : concentración plasmática máxima; NC: no calculado; DE: desviación estándar; t 1/2 : semivida de eliminación terminal; T máx : tiempo hasta que se alcanza la concentración máxima; λz: constante de velocidad de eliminación. Perfil farmacocinético de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración de una dosis oral de 200 mg en voluntarios sanos en ayunas

53 Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 a distintas dosis en pacientes con ICD Nº sujetos a Nº sujetos con las siguientes concentraciones plasmáticas Cp más alta /ng/ml) b <5 ng/ml5-20 ng/ml ng/ml>100 ng/ml OPT mg/día ,3 200 mg/día ,7 400 mg/día ,9 OP mg/día ,2 200 mg/día ,3 400 mg/día ,3 a. Nº sujetos con al menos unas muestra de plasma recogida tras la primera dosis b. La mayor concentración encontrada en cualquier sujeto dentro del mismo grupo (por dosis recibida) Estudio fase II 1 : 1. Louie T, et al. Antimicrob Ag Chemoth 2009;53(1):

54 Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 tras múltiples dosis en pacientes con ICD FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Media de las concentraciones plasmáticas máximas de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD durante 10 días consecutivos Concentración plasmática media (intervalo), ng/mL Estudio 003Estudio 004 MuestraFidaxomicinaOP-1118FidaxomicinaOP-1118 Día 1 (3–5 horas tras la dosificación) 22,8 (0,4–185) N=164 43,1 (0,3–363) N=163 23,0 (0,4–197) N=157 46,0 (0,5–343) N=153 Día 10 (3–5 horas tras la dosificación) 26,4 (1,9–191) N=59 70,3 (3–370) N=59 29,7 (0,3–187) N=59 98,6 (1,1–871) N=60

55 Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes ancianos Concentración plasmática media (ng/mL) 3-5 horas después de la dosis <65 años 65 años FidaxomicinaOP-1118 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Concentraciones plasmáticas medias de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD estratificados según la edad

56 Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito 1 Las concentraciones fecales del fármaco original y el metabolito parecen estar relacionadas con la dosis 1 Las concentraciones fecales de fidaxomicina están en el rango de microgramos a miligramos 1 En pacientes con ICD, las concentraciones fecales medias superaron con creces la CMI 90 para C. difficile 2 –No se observó asociación entre la concentración fecal y el resultado La comparación de las concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD en los ensayos clínicos en fase 3 demostraron hallazgos similares a los observados en voluntarios sanos 2 –Esto sugiere que la vía de eliminación gastrointestinal no estaría influenciada por el proceso patológico de la ICD 1.Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; 2.Sears P et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S116-S120

57 Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal, el principal lugar de exposición al fármaco Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral a adultos sanos durante 10 días consecutivos Concentración fecal media el día 10 ( DE), μg/g Dosis150 mg/día300 mg/día450 mg/día Fidaxomicina823 ± ± ± OP ± ± ± 241 Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5.

58 Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD Mullane K et al. Exp rev 2011; 9(7): Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD Concentración fecal media (intervalo), μg/g Estudio 003Estudio 004 MuestraFidaxomicinaOP-1118FidaxomicinaOP-1118 Día 10 Curación clínica mantenida 1298,1 (31,7–4640,0) 894,1 (93,7–4170,0) 1636,2 (182,0–4790,0) 872,9 (142,0–2440,0) Día 10 Fracaso clínico 906,2 (43,0–1990,0) 427,4 (63,4–1350,0) 1443,6 (5,0–7630,0) 704,1 (99,3–2290,0) Las concentraciones fecales medias superaron la CMI 90 para C. difficile

59 Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema citocromo P450 Cuando se administra fidaxomicina de forma simultánea a fármacos que son sustratos de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis 1 1. Ficha técnica de DIFICLIR 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: assessment_report/human/002087/WC pdf. FármacoVía metabólica Potencial de interacción WarfarinaSustrato de CYP2C9Ninguno OmeprazolSustrato de CYP2C19Ninguno MidazolamSustrato de CYP3A4/5Ninguno

60 Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema de la glucoproteína P FármacoVía metabólica Potencial de interacción CiclosporinaInhibidor de la gp-PNo está claro DigoxinaSustrato de la gp-P Poco probable que sea clínicamente significativo Ficha técnica de DIFICLIR Fidaxomicina y OP-1118 son sustratos de gp-P y podrían ser inhibidores leves o moderados de la gp-P intestinal Fidaxomicina no debe administrarse junto a fármacos que sean inhibidores potentes de la gp-P

61 Población de pacientesRecomendación Ancianos ( 65 años) No es necesario hacer ajustes de dosis NiñosEvitar su uso; no hay datos en esta población Alteración renal No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración renal grave, debido a la escasez de datos clínicos Alteración hepática No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración hepática moderada o grave, debido a la escasez de datos clínicos Insuficiencia renalNo es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución Enfermedad inflamatoria intestinal No hay datos disponibles; utilizar con precaución Colitis pseudomembranosaDatos limitados; utilizar con precaución EmbarazoNo hay datos disponibles; evitar su uso Lactancia No se puede excluir la exposición de los recién nacidos/lactantes al fármaco a través de la leche materna. Considerar interrumpir la lactancia materna o interrumpir/evitar la terapia con DIFICLIR Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales Ficha técnica de DIFICLIR.

62 Resumen Fidaxomicina es el primer miembro de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos, dirigidos frente a la ARN polimerasa bacteriana dependiente del ADN La absorción sistémica de fidaxomicina es baja Fidaxomicina es metabolizada para dar lugar al metabolito activo OP-1118 Fidaxomicina se elimina en las heces, con recuperación fecal casi completa del fármaco original o su metabolito OP-1118 –La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal, el principal lugar de exposición al fármaco –Las concentraciones fecales superan con creces la CMI 90 para C. difficile Cuando fidaxomicina se administra de forma simultánea a fármacos que son sustrato de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes ancianos (65 años) que reciben tratamiento de la ICD con fidaxomicina

63 PERFIL ANTIMICROBIANO DE FIDAXOMICINA

64 Objetivos Presentar los datos que demuestran el espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina Revisar los efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro, incluidos los efectos bactericidas y el efecto posantibiótico Analizar los efectos de fidaxomicina sobre la esporulación de C. difficile y la producción de toxinas, en comparación con las terapias antibióticas estándar Destacar los estudios que evalúan el potencial de desarrollo de resistencia de C. difficile frente a fidaxomicina

65 Índice Espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina in vitro –Actividad frente a C. difficile –Actividad frente a otras bacterias grampositivas –Adquisición de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) –Actividad frente a bacterias gramnegativas Efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro –Efectos bactericidas –Efecto posantibiótico (EPA) –Esporulación y producción de toxinas Resistencia

66 Actividad in vitro de fidaxomicina frente a aislados de C. difficile Nº. de aislados evaluados CMI 50 μg/mLCMI 90 μg/mLIntervalo de CMI μg/mL ,016 0,125 0,016–0, ,12 0,25 0,06– ,002 0,008 0,001–0, ,125 0,015–0, ,250,50,06–1 1.Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430–4; 2.Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; 3.Ackermann et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2280–2; 4.Hecht et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2716–19; 5.Karlowsky et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4163–5. CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los organismos Fidaxomicina muestra una buena actividad in vitro frente a todas las cepas de C. difficile que han sido evaluadas

67 Actividad in vitro frente a C. difficile en aislados de los pacientes de los ensayos clínicos con fidaxomicina 1.Citron et al. Anaerobe 2009;15:234–6; 2.FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. La actividad in vitro de fidaxomicina frente a los aislados de C. difficile de pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase 2 y 3 fue compatible con los estudios in vitro previos 1,2 : –En el estudio preliminar en fase 2A, la CMI 90 para los 38 aislados de C. difficile evaluados fue 0,125 μg/mL –La actividad de fidaxomicina frente a 792 aislados de C. difficile de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se muestra en la siguiente tabla Nº. de aislados evaluados* CMI 50 μg/mLCMI 90 μg/mLIntervalo de CMI μg/mL ,1250,250,003–1 * En el análisis agrupado de los ensayos clínicos en fase 3; CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los microorganismos

68 Actividad frente a otras bacterias grampositivas Fidaxomicina no es muy activa frente al género Streptococcus –Las CMI suelen estar en el rango de 16–128 μg/mL 1 Fidaxomicina presenta CMI en el rango de 2–16 μg/mL frente al género Enterococcus –Fidaxomicina es 2-4 veces menos activa frente a enterococos, en comparación con vancomicina (intervalo de CMI: 0,5–4 μg/mL) 1 –Esta pequeña actividad de fidaxomicina frente a enterococos puede ser beneficiosa, al reducir la colonización por ERV 2 1.Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; 2.Nerandzic et al. ICAAC 2009; K-1915.

69 Bajo riesgo de adquisición de ERV p<0,001 Efectos comparativos de fidaxomicina y vancomicina sobre la adquisición de ERV FidaxomicinaVancomicina Nerandzic M et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S121- S127

70 Actividad frente a bacterias gramnegativas: Bacteroides fragilis Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3. Niveles de B. fragilis en colon antes (día 0) y después del tratamiento (día 10) Fidaxomicina 200 mg 2 v/dVancomicina 125 mg 4 v/d

71 Efectos bactericidas frente a cepas de C. difficile Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–37. 1 × × × 10 8 UFC/mL 1 × Control (sin fármaco) Fidaxomicina (4 x CMI; 0,5 µg/mL) Vancomicina (4 x CMI; 4 µg/mL) Actividad in vitro de fidaxomicina y vancomicina frente a la cepa de C. difficile ATCC a lo largo del tiempo Tiempo (horas) La actividad bactericida se define como una reducción de 3 log 10 en las UFC Imagen reproducida con autorización

72 Efecto posantibiótico Debido al tiempo de tránsito intestinal rápido asociado a la diarrea grave, hay riesgo de que el fármaco sea eliminado del intestino antes de que se administre la dosis siguiente Los antibióticos con un EPA prolongado pueden presentar actividad antibacteriana frente a C. difficile, incluso en ausencia de concentraciones terapéuticas –Esto podría ofrecer protección entre las dosis –Un EPA prolongado también podría permitir una dosificación menos frecuente El EPA de fidaxomicina fue de 5,5 horas, frente a 1,5–3 h para vancomicina 1 1.Babakhani et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4427–9.

73 Inhibición de la esporulación de C. difficile Babakhani F et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S162-S169 Efecto de la exposición a fidaxomicina o vancomicina sobre la esporulación de la cepa de C. difficile ATCC Imagen reproducida con autorización

74 Inhibición de la producción de toxinas de C. difficile Concentración de toxinas ng/mL Sims et al. ICAAC 2011;C Efecto de la exposición a fidaxomicina y vancomicina sobre la producción de toxinas de C. difficile

75 Aparición de resistencia a fidaxomicina Poca tendencia al desarrollo de resistencia 1 Escasa frecuencia de resistencia espontánea (FRE) 2 –FRE para fidaxomicina y vancomicina a 8 × CMI: de <1,41 × 10 9 a <4,13 × 10 9 No se observó cambio de la CMI tras 12 pases seriados 2 No se produjeron cambios en la CMI durante la terapia con fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 3 2,3 No se observó resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos 2 1. Swanson et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1108–11; 2. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31 3. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31.

76 Resumen Fidaxomicina presenta actividad bactericida dirigida frente a C. difficile, con un impacto mínimo sobre la microflora normal del colon –Eficaz frente a todas las cepas con valores de CMI 90 <1 μg/mL Fidaxomicina presenta un EPA prolongado Fidaxomicina podría reducir la adquisición de ERV, en comparación con vancomicina Fidaxomicina tiene poca propensión al desarrollo de resistencia y no muestra resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos Fidaxomicina destruye las células vegetativas de C. difficile e inhibe la producción de esporas y toxinas de C. difficile de forma más eficaz que vancomicina

77 USO, POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE FIDAXOMICINA

78 Objetivos Presentar la información principal de la ficha técnica de fidaxomicina Ofrecer una guía sobre el uso de fidaxomicina en adultos, ancianos y poblaciones especiales

79 Índice Indicación, posología y administración de fidaxomicina Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales Sobredosis de fidaxomicina

80 Indicación, posología y administración de fidaxomicina Fidaxomicina IndicaciónTratamiento de las infecciones por Clostridium difficile (ICD), también conocida como diarrea asociada a C. difficile (DACD), en adultos Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos Posología y modo de administración DIFICLIR debe administrarse por vía oral Se suministra en comprimidos recubiertos con película y con forma de cápsula, que contienen 200 mg de fidaxomicina La dosis recomendada es de 200 mg, 2 v/d, durante 10 días consecutivos Ficha técnica.

81 Población de pacientes Recomendación Embarazo No hay datos disponibles; se debe evitar su uso durante el embarazo Lactancia Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se eliminan por la leche materna; se debe optar por interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar la terapia con fidaxomicina Niños No hay datos disponibles; no se ha determinado la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños <18 años Ancianos ( 65 años de edad) No se considera necesario hacer ajustes de dosis Insuficiencia renal No se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia grave Alteración hepática No se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia moderada o grave Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales Ficha técnica.

82 Sobredosis de fidaxomicina No se han registrado casos de sobredosis aguda con fidaxomicina Ficha técnica.

83 EFICACIA CLÍNICA DE FIDAXOMICINA EN LA ICD

84 Objetivos Ofrecer una descripción del programa de desarrollo clínico de fidaxomicina en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD), incluidos los principales elementos de los estudios Explicar el diseño del estudio fundamental en fase 2A de fidaxomicina y las tasas observadas de curación clínica y alivio sintomático Describir el diseño y los resultados de los estudios de registro en fase 3 de fidaxomicina, incluidas las tasas de curación clínica, recurrencia y curación clínica mantenida Revisar los datos de los análisis de subpoblaciones específicas de los ensayos clínicos en fase 3 en los grupos de pacientes de interés clínico

85 Índice Descripción general del programa de desarrollo clínico Estudio preliminar en fase 2A –Diseño del estudio y criterios de valoración –Resultados Estudios de registro en fase 3 –Diseño del estudio y criterios de valoración –Resultados Análisis de subpoblaciones específicas en fase 3 –Resultados Resumen

86 Programa de desarrollo clínico de fidaxomicina 1.Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8; 2.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 3.Cornely O. Lancet 2012; 12: Ensayo clínico DescripciónFidaxomicinaVancomicina Fase 2A 1 Estudio aleatorizado, abierto, de búsqueda de dosis y de 10 días de duración 50 mg, 2 v/d; 100 mg, 2 v/d; 200 mg, 2 v/d (N=48) No Fase 3 (003) 2 Estudio norteamericano, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos y de 10 días de duración 200 mg, 2 v/d (N=302) 125 mg, 4 v/d (n=327) Fase 3 (004) 3 Estudio multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos y de 10 días de duración 200 mg, 2 v/d (N=270) 125 mg, 4 v/d (n=265)

87 Estudio preliminar en fase 2A: diseño Fidaxomicina 50 mg, 100 mg o 200 mg, 2 v/d Evaluación basal Evaluación al final del estudio Evaluación al final del tratamiento Seguimiento a las 6 semanas 10 días de tratamiento Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8

88 Estudio preliminar en fase 2: criterios de inclusión/exclusión Criterios de inclusión Adultos (18 años) Hospitalizados o ambulatorios Diagnóstico confirmado de ICD: Diarrea; definida como el cambio en los hábitos defecatorios con 3 DL en un periodo de 24 horas o 6 DL en un periodo de 36 horas Presencia de toxinas A o B de C. difficile en las heces Primer episodio o primera recurrencia de ICD DL = deposiciones líquidas Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Criterios de exclusión >12 DL/día Vómitos Presencia de íleo Dolor en la exploración abdominal RL >30 × 10 9 /L >1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses Necesidad de terapia antibacteriana concomitante Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa Megacolon tóxico ICD potencialmente mortal RL = recuento leucocitario

89 Estudio preliminar en fase 2A: criterios de valoración Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Los criterios de valoración principales en el estudio en fase 2A fueron: –Curación clínica o fracaso clínico –Tiempo hasta la resolución de la diarrea –Desaparición total de los síntomas de ICD El criterio de valoración secundario fue la recurrencia de la ICD

90 Estudio en fase 2A: tasas de curación clínica con fidaxomicina Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8.

91 Estudio en fase 2A: alivio sintomático tras el tratamiento con fidaxomicina Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8.

92 Resumen de las observaciones del estudio en fase 2A Fidaxomicina logró aliviar los síntomas de ICD de forma eficaz La dosis de fidaxomicina de 200 mg 2 v/d resultó ser la más eficaz Fidaxomicina se toleró bien, sin acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento Se seleccionó la dosis de 200 mg 2 v/d de fidaxomicina como la dosis terapéutica para su uso en los siguientes ensayos clínicos de registro en fase 3 Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8.

93 Seguimiento a los 30 días Ensayos clínicos de registro en fase 3: diseño del estudio Fidaxomicina 200 mg, 2 v/d Vancomicina 125 mg, 4 v/d 10 días de tratamiento Evaluación basal Evaluación al final del tratamiento Evaluación al final del estudio 1.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2.Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

94 Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de inclusión/exclusión Criterios de inclusión Adultos (16 años) Diagnóstico confirmado de ICD: Diarrea definida como >3 DL en un periodo de 24 horas Presencia de toxinas A o B de C. difficile en heces en las 48 horas previas a la aleatorización Primer episodio o primera recurrencia de ICD Criterios de exclusión ICD fulminante o potencialmente mortal Megacolon tóxico Exposición previa a fidaxomicina >1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses Terapia antibacteriana concomitante con eficacia probable como tratamiento de la ICD, como la administración oral de vancomicina*, metronidazol*, bacitracina o ácido fusídico Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa Uso de fármacos antidiarreicos, como loperamida Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12: * permitido en caso de 4 dosis y 24 horas de pretratamiento DL = deposiciones líquidas

95 Población del estudio Definición Población por intención de tratar modificada (ITTm): Pacientes con ICD documentada, aleatorizados y que reciben al menos una dosis de la medicación del estudio Por protocolo (PP) Pacientes de la población ITTm que: recibieron medicación del estudio al menos durante 3 días, en caso de fracaso del tratamiento recibieron medicación del estudio al menos durante 8 días, en caso de curación clínica demostraron cumplimiento del protocolo del estudio, documentado se les hizo la evaluación de final del tratamiento (FDT) Ensayos clínicos de registro en fase 3: poblaciones de análisis Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

96 VariablesDefinición VARIABLE PRINCIPAL Curación clínica Resolución de la diarrea (3 DL/día durante dos días consecutivos) Mantenimiento de la resolución mientras dura la terapia No más necesidad de tratamiento desde el día 2 tras el FDT VARIABLES SECUNDARIAS Recurrencia Reaparición de >3 deposiciones diarreicas en un periodo de 24 horas en los 30 días siguientes al cese de la terapia Presencia de toxina A y/o B de C. difficile en las heces Necesidad de retratamiento para la ICD Tiempo hasta la resolución de la diarrea Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la resolución de la diarrea (el primero de dos días consecutivos con 3 DL, mantenido hasta el FDT) Curación clínica mantenida Curación clínica sin recurrencia durante el periodo de seguimiento de 30 días Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de valoración Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12: DL = deposiciones líquidas

97 Datos demográficos y características clínicas basales Característica Estudio 003Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) Fidaxomicina (N=252) Vancomicina (N=257) Edad media (DE), años 60,3 ( ± 16,9)62,9 ( ± 16,9)64,3 ( ± 17,9)62,5 ( ± 18,4) Mujeres (%)57,154,758,763,0 Número medio de DL al día (DE) 8,1 ( ± 4,2)8,3 ( ± 5,4)7,5 ( ± 4,4)7,4 ( ± 4,4) Pacientes hospitalizados (%)58,260,569,067,3 Fracaso previo con metronidazol (%) 4,55,54,83,1 Tratamiento del C. difficile en las 24 horas previas (%) 38,339,838,438,1 Episodio previo de ICD (%)16,717,515,914,0 Cepa BI/NAP1/027* (%)37,538,633,233,1 * Porcentajes basados solos en los pacientes con aislados tipificados (estudio 003, n=415; estudio 004, n=377) Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12: Datos de la población ITTm

98 Gravedad basal de la enfermedad Gravedad basal de la enfermedad, n % Estudio 003Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) Fidaxomicina (N=252) Vancomicina (N=257) Leve64 (22,3)80 (25,9)77 (30,6)95 (37,0) Moderada111 (38,7)106 (34,3)82 (32,5)73 (28,4) Grave112 (39,0)123 (39,8)90 (35,7)88 (34,2) Categorías de gravedad basal de la enfermedad, definidas como: Leve: 4–5 DL/día o RL /mm 3 ; Moderada: 6–9 DL/día o RL – mm 3 ; Grave: 10 DL/día o RL /mm 3 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fi daxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf. Datos de la población ITTm

99 Tasas de curación clínica ITTmPP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

100 Tasas de recurrencia p=0,005p=0,004p<0,001p=0,002 ITTmPP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

101 Tasas de curación clínica mantenida p=0,0006 p=0,001p<0,001 ITTmPP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89

102 Tiempo hasta la resolución de la diarrea 1.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2. Cornely O. Lancet 2012; 12: Sin diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación con el tiempo hasta la resolución de la diarrea Estudio 003Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) Fidaxomicina (N=252) Vancomicina (N=257) Mediana del tiempo hasta la resolución de la diarrea, horas Datos de la población ITTm

103 Pacientes 65 años y 75 años Gravedad de la ICD Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile Terapia antibacteriana concomitante Pacientes con insuficiencia renal ICD recurrente Pacientes onco-hematológicos Ensayos clínicos de registro en fase 3: análisis de subpoblaciones específicas

104 Enfermedad grave Estudio Estudio Pacientes, n/N (%) Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) Fidaxomicina (N=252) Vancomicina (N=257) Curación clínica al final del tratamiento 92/112 (82,1)109/123 (88,6)48/63 (76,2)43/61 (70,5) Recurrencia de la ICD 12/92 (13,0)29/109 (26,6)4/48 (8,3)14/43 (32,6) Curación clínica mantenida --44/63 (69,8)29/61 (47,5)* 1.Louie, N Engl J Med Feb 3;364(5): Cornely, Lancet Infect Dis Apr;12(4): Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. Nota: * p= 0,012 la gravedad de la ICD se determinó utilizando los criterios de gravedad ESCMID 3 Datos de la población ITTm

105 Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile FidaxomicinaVancomicinaValor p Curación clínica, n/N (%) Ribotipo /120 (87,5)109/127 (85,5)NS Cepas «no 027»225/236 (95,3)220/236 (93,2)NS Recurrencia de la ICD, n/N (%) Ribotipo 02721/90 (23,3)30/96 (31,3)NS Cepas «no 027»17/203 (8,4)49/194 (25,3)<0,001 Petrella L et al. Clin Inf Dis 2012;55(3):351-7 Datos del análisis agrupado NS: no significativo

106 Curación clínica en pacientes tratados simultáneamente con otros antibióticos Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. p=0,80p=0,04 Datos del análisis agrupado

107 Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la recurrencia de la ICD p<0,001 p=NS p<0,001p=0,048 Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Datos del análisis agrupado

108 Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la curación clínica mantenida p=0,02p<0,001 Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Datos del análisis agrupado

109 Curación clínica en pacientes con insuficiencia renal De los 1031 pacientes tratados con fidaxomicina o vancomicina, el 57 % presentaba una función renal alterada –El 27 % presentaba insuficiencia renal leve –El 21 % presentaba insuficiencia renal moderada –El 9 % presentaba insuficiencia renal grave Las tasas de curación clínica (independientemente del tratamiento) no se vieron afectadas por la insuficiencia renal leve –91 % en pacientes con función renal normal –92 % en pacientes con insuficiencia renal leve Las tasas de curación clínica disminuyeron hasta el 80 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada y hasta el 74 % en caso de insuficiencia renal grave Las tasas de curación fueron similares para fidaxomicina y vancomicina en cada nivel de insuficiencia Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759.

110 Recurrencia en pacientes con insuficiencia renal Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759. Datos del análisis agrupado

111 Tasas de segunda recurrencia de ICD en pacientes con ICD previa en el momento de su inclusión en el EC Cornely O, et al. Clin Inf Dis 2012;55(Suppl 2):S Datos del análisis agrupado p=0,045

112 Análisis de los datos en pacientes onco- hematológicos Objetivos: 1. Comparar la respuesta ante la ICD en pacientes con y sin cáncer 2. Comparar los resultados obtenidos con fidaxomicina y vancomicina Métodos: Subanálisis EECC 003 y 004 pacientes neoplasia activa (sólida o hematológica) durante el periodo del estudio. Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

113 Resultados en pacientes onco- hematológicos Los pacientes onco- hematológicos tuvieron una tasa de curación y de respuesta mantenida significativamente menor que los pacientes sin cancer +C Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

114 Pacientes onco-hematológicos: respuesta al tratamiento +C FIDAX fue superior a VANCO en pacientes con cáncer en: Curación clínica (p=0,041) Reducción tasa de recurrencia (p=0,025) Respuesta mantenida (p= 0,003) Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

115 Pacientes onco-hematológicos Pacientes onco-hematológicos e ICD tienen una respuesta peor al tratamiento Pacientes tratados con fidaxomicina: resultados similares en pacientes con y sin cancer Pacientes tratados con vancomicina: respondieron peor los pacientes con cáncer Fidaxomicina fue superior a Vancomicina en pacientes con cáncer en: –Curación clínica –Reducción tasa de recurrencia –Respuesta mantenida Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

116 Resumen (1) Fidaxomicina no es inferior a vancomicina en el tratamiento de la ICD y alcanza tasas de curación clínica similares Las elevadas tasas de curación clínica y las bajas tasas de recurrencia con fidaxomicina se traducen en mejorías clínicamente significativas en la curación clínica mantenida, en comparación con vancomicina Fidaxomicina es significativamente más eficaz que vancomicina en la reducción de la recurrencia de la ICD, alcanzando una reducción del 47 % en comparación con vancomicina Fidaxomicina es el primer antibiótico que demuestra tasas de recurrencia de ICD menores que vancomicina

117 Resumen (2) Coincidiendo con los resultados de la población de estudio general, también se observaron beneficios en la recurrencia y las tasas de curación clínica mantenida con fidaxomicina, frente a vancomicina, en pacientes 65 años Fidaxomicina es tan eficaz como vancomicina en pacientes infectados por la cepa hipervirulenta 027 de C. difficile En un análisis de la subpoblación tratada con antibioterapia concomitante, los pacientes tratados con fidaxomicina mostraron tasas significativamente mejores de curación clínica, en comparación con los tratados con vancomicina En pacientes que recibieron tratamiento antibacteriano concomitante, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a tasas significativamente mejores de recurrencia, en comparación con vancomicina Fidaxomicina alcanzó tasas significativamente mejores de curación clínica mantenida de la ICD en pacientes que recibieron terapia antibacteriana concomitante El tratamiento con fidaxomicina, en comparación con vancomicina, se asoció a tasas significativamente menores de recurrencia de la ICD en pacientes con diferentes niveles de insuficiencia renal Los pacientes con ICD recurrente tratados con fidaxomicina demostraron una probabilidad significativamente menor de presentar otra recurrencia de la ICD, en comparación con los pacientes tratados con vancomicina Tanto la respuesta clínica como la tasa de recurrencia y la respuesta mantenida fueron estadisticamente más favorables para FIDAX que para VANCO en pacientes oncohematológicos

118 SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE FIDAXOMICINA

119 Objetivos Presentar las evidencias de los ensayos clínicos en fase 3 sobre la seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina (DIFICLIR) en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD) Presentar los acontecimientos adversos (AA) aparecidos durante el tratamiento y los AA graves (AAG) asociados a la terapia con fidaxomicina Revisar los datos de especial interés, incluidos los AA gastrointestinales (GI) y los datos de seguridad y tolerabilidad estratificados en función de la edad

120 Índice Seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 3: –Descripción general de los AA –AA más frecuentes en 5 % de los pacientes –AA causantes de abandono del tratamiento o del estudio –AA graves –AA estratificados según la edad (<65 años y 65 años) –Perfil de seguridad gastrointestinal –Perfil de seguridad a nivel cardiaco –Perfil de seguridad a nivel renal –Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales Resumen

121 Descripción general de los AA en los ensayos clínicos en fase 3 Tipo de acontecimiento, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA385 (68,3)382 (65,5) AA causantes de interrupción del fármaco del estudio o abandono del estudio 33 (5,9)40 (6,9) AA grave145 (25,7)135 (23,2) Mortalidad por cualquier causa36 (6,4)38 (6,5) Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

122 Resumen de las reacciones adversas Clasificación de órganos del sistema MedDRA* FrecuentesPoco frecuentes Trastornos del metabolismo y la nutrición –Disminución del apetito Trastornos del sistema nervioso –Mareo, cefalea, disgeusia Trastornos gastrointestinales Vómitos, náuseas, estreñimiento Distensión abdominal, flatulencias, sequedad de boca Trastornos hepatobiliares– Aumento de la alanina aminotransferasa AA presentados en orden descendente de gravedad Definiciones de frecuencia: frecuente (1–10 %); poco frecuente (0,1–1 %) * MedDRA: Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Ficha técnica DIFICLIR.

123 AA más frecuentes AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA373 (66,1)372 (63,8) Náuseas56 (9,9)58 (9,9) Hipopotasemia40 (7,1)35 (6,0) Cefalea35 (6,2)25 (4,3) Vómitos34 (6,0)34 (5,8) Dolor abdominal32 (5,7)18 (3,1) Diarrea17 (3,0)26 (4,5) Mullane K, et al. Exp Rev 2011; 9(7): Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

124 AA causantes de abandono de interrupción del tratamiento o del estudio AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA causante de abandono del estudio 45 (8,0)49 (8,4) Neumonía4 (0,7)2 (0,3) Vómitos3 (0,5) Insuficiencia respiratoria2 (0,4)4 (0,7) Dolor abdominal2 (0,4)– Megacolon2 (0,4)– Sepsis1 (0,2)3 (0,5) Deshidratación1 (0,2)2 (0,3) Infarto de miocardio1 (0,2)2 (0,3) Parada cardiorrespiratoria–2 (0,3) Náuseas–2 (0,3) Dehiscencia de la herida–2 (0,3) Estado confusional–2 (0,3) Cambios del estado mental–2 (0,3) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf.. Datos agrupados de ensayos clínicos en fase 3; la tabla incluye solo los AA registrados en >1 paciente.

125 AAG registrados en 1 % de los pacientes AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Pacientes con un AAG145 (25,7)135 (23,2) Neumonía8 (1,4)10 (1,7) Colitis por C. difficile8 (1,4)9 (1,5) Sepsis7 (1,2)5 (0,9) Hiponatremia6 (1,1)3 (0,5) Insuficiencia respiratoria5 (0,9)6 (1,0) Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf. Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

126 AA, AAG y muertes en pacientes 65 años Acontecimiento, n (%) Edad <65 añosEdad 65 años Fidaxomicina (N=292) Vancomicina (N=288) Fidaxomicina (N=272) Vancomicina (N=295) AA188 (64,4)176 (61,1)197 (72,4)206 (69,8) AAG61 (20,9)50 (17,4)84 (30,9)85 (28,8) Muertes7 (2,4)9 (3,1)29 (10,7)29 (9,8) FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

127 Perfil de seguridad gastrointestinal (GI) Acontecimientos adversos GI aparecidos durante el tratamiento, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Total (31,4)170 (29,2) AA-GI causantes de abandono 1 13 (2,3)8 (1,4) AAAT-GI graves 1 26 (4,6)24 (4,1) Muertes atribuidas a los AAAT-GI 2 3 (0,5)6 (1,1) Ascitis–1 (0,2) Hemorragia GI1 (0,2)– Perforación GI1 (0,2)– Obstrucción intestinal–1 (0,2) Perforación del intestino grueso–1 (0,2) Peritonitis1 (0,2) Obstrucción del intestino delgado–2 (0,3) FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

128 Frecuencia y naturaleza de los episodios de sangrado GI en el grupo de fidaxomicina AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564)Vancomicina (N=583) Total23 (3,9)18 (2,6) Identificación según los términos MedDRA Hematoquecia7 (1,2)1 (0,2) Diarrea hemorrágica5 (0,9)– Hemorragia gastrointestinal5 (0,9)1 (0,2) Hemorragia rectal2 (0,4)3 (0,5) Hemorragia hemorroidal1 (0,2) Identificación según los términos textuales Hemorroides (sangrado)1 (0,2)– Identificación según el informe de AAG aparecido durante el tratamiento Megacolon tóxico (con diarrea sanguinolenta) 2 (0,4)1 (0,2) FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3

129 Perfil de seguridad a nivel cardiaco La evaluación del efecto de la terapia antibacteriana para la ICD sobre la función cardiaca y la prolongación del intervalo QTc es compleja –Una diarrea abundante puede dar lugar a alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, causantes de alteraciones del ritmo –Los pacientes ancianos pueden necesitar medicación concomitante que tenga efectos cardiacos En los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se midieron los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluido el intervalo QTc. –No se observaron efectos adversos de fidaxomicina sobre los parámetros ECG –En ninguno de los grupos de tratamiento se observaron cambios clínicamente significativos entre el inicio y el final del tratamiento en relación con los valores medios del intervalo QTc –Se registró un caso de Torsade de Pointes en un paciente tratado con vancomicina Un 0,4% de los pacientes fallecieron por problemas cardiacos, en el grupo de tratamiento con fidaxomicina y 1,2% en el grupo de tratamiento con vancomicina Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115

130 Cambios en el intervalo QTc al final del estudio Intervalo QTc Método de BazettMétodo de Fridericia Fidaxomicina (N=482) Vancomicina (N=483) Fidaxomicina (N=482) Vancomicina (N=483) Cambios en el intervalo QTc respecto al inicio del estudio, n (%) >30 mseg42 (8,7)32 (6,6)37 (7,7)35 (7,2) >60 mseg6 (1,2) 5 (1,0) Intervalo QTc al final del estudio, n (%) >450 mseg96 (19,2)109 (21,7)43 (8,6)54 (10,7) >480 mseg26 (5,2)34 (6,8)13 (2,6)16 (3,2) >500 mseg12 (2,4)14 (2,8)7 (1,4)11 (2,2) Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3, incluyendo solo a los pacientes con valores al inicio y al final del estudio

131 Perfil de seguridad a nivel renal Los pacientes con alteración renal constituyen un grupo con riesgo de recurrencia de la ICD 1,2 En general, fidaxomicina fue bien tolerada por los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave 3 –No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de AA entre los grupos de tratamiento dentro de cada subpoblación de pacientes renales Los pacientes con insuficiencia renal grave experimentaron la mayor tasa de AAG en ambos grupos de tratamiento 3 –Estos pacientes, por lo general, tenían 65 años y presentaban enfermedades subyacentes graves 1.Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; 2.Bauer et al. Clin Micro Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; 3.Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115.

132 Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales Las alteraciones de los análisis de laboratorio demostraron una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento –A excepción de las reducciones en los recuentos leucocitarios, que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fidaxomicina que en los tratados con vancomicina (4,1 % frente a 1,9 %) 1 La exposición a fidaxomicina no tuvo un efecto importante o clínicamente significativo sobre los parámetros bioquímicos, incluidas las pruebas de función hepática 2 No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales en ninguno de los ensayos clínicos en fase 3 –No hubo diferencias marcadas entre los grupos de tratamiento 1,2 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile- Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf

133 Resumen (1) Fidaxomicina es un antibiótico generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al de vancomicina oral Frecuencia de AA, AAAT graves, AAAT relacionados con el fármaco e interrupciones debidas a AAAT similar con fidaxomicina y vancomicina La frecuencia de AAG y muertes fue similar en los pacientes tratados con fidaxomicina y con vancomicina –Compatibles con las patologías médicas subyacentes de los pacientes Los AA y los AAG fueron más frecuentes en pacientes 65 años –Sin diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina

134 Cómo resuelve DIFICLIR las necesidades aún no satisfechas 1.Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3; 2.Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; 3.Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 4.Astellas Pharma Europe Ltd. FT de DIFICLIR (fidaxomicina), 19 Dic 2011; 5.Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; 6.Nerandzic et al. ICAAC Abstract K-1915; 7.Babakhani et al. ICAAC Poster E Necesidades no satisfechas en el tratamiento de la ICD¿Puede ayudar DIFICLIR? Alteración mínima de la microflora del colon 1,2 Reducción de la recurrencia de ICD 3 Inhibición de la producción de esporas 2 Inhibición de la producción de toxinas 2 Forma de administración y dosificación cómodas 4 Niveles bajos de absorción sistémica 5 Buen perfil de seguridad 3 No promueve la colonización del ERV 6 Poca o ninguna resistencia cruzada con otros antibióticos 7 Eficacia frente a cepas hipervirulentas 3

135 GRACIAS!!


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