Diapositivas kol -fidaxomicina-

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MICROBIOLOGÍA Y EPIDEMIOLOGÍA DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)
FDX/11/0011/EU, FINAL

Objetivos Hacer una introducción sobre el Clostridium difficile y su ciclo vital Resaltar la importancia de las esporas y cómo su persistencia puede jugar un papel fundamental en la transmisión de la infección por C. difficile (ICD) Presentar una descripción general de la patogenia de la ICD Ilustrar el espectro clínico de la ICD y su carga sobre los pacientes y los sistemas sanitarios Identificar a los pacientes con riesgo de un episodio inicial de ICD e ICD recurrente Resumir la epidemiología de la ICD en Europa FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Ciclo vital y patogenia del C. difficile
Presentación clínica de la infección por C. difficile Morbilidad, mortalidad y carga de la ICD Factores de riesgo para el desarrollo de ICD Recurrencia de la ICD Epidemiología de la ICD en Europa Resumen FDX/11/0011/EU, FINAL

Presentación del Clostridium difficile
C. difficile es un bacilo anaerobio, grampositivo y formador de esporas, identificado por primera vez en 19351 C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados2 En su ciclo vital, C. difficile presenta dos formas diferentes: como célula vegetativa y como espora3 Forma vegetativa Esporas alrededor de una célula vegetativa Imágenes reproducidas con la autorización de SCIENCE PHOTO LIBRARY Hall & O’Toole. Am J Dis Child 1935;49:390–402; Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imágenes reproducidas con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Ciclo vital del C. difficile
Germinación de nuevas bacterias ADN Presión ambiental, p. ej., falta de nutrientes En condiciones ambientales favorables Célula parental Célula vegetativa Desarrollo de endosporas Espora libre con un grueso recubrimiento Desarrollo del recubrimiento de la espora Recubrimiento de la espora En su ciclo vital, C. difficile presenta dos formas diferentes: como célula vegetativa y como espora Las esporas son extremadamente duraderas, muy resistentes al calor, a los ácidos gástricos y a los productos de limpieza bactericidas, y pueden mantenerse viables en el medio ambiente durante años1 McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75. FDX/11/0011/EU, FINAL

Ciclo de infección por C. difficile
Esporas Células vegetativas Ingesta de células vegetativas y esporas de C. difficile Estómago Colon C. difficile se multiplica en el colon La mayoría de las células vegetativas son eliminadas en el estómago, pero las esporas pueden sobrevivir en el entorno ácido Intestino delgado La capacidad de C. difficile de producir esporas tiene una importancia clave en su transmisión1. Las células vegetativas ingeridas son sensibles a los ácidos gástricos, pero las esporas de C. difficile pueden sobrevivir a su paso por el estómago2. Las esporas germinan, dando lugar a células vegetativas en el intestino delgado, tras su exposición a los ácidos biliares, para después multiplicarse en el colon2. La transmisión de C. difficile se produce por vía fecal–oral, y las esporas liberadas en la heces pueden sobrevivir durante años en el medio ambiente1. En ausencia de medidas estrictas de control de la enfermedad, las esporas pueden transmitirse de forma inadvertida por el entorno hospitalario y entre los pacientes. Las esporas pueden permanecer en las salas de los hospitales después de que los pacientes reciban el alta, a pesar de la limpieza rutinaria3. McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75; Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Verity et al. J Hosp Infect 2001;49:204–9. La Asociación Médica Canadiense (Canadian Medical Association) posee el copyright de la “Figura 1: Patogenia de la diarrea asociada a Clostridium difficile en adultos”, publicada originalmente en la revista CMAJ La mucosa intestinal facilita su adherencia al epitelio del colon Las esporas de C. difficile germinan en el intestino delgado, tras su exposición a los ácidos biliares Los flagelos facilitan el movimiento de C. difficile Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Pasos principales en la patogenia de la ICD
Terapia antibacteriana Alteración de la microflora del colon Exposición a C. difficile y colonización Liberación de toxinas A y B La alteración de la microflora normal del colon es el principal factor predisponente para la ICD, mayoritariamente como resultado de la exposición a antibióticos de amplio espectro1,2. En adultos sanos, la microflora normal del colon pone resistencia a la colonización y al sobrecrecimiento de C. difficile, lo que se conoce como resistencia a la colonización 3. La terapia antibacteriana suprime la microflora normal y crea un entorno dentro del intestino grueso que favorece el crecimiento oportunista de C. difficile2,4. En esos casos, C. difficile es capaz de multiplicarse y colonizar el intestino del paciente, donde produce toxinas (toxina A y toxina B) que dañan el revestimiento del colon, dando lugar a diarrea, inflamación y, en los casos graves, colitis pseudomembranosa4. Bartlett et al. Am J Clin Nutr 1980;33(11 Suppl):2521–6; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8. Reimpreso con autorización de: Annual Review of Medicine, Volume 49, © 1998 de Annual Reviews; Daño e inflamación de la mucosa del colon Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Papel de las respuestas mediadas por anticuerpos del huésped en la patogenia de la ICD
Colonización asintomática Exposición a cepas de C. difficile no toxigénicas Pacientes con factores de riesgo de ICD, incluido el uso de antibióticos en el entorno hospitalario Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, acompañado de respuesta IgG frente a la toxina A Colonización asintomática Exposición a cepas de C. difficile toxigénicas, sin respuesta IgG frente a la toxina A Negativo para C. difficile No todos los pacientes colonizados por C. difficile desarrollan ICD, lo que sugiere que hay otros factores importantes en la patogenia de la enfermedad, además de su presencia1. Hay tres situaciones clínicas diferentes asociadas a la transmisión de C. difficile2: Exposición a una cepa de C. difficile no toxigénica, causante de colonización asintomática. Exposición a una cepa toxigénica en un paciente capaz de organizar una respuesta suficiente de anticuerpos séricos IgG (inmunoglobulinas G) frente a la toxina A del C. difficile, que da lugar a una colonización asintomática. Exposición a una cepa toxigénica en un paciente que no logra organizar una respuesta suficiente de IgG frente a la toxina A, que da lugar al desarrollo de un episodio inicial de enfermedad sintomática3 y a la recurrencia de la ICD4. Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Kyne et al. N Engl J Med 2000;342:390–7; Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93. Adaptado con permiso de Macmillan Publishers Ltd: Rupnik M et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36, copyright 2009 ICD sintomática ICD: infección por Clostridium difficile; IgG: anticuerpo tipo inmunoglobulina G Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–6. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL 8

Presentación clínica de la infección por C. difficile
Colonización asintomática Diarrea sin colitis Acuosa Moco pero no sangre Colitis sin formación de pseudomembranas Colitis pseudomembranosa Colitis fulminante Colon normal y sano Colitis pseudomembranosa Mayor gravedad La ICD puede dar lugar a una serie de secuelas clínicas. La presentación clínica resultante de la colonización de infección por C. difficile oscila desde el estado de portador asintomático hasta la ICD, que a su vez puede presentar diferentes grados de intensidad, desde diarrea acuosa leve o moderada, con un olor característico, hasta una afectación potencialmente mortal1,2. En algunos pacientes el tránsito intestinal se altera debido a íleo paralítico1,3, pudiendo evolucionar hacia megacolon tóxico1,3. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. Imágenes reproducidas con la autorización de SCIENCE PHOTO LIBRARY Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8. Imágenes reproducidas con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Portadores asintomáticos y manifestaciones clínicas no graves de la ICD
Tipo de infección Signos y síntomas gastrointestinales Signos y síntomas sistémicos Alteraciones de laboratorio Portador asintomático Ninguno Ninguna Diarrea asociada a la toxina, sin colitis Diarrea leve o moderada, con moco pero sin sangre Ausentes Colitis asociada a la toxina, sin formación de pseudomembrana Diarrea abundante, náuseas, dolor y distensión abdominal Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación Sangre oculta, leucocitosis Algunas personas pueden convertirse en portadores asintomáticos de C. difficile tras la exposición a C. difficile no toxigénico1. Dichas personas no presentan signos ni síntomas de infección. El inicio de la diarrea acuosa2, que es el síntoma definitorio de la ICD, suele ocurrir pocos días después de la colonización por C. difficile. Aproximadamente en una cuarta parte de los casos la diarrea se acompaña de fiebre, cólicos y dolor abdominal inferior, mientras que la mitad de los pacientes presenta leucocitosis2,3. Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; Mogg et al. Br J Surg 1979;66:738–42. Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL

Manifestaciones clínicas graves de la ICD
Tipo de infección Signos y síntomas gastrointestinales Signos y síntomas sistémicos Alteraciones de laboratorio Colitis pseudomembranosa Diarrea más grave, náuseas más graves, dolor y distensión abdominal importantes Anorexia, fiebre, malestar, deshidratación Sangre oculta, leucocitosis Colitis fulminante Diarrea abundante o poca diarrea, acompañado de distensión y dolor abdominal difuso o inferior, de carácter grave Fiebre alta, escalofríos, taquicardia, hipotensión, letargo Leucocitosis importante Las manifestaciones clínicas graves de la ICD son: Colitis pseudomembranosa – es una de las manifestaciones más graves de la ICD, que suele afectar al colon distal y al recto1. Colitis fulminante. Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. Poutanen & Simor. CMAJ 2004;171:51–8; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Rupnik et al. Nat Rev Microbiol 2009;7:526–36; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL

Carga de la ICD Los pacientes con ICD pueden sufrir molestias y dolor intenso debido a su infección. La recurrencia es frecuente (hasta el 25 %) tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina1–3 En los pacientes con ICD se han registrado tasas de mortalidad del 2–7 % 4,5 La ICD supone una gran carga económica para los sistemas sanitarios en Europa, y se espera que aumente a lo largo de las próximas cuatro décadas6 Además de causar un importante grado de dolor, molestia y morbimortalidad, los casos de ICD y de ICD recurrente suponen una gran carga económica para los sistemas sanitarios de Europa, la cual se espera que aumente en el futuro, a medida que aumenta la población >65 años de edad1. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9; Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18. FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de mortalidad en los estudios de ICD
En una encuesta paneuropea reciente, realizada en el entorno hospitalario1: ~2 % de los pacientes falleció debido a la ICD La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 7 % de los casos En un estudio de casos y controles realizado en Canadá2: ~7 % de los pacientes falleció debido a la ICD La ICD contribuyó a la mortalidad en otro 8 % de los casos Se estima que las tasas de mortalidad en los pacientes con ICD están en torno al 2–7 %1,2. En una reciente encuesta paneuropea, realizada en el entorno hospitalario, tras un periodo de seguimiento de 3 meses, el 22 % de los pacientes diagnosticados de ICD en el estudio habían fallecido, y la infección por C. difficile se implicó en el 40 % de las muertes1. Los siete pacientes a los que se atribuyó ICD como causa principal de la muerte tenían ≥75 años de edad1. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Loo et al. N Engl J Med 2005;353:2442–9. FDX/11/0011/EU, FINAL

Incidencia de ICD específica de la edad y mortalidad atribuible
Se ha demostrado que la incidencia de ICD y la mortalidad atribuible a la ICD aumentan con la edad avanzada. Las tasas de ICD aumentan de forma importante en pacientes >61 años de edad. La edad avanzada es un importante factor de riesgo para la adquisición del C. difficile y el desarrollo de ICD, y esto se refleja en los datos de incidencia asociada a la edad y de mortalidad atribuible. Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9. Loo et al. N Engl J Med 2005;353:442–9. FDX/11/0011/EU, FINAL

Costes asociados al tratamiento de la ICD
El tratamiento de los pacientes con ICD puede requerir: Aislamiento y terapia de los pacientes infectados Higiene de manos estricta Descontaminación ambiental En caso de brotes puede ser necesario el aislamiento de la cohorte y el cierre de salas La mediana estimada del coste para tratar la ICD es 33 840 € por paciente1 Los pacientes con ICD, en comparación con los controles comparables sin infección1–3: Pasan un promedio de 7–21 días adicionales en el hospital Tienen una mediana del coste del tratamiento 7147 € mayor La ICD supone una importante carga económica para los sistemas sanitarios de Europa, debido a los requerimientos de aislamiento y tratamiento de la patología subyacente de los pacientes, además del tratamiento de su ICD y de los costes adicionales debidos a la necesidad de higiene estricta en la atención del paciente, descontaminación ambiental y, cuando se producen brotes, aislamiento de la cohorte y cierre de salas. Los pacientes con ICD pasan en el hospital una media de 7 a 21 días más que los controles sin infección, lo cual contribuye a un aumento de los costes para los sistemas sanitarios1–3. En un estudio reciente, la mediana del coste para tratar la ICD fue de 33 840 € por paciente. La diferencia en el coste por paciente demostró que el coste de los pacientes con ICD fue significativamente superior al de los controles comparables sin infección (mediana: 7147 €; intervalo de confianza del 95 %: 4067–9276 €)1 Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20; Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66; Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30. Vonberg et al. J Hosp Infect 2008;70:15–20; Dubberke et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2009;30:57–66; Wilcox et al. J Hosp Infect 1996;34:23–30. FDX/11/0011/EU, FINAL

El posible aumento de la carga económica de la ICD
Las estimaciones sugieren que los posibles costes asociados al tratamiento de la ICD en Europa están en torno a: Se espera que el problema aumente: En el año 2050, más de 134 millones de europeos tendrán al menos 65 años de edad 3000 millones de euros anuales… … y creciendo El nivel adicional de cuidados requerido por los pacientes con ICD tiene un impacto considerable sobre los presupuestos sanitarios El coste potencial de la ICD se estima en 3000 millones de € por año Considerando que la edad avanzada es un factor de riesgo para el desarrollo de ICD, se espera que estos costes aumenten a medida que lo haga la población anciana en Europa, hasta una estimación de 134,5 millones de personas en el año 2050. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18. Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18. FDX/11/0011/EU, FINAL 16

Factores de riesgo para un episodio inicial de ICD
Pacientes inmunodeprimidos Fármacos inmunosupresores1,2 Infección por el VIH2 Fármacos antineoplásicos1,2 Terapia antibacteriana1,3–5 Tratamiento durante los 3 meses anteriores Múltiples antibióticos Edad avanzada (≥65 años)3,4 Enfermedad subyacente grave3,4 Alimentación con sonda y cirugía gastrointestinal4–6 Medicación gastrointestinal, incluida la terapia de reducción del ácido gástrico4 Estancia en la UCI4 Hospitalización prolongada (mediana de 20 días)7 La exposición a la terapia antibacteriana, especialmente con antibióticos de amplio espectro, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD1 En la diapositiva se incluye un listado completo de los factores de riesgo asociados al desarrollo de ICD nosocomial. Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11. Bilgrami et al. Bone Marrow Transplant 1999;23:1039–42; Barbut et al. Arch Intern Med 1996;156:1449–54; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Bignardi. J Hosp Infect 1998;40:1–15; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11; Thibault et al. Infect Control Hosp Epidemiol 1991;12:345–8; Gerding et al. Arch Intern Med 1986;146:95–100. FDX/11/0011/EU, FINAL

Antibióticos y riesgo de colonización por C. difficile
Elevado Clindamicina; cefalosporinas de segunda y tercera generación; determinadas fluoroquinolonas Medio Macrólidos; amoxicilina/ampicilina; amoxicilina/clavulánico Bajo Aminoglucósidos; vancomicina; trimetoprim; tetraciclinas; benzilpenicilina; penicilinas antipseudomonas ± inhibidor de beta-lactamasa La mayoría de las clases de antibióticos se asocian a ICD en mayor o menor medida. El mayor riesgo se asocia a1,2: Clindamicina Ciertas fluoroquinolonas Cefalosporinas de tercera generación. Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11. Monaghan et al. Gut 2008;57:850–60; Bartlett. Clin Infect Dis 2008;46:S4–11. FDX/11/0011/EU, FINAL

Recurrencia de la ICD La ESCMID ha identificado la recurrencia de la ICD como el problema más importante en el tratamiento de la ICD1 La recurrencia de la ICD es frecuente: ocurre hasta en el 25 % de los casos en los 30 días siguientes al tratamiento2–4 La recurrencia parece estar relacionada con una combinación de5: la incapacidad para restablecer la microflora del colon la presencia de esporas de C. difficile en el intestino una inadecuada respuesta inmunitaria del huésped frente a los organismos infectantes y sus toxinas La Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID) define la ICD recurrente como un aumento en la frecuencia de las deposiciones durante dos días consecutivos, heces líquidas o desarrollo de nuevos signos de colitis grave tras una respuesta inicial al tratamiento1. Esto se asocia a evidencia microbiológica en heces de C. difficile productor de toxinas1. La ESCMID ha identificado la recurrencia como el problema más importante en el tratamiento de la ICD1. Hasta el 25 % de los pacientes con ICD sufre recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento2–4. Los motivos de la recurrencia no se comprenden completamente, aunque parece que estaría relacionado con una combinación de circunstancias. La ICD recurrente tiene un importante impacto clínico y se asocia a secuelas que pueden tener consecuencias graves para el bienestar y la longevidad de los pacientes. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; DuPont. N Engl J Med 2011;364:473–4. FDX/11/0011/EU, FINAL

Factores de riesgo para la recurrencia de ICD
Pacientes inmunocomprometidos1 Exposición a otros antibióticos que alteran la microflora normal del colon2–5 Episodio previo de ICD2,4,6 Alteración renal7,8 65 años o más de edad2,4,9 Alteración de la respuesta inmunitaria frente a la toxina A de C. difficile2 Enfermedad subyacente grave2 Hospitalización prolongada9 Estancia en la UCI5 En la diapositiva se presenta un listado completo de los factores de riesgo de recurrencia de la ICD. Los pacientes con riesgo elevado de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia puede ser más grave son pacientes inmunodeprimidos1, tratados con determinados antibióticos2–5, pacientes con ICD previa2,4,6, pacientes con insuficiencia renal7,8 o pacientes de 65 o más años de edad2,4,9. Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5; Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14; McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75; Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7. Cohen. J Ped Gastroenterol Nutr 2009;48:63–5; Kyne et al. Lancet 2001;357:189–93; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73; Hu et al. Gastroenterology 2009;136:1206–14; McFarland et al. Am J Gastroenterol 2002;97:1769–75; Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; Pépin et al. Clin Infect Dis 2005;40:1591–7. FDX/11/0011/EU, FINAL

La epidemiología cambiante de la ICD
La incidencia de ICD está aumentando en muchos países europeos, como: Finlandia1 Dinamarca2 España3 Alemania4 En algunos países (como Reino Unido) la incidencia ha disminuido a lo largo de los últimos años5 Aunque C. difficile sigue siendo un patógeno principalmente nosocomial, los casos de ICD extrahospitalaria son cada vez más frecuentes6 Según una reciente encuesta europea sobre ICD7: el 80 % de los casos fueron nosocomiales el 14 % fueron extrahospitalarios el 6 % se clasificó como indeterminado En varios países europeos se han registrado tasas crecientes de ICD1–4. En algunos países, la incidencia de ICD ha disminuido en los últimos años5; esto podría deberse a una mejoría del control de la infección y de su seguimiento. Los casos de ICD extrahospitalaria están aumentando en número, aunque actualmente son menos frecuentes6. Lyytikäinen et al. Emerg Infect Dis 2009;15:761–5; Søes et al. Euro Surveill 2009;14:pii-19176; Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:887–9; Vonberg et al. Emerg Infect Dis 2007;13:179–80; Health Protection Agency. 2007; Kuijper & van Dissel. CMAJ 2008;179:747–8. Lyytikäinen et al. Emerg Infect Dis 2009;15:761–5; Søes et al. Euro Surveill 2009;14:pii-19176; Soler et al. Infect Control Hosp Epidemiol 2008;29:887–9; Vonberg et al. Emerg Infect Dis 2007;13:179–80; Health Protection Agency. 2007; Kuijper & van Dissel. CMAJ 2008;179:747–8; Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73. FDX/11/0011/EU, FINAL

Factores asociados a una mayor incidencia de ICD nosocomial
Aumento del número de pacientes que1–3: tienen ≥65 años de edad están inmunodeprimidos presentan otras comorbilidades Uso de antibióticos de alto riesgo, como 8-metoxi-fluoroquinolonas3 Sobrecarga de los profesionales sanitarios y menos cumplimiento de la higiene de manos1 Reducciones de costes, asociadas a una desinfección ambiental inadecuada1 Rápida rotación de las camas de los hospitales3 Masificación de los hospitales1 Hospitalización prolongada1 Baños compartidos entre pacientes3 Instalaciones de aislamiento inadecuadas para los pacientes infectados1,3 Aparición de cepas epidémicas4 Son muchos los factores que han contribuido al aumento de la incidencia de la ICD, entre ellos la aparición de cepas hipervirulentas, como el ribotipo En la diapositiva se incluye un listado completo de los factores asociados al aumento de la incidencia de la ICD nosocomial. McDonald et al. N Engl J Med 2005;353:2433–41. Health Protection Agency Kuijper et al. Clin Microbiol Infect 2006;12:2–18; Loo et al. CMAJ 2004;71:47–8; Kuijper et al. Euro Surveill 2008;13ii:18942. FDX/11/0011/EU, FINAL

Distribución de las cepas endémicas de C. difficile en Europa
Distribución europea de los ribotipos de C. difficile en países con >5 aislados tipificables Aunque la atención se ha centrado predominantemente en el ribotipo 027, esta cepa hipervirulenta es relativamente menos prevalente en Europa, en comparación con otros ribotipos. En una encuesta hospitalaria paneuropea, realizada en noviembre de 2008: La prevalencia global del ribotipo 027 fue de aproximadamente el 5 %, mientras que en el Reino unido suponía el 25 % de todas las cepas aisladas Los ribotipos 014 y 020, que son cepas no hipervirulentas, fueron las cepas aisladas con mayor frecuencia en Europa La tercera cepa aislada con mayor frecuencia en los pacientes hospitalizados fue el ribotipo hipervirulento 078 (8 %) Estos datos indican que otras cepas de C. difficile , además del ribotipo 027, son prevalentes en Europa y que cabe esperar que dicha prevalencia vaya cambiando con el tiempo. Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73. Reimpreso de The Lancet, Volume 377, Bauer MP, Noretmans DW, van Benthem BH, et al. Clostridium difficile infection in Europe: a hospital-based survey, 63–73, Copyright 2011, con permiso de Elsevier Bauer et al. Lancet 2011;377:63–73. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL 23

Resumen (1) C. difficile es la principal causa de diarrea infecciosa nosocomial en los países industrializados La naturaleza persistente de las esporas de C. difficile es un factor fundamental en su transmisión La exposición a la terapia antibacteriana, que reduce la resistencia a la colonización, es el principal factor de riesgo para el desarrollo de ICD La ICD supone una carga considerable para los sistemas sanitarios, se asocia a una importante morbimortalidad y aumenta la duración y el coste de la hospitalización FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen (2) Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento Los pacientes con un riesgo elevado de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia puede ser más importante son los que: están inmunodeprimidos reciben tratamiento con determinados antibióticos han presentado ICD previamente presentan insuficiencia renal tienen 65 o más años de edad El número de casos notificados de ICD ha aumentado de forma importante en la última década en muchos países europeos FDX/11/0011/EU, FINAL

ENFOQUE ASISTENCIAL ACTUAL DE LA INFECCIÓN POR C. DIFFICILE (ICD)

Objetivos Ofrecer una descripción general del algoritmo diagnóstico en dos pasos para la infección por Clostridium difficile (ICD), recomendado por la Sociedad Europea de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (ESCMID) Analizar las necesidades clínicas no satisfechas en la asistencia clínica actual de la ICD, mediante: revisión de las directrices europeas de tratamiento farmacológico de la ICD y la ICD recurrente, así como las evidencias que apoyan estas recomendaciones definición de los aspectos clínicos asociados a los actuales tratamientos de la ICD, incluida la recurrencia y la resistencia Revisar la justificación de un nuevo tratamiento para la ICD FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Diagnóstico de la ICD Estrategias para el diagnóstico de la ICD
Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID Farmacoterapia de la ICD Primer episodio Primera recurrencia Recurrencias segunda y posteriores Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD Justificación de un tratamiento nuevo FDX/11/0011/EU, FINAL

Diagnóstico de la ICD Las actuales directrices de la ESCMID destacan la importancia de los análisis de laboratorio en la investigación ante la sospecha de ICD1 El enfoque recomendado busca demostrar que1: C. difficile está presente en las muestras fecales, y las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile En ocasiones se utilizan específicamente técnicas de imagen del colon, como la radiografía, la tomografía computerizada y la endoscopia, si no se dispone de una muestra fecal1 La evidencia de colitis pseudomembranosa en la colonoscopia es diagnóstica de ICD1 No obstante, las técnicas de imagen han sido reemplazadas en gran medida por análisis de laboratorio más sensibles2, ya que la imagen solo puede identificar la colitis, pero no su causa El manejo clínico de la sospecha de ICD requiere un diagnóstico rápido y preciso. Varios signos clínicos son muy sugestivos de ICD1. En los casos leves o moderados, la diarrea puede ser el único síntoma de la ICD, mientras que los pacientes con enfermedad más grave pueden presentar una serie de signos y síntomas sistémicos, así como evidencia de ICD en la evaluación radiográfica y de laboratorio1,2. Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Bartlett. N Engl J Med 2002;346:334–9. FDX/11/0011/EU, FINAL

Estrategias para el diagnóstico de la ICD
Se pueden utilizar diferentes estrategias para confirmar un posible diagnóstico clínico de ICD1,2: Detección de cambios morfológicos Mediante imagen del colon Detección de la citotoxicidad de las toxinas de C. difficile Mediante análisis de citotoxinas en cultivo celular (ACCC) Detección del microorganismo Mediante cultivo en condiciones de anoxia Mediante la prueba EIA-GDH (antígeno común) Detección de las toxinas Mediante ElA-toxina A Mediante ElA-toxinas A y B Detección de genes de toxinas Mediante PCR GDH: glutamato deshidrogenasa; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90. FDX/11/0011/EU, FINAL

Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD
El ACCC y el cultivo toxigénico en heces son los métodos estándar de referencia para el diagnóstico de la ICD1 Sensibles y específicos para la detección de la ICD, pero requieren mucho trabajo y son lentos2 Los EIA se utilizan en la mayoría de los laboratorios y son muy específicos, obteniendo resultados en cuestión de horas1,3,4 Las pruebas de PCR en tiempo real tienen una sensibilidad y especificidad comparables al ACCC1, con ventajas similares al EIA, como un tiempo de respuesta rápido5 No obstante, pueden dar lugar a falsos positivos, ya que la PCR no discrimina entre cepas toxigénicas y no toxigénicas Por lo tanto, es recomendable hacer una prueba secundaria de confirmación1,5 Todas las pruebas de laboratorio disponibles actualmente para el diagnóstico de la ICD tienen limitaciones1–5. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Ananthakrishnan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Ananthakrishnan. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2011;8:17–26; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42. ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa FDX/11/0011/EU, FINAL

Algoritmo diagnóstico de la ICD recomendado por la ESCMID
Detección de toxinas o bacterias EIA para detectar toxinas A y B EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B + – Diagnóstico negativo de ICD – + EIA para detectar GDH o PCR en tiempo real para detectar toxina B o análisis de citotoxicidad EIA para detectar toxina A y toxina B o análisis de citotoxicidad Alta sospecha clínica: cultivo toxigénico + – – + Las directrices actuales de la ESCMID recomiendan un enfoque en dos pasos para el diagnóstico microbiológico preciso de la ICD1. Más específicamente, estas pruebas deben demostrar que C. difficile está presente en las muestras fecales y que las toxinas de C. difficile (A y B) pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de cultivos de las bacterias de C. difficile. Este enfoque en dos pasos mejora la precisión diagnóstica en los laboratorios microbiológicos que utilizan pruebas diagnósticas con menor sensibilidad y especificidad que el ACCC (la prueba estándar de referencia). Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66. Reproducido con permiso del editor Wiley-Blackwell, a partir de Crobach MJ et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66 Diagnóstico de ICD Diagnóstico negativo de ICD Las toxinas de C. difficile no son detectables en heces pero C. difficile está presente; no se puede excluir la ICD Diagnóstico de ICD Adaptado de Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66 Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Farmacoterapia de la ICD: primer episodio
El objetivo del tratamiento es erradicar el C. difficile del intestino y promover la restauración de la microflora normal del colon El primer paso suele ser el cese de la terapia antibacteriana, si es posible. Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMID Primer episodio no grave Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante 10 días* Primer episodio grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible En la tabla se ilustran las recomendaciones de la ESCMID en relación con la intervención farmacológica para un primer episodio de ICD grave o no grave1. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. * i.v. si no es posible el tratamiento oral Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL 33

Farmacoterapia de la ICD: primera recurrencia
La ESCMID ha identificado la recurrencia como el problema más importante en el tratamiento de la ICD Hasta el 25 % de los pacientes presenta recurrencia en los 30 días siguientes al tratamiento La ESCMID recomienda tratar la primera recurrencia como un primer episodio, a no ser que la enfermedad haya progresado de no grave a grave Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMID Primera recurrencia no grave Metronidazol 500 mg 3 v/d por vía oral durante 10 días* Primera recurrencia grave Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante 10 días Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10 días más vancomicina intracolónica 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible En la tabla se ilustran las recomendaciones de la ESCMID en relación con la intervención farmacológica para una primera recurrencia de ICD1. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. * i.v. si no es posible el tratamiento oral Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL 34

Farmacoterapia de la ICD: recurrencias segunda y posteriores
La ESCMID recomienda tratar las recurrencias segunda y posteriores de la misma forma que la primera recurrencia grave Con la opción de utilizar regímenes de dosificación en disminución o en pulsos Diagnóstico Tratamiento recomendado por la ESCMID recurrencias segunda y posteriores Vancomicina 125 mg 4 v/d por vía oral durante al menos 10 días Considerar la reducción de la dosis de vancomicina disminuyendo la dosis diaria con 125 mg cada 3 días Considerar la dosificación en pulso con un régimen de vancomicina de 125 mg cada 3 días durante 3 semanas Metronidazol i.v. 500 mg 3 v/d durante 10–14 días más enema de retención con vancomicina 500 mg en 100 mL de salino cada 4–12 horas y/o vancomicina 500 mg 4 v/d mediante sonda nasogástrica si la terapia oral no es posible En la tabla se ilustran las recomendaciones de la ESCMID en relación con la intervención farmacológica para una recurrencia de ICD segunda o posterior1. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL 35

Recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica
En una minoría de pacientes que desarrollan colitis fulminante (<5 %), puede ser necesaria la intervención quirúrgica (colectomía) La intervención quirúrgica conlleva una elevada tasa de mortalidad No se ha determinado cuál es el momento óptimo para realizar la colectomía Las directrices actuales recomiendan la intervención antes de que: la enfermedad sea demasiado grave los niveles de lactato sérico superen los 5 mmol/L En la diapositiva se ilustran las recomendaciones de la ESCMID para la intervención quirúrgica de la ICD1. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL

Limitaciones clínicas asociadas a los tratamientos actuales de la ICD
Aunque metronidazol y vancomicina son eficaces en un primer episodio de ICD, esta terapia sigue siendo insuficiente. Entre las desventajas más importantes de la terapia actual para la ICD se encuentran: las elevadas tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol, de aproximadamente el 18 %1 las tasas de infección recurrente tras el tratamiento con metronidazol y vancomicina, de hasta el 25 % en los 30 días siguientes al tratamiento2–4 el riesgo de sobrecrecimiento de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en pacientes colonizados por estos microorganismos5 El estándar actual de tratamiento antibacteriano para la ICD se asocia a varias limitaciones, incluidas las elevadas tasas de recurrencia. Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4; Al-Nassir et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:2403–6. FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol
Aunque metronidazol y vancomicina son eficaces en un primer episodio de ICD, esta terapia sigue siendo insuficiente. Entre las desventajas más importantes se encuentran las elevadas tasas de fracaso del tratamiento con metronidazol (hasta el 18 %)1 Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio ND: no hay datos Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de recurrencia de la enfermedad con metronidazol y vancomicina
Otra desventaja importante de metronidazol y vancomicina es la elevada tasa de infección recurrente tras el tratamiento1. Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presentan recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento2–4. Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4. Nota: las fechas se refieren al año de publicación, no al año de realización del estudio Adaptado de Aslam et al. Lancet Infect Dis 2005;5:549–57. FDX/11/0011/EU, FINAL

Justificación de un tratamiento nuevo
La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas, como por ejemplo: Terapia para lograr una curación clínica mantenida (definida como curación clínica sin recurrencia) Terapia para reducir la recurrencia (recidiva y/o reinfección) Mejor identificación de los pacientes con riesgo de recurrencia o aquellos en los que el impacto de la recurrencia podría ser más importante Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico Las deficiencias de los tratamientos actuales, en un momento de aumento de la incidencia de la infección por C. difficile , ha favorecido la búsqueda de nuevos antibióticos para solventar los problemas terapéuticos actuales, especialmente las elevadas tasas de recurrencia de la ICD. Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y que también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico. FDX/11/0011/EU, FINAL 40

Resumen El enfoque recomendado para el diagnóstico de la ICD consiste en un proceso de dos pasos, para demostrar que: C. difficile está presente en las muestras fecales, y las toxinas de C. difficile pueden detectarse en muestras fecales directamente o a partir de los cultivos de las bacterias de C. difficile La administración oral o i.v. de metronidazol es el tratamiento habitual de primera línea para la ICD, mientras que vancomicina oral (o enteral) se reserva para la ICD grave y recurrente Hasta el 25 % de los pacientes con ICD presenta recurrencia de la infección en los 30 días siguientes al tratamiento La ICD sigue siendo una enfermedad con necesidades importantes aún no cubiertas Un nuevo fármaco que trate eficazmente los episodios agudos de ICD y también reduzca las recurrencias de forma importante supondría un gran avance terapéutico FDX/11/0011/EU, FINAL

Ventajas y desventajas de las pruebas de laboratorio para la ICD
Prueba diagnóstica Tiempo de respuesta Sensibilidad Ventajas Desventajas Endoscopia 2 horas 51%1 Diagnóstico de colitis pseudomembranosa2 Baja sensibilidad1; puede requerir análisis de laboratorio2 Cultivo en condiciones de anoxia 48 horas3,4 93–100%3,4 Detección directa5 Alta sensibilidad3,5 Lento5 No diferencia las cepas productoras de toxinas5 ACCC ≥24 horas6,7 97–100%7 Referencia8 Detecta cepas A y B7 Muy específico (99 %)7 Tiempo de respuesta prolongado3,6 Requiere mucho trabajo9 EIA-GDH (antígeno frecuente) 7 horas*10 80–97%†8 Fácil de usar9 Detecta una enzima específica de C. difficile6 Muy específico (89-100 %)†6,8 No distingue las cepas productoras de toxinas6 ElA-toxina A 2-6 horas3,10 49–93%†8 Muy específico (83-100 %)†8 Sensibilidad insuficiente cuando se utiliza a solas8 ElA-toxinas A y B 75–99%†8 Detecta cepas A y B8 Muy específico (94-100 %)†8 PCR en tiempo real <1 hora11 87–100%†8 Rápido10 Detecta genes de toxinas, pero no la producción de toxinas11 Mayor coste11 Actualmente hay disponibles diferentes pruebas de laboratorio para confirmar un posible diagnóstico clínico de ICD. Sin embargo, todas presentan limitaciones1,2. Se considera que el análisis de citotoxinas en cultivo celular (ACCC) y el cultivo toxigénico en heces son los métodos estándar de referencia para el diagnóstico de la ICD. Pero aunque son métodos sensibles y específicos para la detección de ICD, requieren mucho trabajo y son lentos1. Los enzimoinmunoanálisis (EIA) se utilizan en la actualidad en la mayoría de los laboratorios y son muy específicos, obteniendo resultados en cuestión de horas1,3,4. Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real tienen una sensibilidad y especificidad comparables al ACCC, con ventajas similares al EIA, como un tiempo de respuesta rápido. Sin embargo, la PCR en tiempo real puede dar lugar a falsos negativos, ya que no discrimina entre cepas toxigénicas y no toxigénicas (solo detecta la presencia de los genes), y por lo tanto es recomendable hacer una prueba secundaria de confirmación1,4. Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; van den Berg et al. J Med Microbiol 2007;56:36–42. Bartlett & Gerding. Clin Infect Dis 2008;46:S12–8; Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79; Shanholtzer et al. J Clin Microbiol 1992;30:1837–40; De Girolami et al. J Clin Microbiol 1992;30:1085–8; Barbut et al. J Clin Microbiol 1993;31:963–7; Shetty et al. J Hosp Infect 2011;77:1–6; ACCC: análisis de citotoxinas en cultivo celular; GDH: glutamato deshidrogenasa; EIA: enzimoinmunoanálisis; PCR: reacción en cadena de la polimerasa Doern et al. J Clin Microbiol 1992;30:2042–6; Crobach et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1053–66; Kelly & LaMont. Annu Rev Med 1998;49:375–90; Goldenberg et al. J Infect 2011;62:363–70; Goldenberg et al. J Hosp Infect 2010;74:48–54. FDX/11/0011/EU, FINAL

FIDAXOMICINA FDX/11/0011/EU, FINAL

FARMACOLOGÍA Y FARMACOCINÉTICA DE FIDAXOMICINA

Objetivos Describir la estructura química y el modo de acción de fidaxomicina Presentar los datos que demuestran el perfil farmacocinético de fidaxomicina y su metabolito activo, OP-1118 Presentar una descripción general de cualquier interacción farmacológica relevante entre fidaxomicina y otros fármacos utilizados habitualmente Analizar el uso de fidaxomicina en determinados subgrupos de pacientes, en función de las diferencias farmacocinéticas FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Estructura química Mecanismo de acción Perfil farmacocinético
Concentraciones plasmáticas Concentraciones fecales Interacciones farmacológicas Uso en poblaciones especiales FDX/11/0011/EU, FINAL

Estructura química de fidaxomicina
Fidaxomicina (C52H74Cl2O18) El primero de una nueva clase de antibióticos denominados macrocíclicos1 Producto de fermentación derivado de Dactylosporangium aurantiacum1 Núcleo macrocíclico insaturado de 18 átomos, con dos azúcares altamente funcionalizados como cadenas laterales2 El principal metabolito de fidaxomicina es un producto de su hidrólisis, OP-11183 Fidaxomicina, anteriormente conocido como tiacumicina B, es el primero de una nueva clase de antibióticos denominados macrocíclicos1 Es un producto de fermentación derivado de la bacteria Dactylosporangium aurantiacum y contiene un núcleo macrocíclico insaturado de 18 átomos, con dos azúcares altamente funcionalizados como cadenas laterales1,2. El principal metabolito de fidaxomicina es un producto de su hidrólisis, OP-1118 o desisobutiril fidaxomicina, derivado de la hidrólisis del éster O-isobutiril localizado en la posición 4′ 3. Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–78; Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11; Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU. Miller M. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–78 copyright © 2011, Informa Healthcare. Reproducido con permiso de Informa Healthcare. Miller. Expert Opin Pharmacother 2010;11:1569–1578; Swanson et al. Antimicrobial Agents Chemother 1991;35:1108–11; Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

ARN polimerasa (holoenzima)
Mecanismo de acción -35 -10 subunidad σ ADN promotor Sitio activo Complejo cerrado Núcleo de la ARN polimerasa ARN polimerasa (holoenzima) Segundo complejo intermedio Primer complejo intermedio Complejo abierto Mixopironina Rifamicinas Alargamiento del ARNm +Nucleótido trifosfato +1 X DIFICLIR Fidaxomicina produce sus efectos antibacterianos uniéndose a la ARN polimerasa dependiente del ADN de la bacteria e inhibiéndola, lo cual a su vez inhibe el inicio de la síntesis de ARN bacteriano y provoca la muerte celular. Fidaxomicina actúa en un momento concreto del inicio de la síntesis del ARN, anterior al momento en el que actúan mixopironina y las rifamicinas, que son otras clases de inhibidores de la ARN polimerasa bacteriana1. La inhibición de la ARN polimerasa bacteriana mediada por fidaxomicina muestra cierto grado de especificidad, demostrada por la inhibición de la ARN polimerasa de Clostridium a una concentración 20 veces menor que la misma enzima de E. coli (es decir, 1 μM frente a 20 μM)2. Sergio et al. J Antibiotics 1975;28:543–9; Ficha técnica DIFICLIR, 19 de diciembre de 2011. Imagen reproducida con autorización DIFICLIR inhibe la ARN polimerasa dependiente de ADN de la bacteria1,2 Produce una inhibición del inicio de la síntesis del ARN bacteriano Causa la muerte celular Sergio et al. J Antibiotics 1975;28:543–9; Ficha técnica DIFICLIR, 19 de diciembre de 2011. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118
Escasa absorción sistémica 1 Niveles plasmáticos a menudo por debajo de los límites cuantificables Concentraciones plasmáticas detectadas desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma2 Incluso a las dosis más altas, la dosificación múltiple durante 10 días consecutivos no demostró evidencia de acumulación del fármaco3 Concentración plasmática máxima reducida tras la ingesta en comparación con el estado de ayuno1 No se considera significativo porque la exposición sistémica no es importante para la eficacia de fidaxomicina en la ICD Las concentraciones plasmáticas se detectaron desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma2. Incluso a las dosis más altas, la dosificación múltiple durante 10 días consecutivos no demostró evidencia de acumulación del fármaco3. Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de fidaxomicina y OP-1118 disminuyeron un 21,5 % y un 33,4 %, respectivamente, al administrar junto a la ingesta de comida (en comparación con su administración en ayunas) y por vía oral una única dosis terapéutica (200 mg) y supraterapéutica (400 mg) a voluntarios sanos3. No obstante, esto no se considera clínicamente importante porque la exposición sistémica no es importante para la eficacia de fidaxomicina en la ICD3. Por lo tanto, fidaxomicina puede administrarse con o sin comida3. Ficha técnica DIFICLIR FDA Meeting Briefi ng Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5 Ficha técnica DIFICLIR FDA Meeting Briefi ng Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: 3. //Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; FDX/11/0011/EU, FINAL

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118
Niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 ligeramente elevados en los pacientes ≥65 años, pero no se consideran clínicamente significativos1 Concentraciones plasmáticas máximas 2–6 veces mayores en los pacientes con ICD tratados con fidaxomicina (200 mg 2 v/d) durante 10 días, en comparación con los sujetos sanos1 Aún así, concentraciones plasmáticas medias en el rango de los nanogramos1,2 No se ha observado evidencia de acumulación considerable de fidaxomicina1 El análisis farmacocinético de los pacientes con ICD que participaron en los ensayos clínicos de fidaxomicina en fase 3 demostraron que los niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes ≥65 años de edad estaban ligeramente elevados, aunque seguían en el rango bajo de los nanogramos y no se consideraron clínicamente significativos1. En pacientes con ICD a los que se administró la dosis terapéutica de 200 mg 2 v/d durante 10 días, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de fidaxomicina fueron 2–6 veces mayores que las observadas en los sujetos sanos4, con variaciones considerables (varios cientos de veces mayor o menor) entre los pacientes1. No obstante, las concentraciones plasmáticas medias se mantuvieron en el rango de los nanogramos y no hubo evidencia de acumulación del fármaco1,5. Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0002/EU; Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0003/EU; Astellas Pharma Europe Ltd. Datos no publicados, FDX/11/0007/EU; Astellas Pharma Europe Ltd. Fidaxomicina. Ficha técnica Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31. Ficha técnica DIFICLIR Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31. FDX/11/0011/EU, FINAL

Absorción sistémica y perfil FC de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos
Perfil farmacocinético de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración de una dosis oral de 200 mg en voluntarios sanos en ayunas Parámetro FC Fidaxomicina OP-1118 Cmáx (DE), ng/mL 9,88 (3,96) 17,6 (4,73) Tmáx (mín, máx), horas 1,75 (1,00, 8,00) AUC0-24 (DE), ng/h/mL 69,4 (18,2) 136 (26,1) AUC0-t (DE), ng/h/mL 69,5 (18,3) 136 (26,2) AUC0-∞ (DE), ng/h/mL NC (NC) 155 (25,9) t1/2 (DE), horas 8,36 (2,03) λz (DE), 1/horas 0,0868 (0,0242) Las concentraciones plasmáticas se detectaron desde los 15 minutos siguientes a la dosificación y hasta 24 horas después de la misma1 Las curvas de concentración plasmática de su metabolito OP-1118 reflejaron las del fármaco original, con una exposición sistémica aproximadamente 2 veces mayor1. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf AUC: área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo; Cmáx: concentración plasmática máxima; NC: no calculado; DE: desviación estándar; t1/2: semivida de eliminación terminal; Tmáx: tiempo hasta que se alcanza la concentración máxima; λz: constante de velocidad de eliminación. 1. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Nº sujetos con las siguientes concentraciones plasmáticas
Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 a distintas dosis en pacientes con ICD Estudio fase II1: Nº sujetosa Nº sujetos con las siguientes concentraciones plasmáticas Cp más alta /ng/ml)b <5 ng/ml 5-20 ng/ml ng/ml >100 ng/ml OPT-80 100 mg/día 14 12 2 12,3 200 mg/día 16 7 8 1 93,7 400 mg/día 3 11 84,9 OP-1118 77,2 5 154,3 9 402,3 Tras la administración de distintas dosis, las concentraciones detectables plasmáticas fueron 2/14 (14,3%) en sujetos con 100 mg/día, 9/16 (56,3%) en el de 200 mg/día y 13/16 (81,3%) en el de 400 mg/día. Teniendo en cuenta todas las dosis, la mayoría de los sujetos (43/46 – 93,5%) tuvieron concentraciones plasmáticas por debajo de 20 ng/ml. Las concentraciones del metabolito tienden a ser algo mayores, pero siempre ng/ml. 1. Louie T, et al. Antimicrob Ag Chemoth 2009;53(1): a. Nº sujetos con al menos unas muestra de plasma recogida tras la primera dosis b. La mayor concentración encontrada en cualquier sujeto dentro del mismo grupo (por dosis recibida) 1. Louie T, et al. Antimicrob Ag Chemoth 2009;53(1): FDX/11/0011/EU, FINAL

Concentración plasmática media (intervalo), ng/mL
Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 tras múltiples dosis en pacientes con ICD Media de las concentraciones plasmáticas máximas de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD durante 10 días consecutivos Concentración plasmática media (intervalo), ng/mL Estudio 003 Estudio 004 Muestra Fidaxomicina OP-1118 Día 1 (3–5 horas tras la dosificación) 22,8 (0,4–185) N=164 43,1 (0,3–363) N=163 23,0 (0,4–197) N=157 46,0 (0,5–343) N=153 Día 10 26,4 (1,9–191) N=59 70,3 (3–370) 29,7 (0,3–187) 98,6 (1,1–871) N=60 En pacientes con ICD a los que se administró la dosis terapéutica de 200 mg 2 v/d durante 10 días, la media de las concentraciones plasmáticas máximas de fidaxomicina fue 2–6 veces mayores que la observada en los sujetos sanos1 No obstante, las concentraciones plasmáticas medias se mantuvieron en el rango de los nanogramos y No se ha observado evidencia de acumulación considerable de fidaxomicina2,3 1. Ficha técnica de DIFICLIR 2. FDA Meeting Briefi ng Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdfLouie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31. 3. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422-31 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Absorción sistémica de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes ancianos
Concentraciones plasmáticas medias de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD estratificados según la edad Concentración plasmática media (ng/mL) 3-5 horas después de la dosis Fidaxomicina OP-1118 <65 años ≥65 años Más del 50 % de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos controlados y aleatorizados en fase 3 que comparaban fidaxomicina con vancomicina tenía ≥65 años, y casi la tercera parte tenía ≥75 años1. Los análisis farmacocinéticos en estos pacientes demostraron que los niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 estaban ligeramente elevados en pacientes ≥65 años, no se consideraron clínicamente significativos2. Estos hallazgos sugieren que a la dosis terapéutica de 200 mg 2 v/d, fidaxomicina es igual de apropiada para pacientes ≥65 y <65 años de edad. No se considera necesario hacer ajuste de dosis para los pacientes ≥65 años que reciben tratamiento de la ICD con fidaxomicina2. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Ficha técnica de DIFICLIR FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118
Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito1 Las concentraciones fecales del fármaco original y el metabolito parecen estar relacionadas con la dosis1 Las concentraciones fecales de fidaxomicina están en el rango de microgramos a miligramos1 En pacientes con ICD, las concentraciones fecales medias superaron con creces la CMI90 para C. difficile2 No se observó asociación entre la concentración fecal y el resultado La comparación de las concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD en los ensayos clínicos en fase 3 demostraron hallazgos similares a los observados en voluntarios sanos2 Esto sugiere que la vía de eliminación gastrointestinal no estaría influenciada por el proceso patológico de la ICD Los estudios en fase 1 realizados en voluntarios sanos y los estudios en fase 2 y 3 realizados en pacientes con ICD han demostrado una recuperación fecal casi completa del fármaco original o su metabolito1. Las concentraciones fecales del fármaco original o su metabolito parecen estar relacionadas con la dosis, de modo que la diferencia de concentración es mayor del doble si se administran dosis de 150 mg o 300 mg al día1 A diferencia de las concentraciones plasmáticas, las concentraciones fecales de fidaxomicina estuvieron en el rango de microgramos a miligramos1. En los pacientes con ICD de los ensayos clínicos de fidaxomicina en fase 3, las concentraciones fecales medias de fidaxomicina superaron con creces la CMI90 para C. difficile2. Cuando se estratificaron las concentraciones fecales medias de acuerdo con los resultados de los pacientes en los ensayos clínicos en fase 3, no se observó asociación entre dichas concentraciones fecales y los resultados2. La comparación de las concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD en los ensayos clínicos de fidaxomicina en fase 3 demostraron hallazgos similares a los observados en voluntarios sanos2, lo que sugiere que la vía de eliminación gastrointestinal no estaría influenciada por el proceso patológico de la ICD. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; Sears P et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S116-S120 Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; Sears P et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S116-S120 FDX/11/0011/EU, FINAL

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en sujetos sanos
Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral a adultos sanos durante 10 días consecutivos Concentración fecal media el día 10 ( DE), μg/g Dosis 150 mg/día 300 mg/día 450 mg/día Fidaxomicina 823 ± 436 1861 ± 724 2983 ± 1.774 OP-1118 333 ± 266 553 ± 323 610 ± 241 Los estudios en fase 1 realizados en voluntarios sanos y los estudios en fase 2 y 3 realizados en pacientes con ICD han demostrado una recuperación fecal casi completa del fármaco original o su metabolito1. Por ejemplo, en el estudio en fase 1A con dosis única, al contabilizar tanto fidaxomicina como OP se detectó una recuperación fecal total, de la cual aproximadamente el 70 % se había eliminado en forma del metabolito1. Como se muestra en la tabla de la diapositiva, las concentraciones fecales del fármaco original y su metabolito parecen estar relacionadas con la dosis, de modo que la diferencia de concentración es mayor del doble si se administran dosis de 150 mg y 300 mg al día1. A diferencia de las concentraciones plasmáticas, las concentraciones fecales de fidaxomicina estuvieron en el rango de microgramos a miligramos1. Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5. Recuperación fecal casi completa del fármaco original y su metabolito La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal, el principal lugar de exposición al fármaco Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5. FDX/11/0011/EU, FINAL

Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD
Concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 tras la administración oral de 200 mg 2 v/d a pacientes con ICD Concentración fecal media (intervalo), μg/g Estudio 003 Estudio 004 Muestra Fidaxomicina OP-1118 Día 10 Curación clínica mantenida 1298,1 (31,7–4640,0) 894,1 (93,7–4170,0) 1636,2 (182,0–4790,0) 872,9 (142,0–2440,0) Fracaso clínico 906,2 (43,0–1990,0) 427,4 (63,4–1350,0) 1443,6 (5,0–7630,0) 704,1 (99,3–2290,0) La comparación de las concentraciones fecales de fidaxomicina y OP-1118 en pacientes con ICD en los ensayos clínicos de fidaxomicina en fase 3 demostraron hallazgos similares a los observados en voluntarios sanos1, lo que sugiere que la vía de eliminación gastrointestinal no estaría influenciada por el proceso patológico de la ICD. Como se muestra en la tabla de la diapositiva, cuando se estratificaron las concentraciones fecales medias de acuerdo con los resultados de los pacientes en los ensayos clínicos en fase 3, no se observó asociación entre dichas concentraciones fecales y los resultados1. Mullane K et al. Exp rev 2011; 9(7): Las concentraciones fecales medias superaron la CMI90 para C. difficile Mullane K et al. Exp rev 2011; 9(7): FDX/11/0011/EU, FINAL

Potencial de interacción
Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema citocromo P450 Fármaco Vía metabólica Potencial de interacción Warfarina Sustrato de CYP2C9 Ninguno Omeprazol Sustrato de CYP2C19 Midazolam Sustrato de CYP3A4/5 Cuando se administra fidaxomicina de forma simultánea a fármacos que son sustratos de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis1 Se han realizado estudios en sujetos sanos para determinar el impacto de fidaxomicina sobre el sistema de la citocromo P450 (CYP). Aunque fidaxomicina y OP-1118 son inhibidores débiles de las enzimas CYP, la administración junto a un sustrato de CYP no dio lugar a cambios estadísticamente significativos en la farmacocinética de los fármacos utilizados como marcadores indirectos de CYP2C9 (warfarina), CYP2C19 (omeprazol) y CYP3A4/5 (midazolam)2. Cuando fidaxomicina se administra de forma simultánea a fármacos que son sustrato de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis1. 1. Ficha técnica de DIFICLIR 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: assessment_report/human/002087/WC pdf. 1. Ficha técnica de DIFICLIR 2. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: assessment_report/human/002087/WC pdf. FDX/11/0011/EU, FINAL

Potencial de interacción
Descripción general de las interacciones farmacológicas de fidaxomicina: sistema de la glucoproteína P Fármaco Vía metabólica Potencial de interacción Ciclosporina Inhibidor de la gp-P No está claro Digoxina Sustrato de la gp-P Poco probable que sea clínicamente significativo Fidaxomicina y OP-1118 son sustratos de gp-P y podrían ser inhibidores leves o moderados de la gp-P intestinal Fidaxomicina no debe administrarse junto a fármacos que sean inhibidores potentes de la gp-P Se han realizado estudios en sujetos sanos para determinar el impacto de fidaxomicina sobre el sistema de transporte de la glucoproteína P (gp-P). Fidaxomicina y OP-1118 son sustratos de la gp-P y podrían ser inhibidores leves o moderados de la gp-P intestinal. La inhibición de la gp-P podría dar lugar a una mayor exposición sistémica a fidaxomicina y OP-1118. Un estudio de interacción con ciclosporina (un inhibidor de la gp-P) demostró que ciclosporina aumenta la Cmáx y el AUC de fidaxomicina y OP-1118, aunque no está clara cuál es la relevancia clínica de este aumento de la exposición. En otro estudio de interacción con el sustrato de gp-P digoxina, fidaxomicina demostró un efecto pequeño pero clínicamente irrelevante sobre la exposición a digoxina. No se debe administrar fidaxomicina al mismo tiempo que inhibidores potentes de la gp-P, como ciclosporina, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, verapamilo, dronedarona y amiodarona. Ficha técnica de DIFICLIR Ficha técnica de DIFICLIR FDX/11/0011/EU, FINAL

Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales
Población de pacientes Recomendación Ancianos (65 años) No es necesario hacer ajustes de dosis Niños Evitar su uso; no hay datos en esta población Alteración renal No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración renal grave, debido a la escasez de datos clínicos Alteración hepática No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución en caso de alteración hepática moderada o grave, debido a la escasez de datos clínicos Insuficiencia renal No es necesario hacer ajustes de dosis; usar con precaución Enfermedad inflamatoria intestinal No hay datos disponibles; utilizar con precaución Colitis pseudomembranosa Datos limitados; utilizar con precaución Embarazo No hay datos disponibles; evitar su uso Lactancia No se puede excluir la exposición de los recién nacidos/lactantes al fármaco a través de la leche materna. Considerar interrumpir la lactancia materna o interrumpir/evitar la terapia con DIFICLIR Fidaxomicina es el primer fármaco de su clase que ha sido investigado en humanos, por lo que los datos sobre su uso en grupos poblacionales específicos son limitados1. En los ensayos clínicos en fase 3, los niveles plasmáticos de fidaxomicina y OP-1118 estuvieron ligeramente elevados en los pacientes ≥65 años de edad, en comparación con los de <65 años2, aunque seguían en el rango bajo de los nanogramos y no se consideró que fuesen clínicamente significativos; por lo tanto, no es necesario hacer ajustes de dosis1. No hay datos disponibles sobre fidaxomicina u OP-1118 en pacientes pediátricos (<18 años de edad) y, por lo tanto, se recomienda evitar su uso1. Los datos sobre pacientes con alteración renal grave o alteración hepática moderada-grave son limitados. No es necesario hacer ajustes de dosis en estas poblaciones, aunque la administración de fidaxomicina debe realizarse con cuidado1. Los datos sobre pacientes con colitis pseudomembranosa o ICD fulminante o potencialmente mortal son limitados, por lo que en estos pacientes la administración de fidaxomicina debe hacerse con cuidado1. No hay datos disponibles sobre pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal; se debe tener cuidado al administrar fidaxomicina, debido al riesgo de absorción aumentada y al riesgo potencial de acontecimientos adversos sistémicos1. Se desconoce si fidaxomicina u OP-1118 se eliminan a través de la leche humana. Aunque no se prevén efectos sobre los recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna porque la exposición sistémica a fidaxomicina es baja, no se puede excluir riesgo en dicha población. Por lo tanto, se debe optar por interrumpir la lactancia materna o interrumpir/evitar la terapia con fidaxomicina, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el bebé y el beneficio del tratamiento para la madre1 Ficha técnica de DIFICLIR Ficha técnica de DIFICLIR. FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen Fidaxomicina es el primer miembro de una nueva clase de antibióticos macrocíclicos, dirigidos frente a la ARN polimerasa bacteriana dependiente del ADN La absorción sistémica de fidaxomicina es baja Fidaxomicina es metabolizada para dar lugar al metabolito activo OP-1118 Fidaxomicina se elimina en las heces, con recuperación fecal casi completa del fármaco original o su metabolito OP-1118 La mayor parte del fármaco permanece dentro del tracto gastrointestinal, el principal lugar de exposición al fármaco Las concentraciones fecales superan con creces la CMI90 para C. difficile Cuando fidaxomicina se administra de forma simultánea a fármacos que son sustrato de CYP no es necesario hacer ajuste de la dosis No es necesario hacer ajuste de dosis en pacientes ancianos (≥65 años) que reciben tratamiento de la ICD con fidaxomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

PERFIL ANTIMICROBIANO DE FIDAXOMICINA

Objetivos Presentar los datos que demuestran el espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina Revisar los efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro, incluidos los efectos bactericidas y el efecto posantibiótico Analizar los efectos de fidaxomicina sobre la esporulación de C. difficile y la producción de toxinas, en comparación con las terapias antibióticas estándar Destacar los estudios que evalúan el potencial de desarrollo de resistencia de C. difficile frente a fidaxomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Espectro de actividad antibacteriana de fidaxomicina in vitro
Actividad frente a C. difficile Actividad frente a otras bacterias grampositivas Adquisición de enterococos resistentes a vancomicina (ERV) Actividad frente a bacterias gramnegativas Efectos farmacodinámicos de fidaxomicina in vitro Efectos bactericidas Efecto posantibiótico (EPA) Esporulación y producción de toxinas Resistencia FDX/11/0011/EU, FINAL

Actividad in vitro de fidaxomicina frente a aislados de C. difficile
Nº. de aislados evaluados CMI50 μg/mL CMI90 μg/mL Intervalo de CMI μg/mL 211 0,016 0,125 0,016–0,25 232 0,12 0,25 0,06–2 2073 0,002 0,008 0,001–0,06 1104 0,125 0,015–0,25 2085 0,25 0,5 0,06–1 CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los organismos Fidaxomicina es un antibiótico dirigido, con actividad bactericida selectiva frente a los clostridios, y especialmente C. difficile1. La tabla muestra los datos de cinco estudios independientes que evaluaron la actividad in vitro de fidaxomicina frente a aislados clínicos de C. difficile, utilizando la metodología CLSI (Clinical Laboratory Susceptibility Institute). Estos estudios demostraron que fidaxomicina es muy activa frente a aislados de C. difficile, con una CMI90 ≤0,5 μg/mL1–5. Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430–4; Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Ackermann et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2280–2; Hecht et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2716–19; Karlowsky et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4163–5. Fidaxomicina muestra una buena actividad in vitro frente a todas las cepas de C. difficile que han sido evaluadas Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430–4; Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Ackermann et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:2280–2; Hecht et al. Antimicrob Agents Chemother 2007;51:2716–19; Karlowsky et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:4163–5. FDX/11/0011/EU, FINAL

Actividad in vitro frente a C
Actividad in vitro frente a C. difficile en aislados de los pacientes de los ensayos clínicos con fidaxomicina La actividad in vitro de fidaxomicina frente a los aislados de C. difficile de pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase 2 y 3 fue compatible con los estudios in vitro previos1,2: En el estudio preliminar en fase 2A, la CMI90 para los 38 aislados de C. difficile evaluados fue 0,125 μg/mL La actividad de fidaxomicina frente a 792 aislados de C. difficile de los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se muestra en la siguiente tabla Nº. de aislados evaluados* CMI50 μg/mL CMI90 μg/mL Intervalo de CMI μg/mL 7922 0,125 0,25 0,003–1 La actividad in vitro de fidaxomicina frente a los aislados de C. difficile de pacientes participantes en los ensayos clínicos en fase 2 y 3 fue compatible con los estudios in vitro previos1,2: En el estudio preliminar en fase 2A, la CMI90 para los 38 aislados de C. difficile evaluados fue 0,125 μg/mL La CMI90 de los 792 aislados clínicos de C. difficile evaluados a partir de la población del análisis agrupado, formada por los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3, fue 0,25 μg/mL. Citron et al. Anaerobe 2009;15:234–6; FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. * En el análisis agrupado de los ensayos clínicos en fase 3; CMI: concentración mínima inhibitoria requerida para inhibir el 50 %/90 % de los microorganismos Citron et al. Anaerobe 2009;15:234–6; FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Actividad frente a otras bacterias grampositivas
Fidaxomicina no es muy activa frente al género Streptococcus Las CMI suelen estar en el rango de 16–128 μg/mL1 Fidaxomicina presenta CMI en el rango de 2–16 μg/mL frente al género Enterococcus Fidaxomicina es 2-4 veces menos activa frente a enterococos, en comparación con vancomicina (intervalo de CMI: 0,5–4 μg/mL)1 Esta pequeña actividad de fidaxomicina frente a enterococos puede ser beneficiosa, al reducir la colonización por ERV2 A diferencia de vancomicina, fidaxomicina no es muy activa frente al género Streptococcus, con CMI que suelen estar en el rango de 16–128 μg/mL1. Además, fidaxomicina presenta CMI en el rango de 2–16 μg/mL frente al género Enterococcus, por lo que es de 2 a 4 veces menos activa frente a estos microorganismos, en comparación con vancomicina (intervalo de CMI: 0,5–4 μg/mL)1 Esta pequeña actividad podría ser beneficiosa, al reducir la adquisición y la colonización por enterococos resistentes a vancomicina (ERV) en los pacientes que reciben tratamiento para la infección por C. difficile (ICD), con comparación con vancomicina2. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Nerandzic et al. ICAAC 2009; K-1915. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Nerandzic et al. ICAAC 2009; K-1915. FDX/11/0011/EU, FINAL

Bajo riesgo de adquisición de ERV
Efectos comparativos de fidaxomicina y vancomicina sobre la adquisición de ERV p<0,001 Un análisis de subgrupo realizado en 301 pacientes con ICD incluidos en el ensayo clínico en fase 3, aleatorizado y doble ciego con fidaxomicina (200 mg 2 v/d) o vancomicina (125 mg 4 v/d), 247 de los cuales tenían una muestra de heces negativa para ERV en el momento de inclusión en el estudio, demostró que solo el 7 % de los pacientes tratados con fidaxomicina adquirieron el ERV, en comparación con el 33 % de los pacientes tratados con vancomicina (p<0,001). Por lo tanto, el tratamiento con fidaxomicina podría reducir la adquisición de ERV, en comparación con vancomicina. Nerandzic M et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S121- S127 Fidaxomicina Vancomicina Nerandzic M et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S121- S127 FDX/11/0011/EU, FINAL

Actividad frente a bacterias gramnegativas: Bacteroides fragilis
Niveles de B. fragilis en colon antes (día 0) y después del tratamiento (día 10) Fidaxomicina 200 mg 2 v/d Vancomicina 125 mg 4 v/d Los estudios de sensibilidad in vitro han demostrado que fidaxomicina presenta muy poca actividad frente a bacterias gramnegativas, con valores de CMI90 generalmente >128 μg/mL para diferentes especies que forman una parte importante de la microflora normal del colon, como B. fragilis1,2. Estos resultados in vitro están respaldados por datos de estudios clínicos en los que las muestras de heces de pacientes tratados con fidaxomicina o vancomicina se sometieron a cultivos cuantitativos postratamiento. Esta diapositiva muestra datos de un estudio en el que se utilizó B. fragilis como marcador de la microflora anaerobia. Ambos fármacos lograron reducir de forma eficaz la carga de C. difficile , pero mientras que vancomicina demostró un importante efecto supresor de los niveles de B. fragilis, el tratamiento con fidaxomicina a diferentes dosis no tuvo un efecto significativo sobre los niveles de B. fragilis en las muestras fecales3. Estos hallazgos ofrecen evidencias sólidas de que la alteración de la microflora del colon causada por fidaxomicina como tratamiento de la ICD es mínima. Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Credito & Appelbaum. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4430–4; Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3. FDX/11/0011/EU, FINAL

Efectos bactericidas frente a cepas de C. difficile
Actividad in vitro de fidaxomicina y vancomicina frente a la cepa de C. difficile ATCC a lo largo del tiempo 1 × 104 1 × 102 1 × 108 UFC/mL 1 × 106 2 48 6 24 Control (sin fármaco) Fidaxomicina (4 x CMI; 0,5 µg/mL) Vancomicina (4 x CMI; 4 µg/mL) Se realizaron experimentos de destrucción bacteriana en el tiempo con cinco cepas bien caracterizadas de C. difficile. Los resultados de los experimentos de destrucción bacteriana en el tiempo demostraron que fidaxomicina posee actividad bactericida frente a las cepas de C. difficile evaluadas in vitro; en la diapositiva se muestran los datos de la cepa ATCC (American Type Culture Collection) Las curvas de destrucción bacteriana en el tiempo también muestran ausencia de destrucción dependiente de la concentración, lo que sugiere que probablemente fidaxomicina produzca efectos bactericidas de una forma dependiente del tiempo y no dependiente de la concentración. Se demostraron resultados similares para el metabolito activo, OP-1118. Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–37. Reproducido con permiso de J Med Microbiol, de Killing kinetics of fidaxomicin and its major metabolite, OP-1118, against Clostridium difficile, Babakhani F, Gomez A, Robert N, et al, 60, no.8 and 2011; autorización obtenida a través de Copyright Clearance Center, Inc Tiempo (horas) La actividad bactericida se define como una reducción de 3 log10 en las UFC Babakhani et al. J Med Microbiol 2011;60:1213–37. Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Efecto posantibiótico
Debido al tiempo de tránsito intestinal rápido asociado a la diarrea grave, hay riesgo de que el fármaco sea eliminado del intestino antes de que se administre la dosis siguiente Los antibióticos con un EPA prolongado pueden presentar actividad antibacteriana frente a C. difficile, incluso en ausencia de concentraciones terapéuticas Esto podría ofrecer protección entre las dosis Un EPA prolongado también podría permitir una dosificación menos frecuente El EPA de fidaxomicina fue de 5,5 horas, frente a 1,5–3 h para vancomicina1 Se han realizado experimentos para determinar el efecto posantibiótico (EPA) de fidaxomicina frente a C. difficile 1. Para el aislado clínico (cepa LC3): se observó un EPA de fidaxomicina de 5,5 horas y el EPA para vancomicina fue de 1,5-3 horas El EPA prolongado observado con fidaxomicina frente a C. difficile podría traducirse en beneficios clínicos para los pacientes con ICD. Los antibióticos con un EPA prolongado podrían presentar actividad antibacteriana frente a C. difficile incluso en ausencia de concentraciones terapéuticas, de modo que podrían ofrecer protección entre las dosis. Un EPA prolongado también podría permitir una dosificación menos frecuente. Babakhani et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4427–9. Babakhani et al. Antimicrob Agents Chemother 2011;55:4427–9. FDX/11/0011/EU, FINAL

Inhibición de la esporulación de C. difficile
Efecto de la exposición a fidaxomicina o vancomicina sobre la esporulación de la cepa de C. difficile ATCC 43255 1.0 × 109 3 23 48 72 96 Tiempo (horas) Esporas, UFC/mL 120 144 168 Control (sin fármaco) Fidaxomicina (1/4 x CMI) Vancomicina (1/4 x CMI) 1.0 × 107 1.0 × 105 1.0 × 103 Límite de detección Fármaco añadido 192 216 Fidaxomicina demostró que inhibe la producción de esporas por parte de la cepa ATCC43255 de C. difficile in vitro. Por el contrario, el fármaco comparador (vancomicina) no tuvo un efecto evidente sobre la producción de esporas1. 1. Babakhani F et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S162-S169 Reproducido con permiso Babakhani F et al. CID 2012: 55 (Suppl 2): S162-S169 Imagen reproducida con autorización FDX/11/0011/EU, FINAL

Inhibición de la producción de toxinas de C. difficile
Efecto de la exposición a fidaxomicina y vancomicina sobre la producción de toxinas de C. difficile Concentración de toxinas ng/mL Los estudios in vitro también han demostrado que la exposición a fidaxomicina puede suprimir la producción de toxinas A y B de C. difficile. Se añadieron concentraciones por debajo de la CMI de fidaxomicina y vancomicina a la cepa ATCC de C. difficile (una cepa con un elevado nivel de producción de toxina) en la fase estacionaria inicial del crecimiento. Los cultivos se incubaron durante al menos 1 semana. Se recogieron muestras a diferentes intervalos de tiempo, para la cuantificación de los niveles secretados de toxinas A y B. La exposición a fidaxomicina dio lugar a una supresión de la producción de toxinas de C. difficile importante y dependiente de la dosis. Por el contrario, los resultados con vancomicina no fueron diferentes a los resultados de los controles sin tratamiento. Sims et al. ICAAC 2011;C1-634. Sims et al. ICAAC 2011;C1-634. FDX/11/0011/EU, FINAL

Aparición de resistencia a fidaxomicina
Poca tendencia al desarrollo de resistencia1 Escasa frecuencia de resistencia espontánea (FRE)2 FRE para fidaxomicina y vancomicina a 8 × CMI: de <1,41 × 10−9 a <4,13 × 10−9 No se observó cambio de la CMI tras 12 pases seriados2 No se produjeron cambios en la CMI durante la terapia con fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 32,3 No se observó resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos2 Los estudios in vitro sugieren que fidaxomicina presenta poca tendencia al desarrollo de resistencias1. La comparación de la frecuencia de resistencia espontánea (FRE) frente a cuatro cepas de C. difficile demostró que la FRE para fidaxomicina y vancomicina osciló entre <1,41 × 10–9 y <4,13 × 10–9 a una concentración 8 veces superior a la CMI2. Los estudios de pases seriados con la cepa ATCC de C. difficile demostraron que la CMI se mantuvo en 1–2 diluciones de la CMI original (0,0625 μg/mL) durante al menos 12 pases y no aumentó por encima de 2 μg/mL incluso después de 18 pases2. Las determinaciones de la CMI en cepas de C. difficile aisladas de pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 tampoco evidenciaron cambios en la actividad de fidaxomicina durante cualquiera de los estudios2,3. Fidaxomicina no ha demostrado ninguna evidencia de resistencia cruzada con otros antibióticos. En los estudios de resistencia cruzada utilizando cepas de laboratorio frente a las cuales fidaxomicina había demostrado menor actividad, o con organismos resistentes a otros antibióticos, incluido C. difficile resistente a macrólidos (ATCC 43597), fidaxomicina no mostró resistencia cruzada con macrólidos, β-lactámicos, fluoroquinolonas y rifampicina, ni tampoco con vancomicina ni metronidazol2. Swanson et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1108–11; FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf.; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31. 1. Swanson et al. Antimicrob Agents Chemother 1991;35:1108–11; 2. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31 3. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31. FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen Fidaxomicina presenta actividad bactericida dirigida frente a C. difficile, con un impacto mínimo sobre la microflora normal del colon Eficaz frente a todas las cepas con valores de CMI90 <1 μg/mL Fidaxomicina presenta un EPA prolongado Fidaxomicina podría reducir la adquisición de ERV, en comparación con vancomicina Fidaxomicina tiene poca propensión al desarrollo de resistencia y no muestra resistencia cruzada con las clases existentes de antibióticos Fidaxomicina destruye las células vegetativas de C. difficile e inhibe la producción de esporas y toxinas de C. difficile de forma más eficaz que vancomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

USO, POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN DE FIDAXOMICINA

Objetivos Presentar la información principal de la ficha técnica de fidaxomicina Ofrecer una guía sobre el uso de fidaxomicina en adultos, ancianos y poblaciones especiales FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Indicación, posología y administración de fidaxomicina
Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales Sobredosis de fidaxomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

Indicación, posología y administración de fidaxomicina
Tratamiento de las infecciones por Clostridium difficile (ICD), también conocida como diarrea asociada a C. difficile (DACD), en adultos Deben tenerse en cuenta las recomendaciones oficiales sobre el uso adecuado de los antibióticos Posología y modo de administración DIFICLIR debe administrarse por vía oral Se suministra en comprimidos recubiertos con película y con forma de cápsula, que contienen 200 mg de fidaxomicina La dosis recomendada es de 200 mg, 2 v/d, durante 10 días consecutivos Ficha técnica. FDX/11/0011/EU, FINAL

Uso de fidaxomicina en poblaciones especiales
Población de pacientes Recomendación Embarazo No hay datos disponibles; se debe evitar su uso durante el embarazo Lactancia Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se eliminan por la leche materna; se debe optar por interrumpir la lactancia o interrumpir/evitar la terapia con fidaxomicina Niños No hay datos disponibles; no se ha determinado la seguridad y eficacia de fidaxomicina en niños <18 años Ancianos (65 años de edad) No se considera necesario hacer ajustes de dosis Insuficiencia renal No se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia grave Alteración hepática No se considera necesario hacer ajuste de dosis; debe utilizarse con cuidado en los pacientes con insuficiencia moderada o grave No hay datos disponibles sobre el uso de fidaxomicina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no sugirieron efectos perjudiciales, ni directos ni indirectos, en relación con la toxicidad reproductiva. No obstante, como medida de precaución, es preferible evitar el uso de fidaxomicina durante el embarazo. Se desconoce si fidaxomicina y sus metabolitos se eliminan en la leche materna. Aunque no se prevén efectos sobre los recién nacidos/lactantes alimentados con leche materna porque la exposición sistémica a fidaxomicina es baja, no se puede excluir riesgo en dicha población. Por lo tanto, se debe optar por interrumpir la lactancia materna o interrumpir/evitar la terapia con fidaxomicina, teniendo en cuenta los beneficios de la lactancia materna para el bebé y el beneficio del tratamiento para la madre. A pesar de la mayor exposición en pacientes ancianos (es decir, personas de ≥65 años de edad), las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina y OP-1118 se mantienen en el rango de los nanogramos. Por lo tanto, no se considera necesario el ajuste de la dosis en pacientes ≥65 años. No se considera necesario hacer ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal. Debido a que los datos clínicos son limitados para los pacientes con insuficiencia renal grave, fidaxomicina debe utilizarse con precaución en estos pacientes. No se considera necesario hacer ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que los datos clínicos son limitados para los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, fidaxomicina se debe utilizar con precaución en estos pacientes. Astellas Pharma Europe Ltd. DIFICLIR (fidaxomicina). Ficha técnica, 19 de diciembre de 2011. Ficha técnica. FDX/11/0011/EU, FINAL

Sobredosis de fidaxomicina
No se han registrado casos de sobredosis aguda con fidaxomicina Ficha técnica. FDX/11/0011/EU, FINAL

EFICACIA CLÍNICA DE FIDAXOMICINA EN LA ICD

Objetivos Ofrecer una descripción del programa de desarrollo clínico de fidaxomicina en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD), incluidos los principales elementos de los estudios Explicar el diseño del estudio fundamental en fase 2A de fidaxomicina y las tasas observadas de curación clínica y alivio sintomático Describir el diseño y los resultados de los estudios de registro en fase 3 de fidaxomicina, incluidas las tasas de curación clínica, recurrencia y curación clínica mantenida Revisar los datos de los análisis de subpoblaciones específicas de los ensayos clínicos en fase 3 en los grupos de pacientes de interés clínico Nota: La curación clínica mantenida se definió como la curación clínica sin recurrencia durante el periodo de seguimiento de 30 días. FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Descripción general del programa de desarrollo clínico
Estudio preliminar en fase 2A Diseño del estudio y criterios de valoración Resultados Estudios de registro en fase 3 Análisis de subpoblaciones específicas en fase 3 Resumen Se han realizado análisis de eficacia separados en subgrupos importantes dentro de la población de pacientes incluidos en los estudios 003 y 004, para evaluar si fidaxomicina se asocia a otras posibles ventajas en el tratamiento de la ICD. Los subanálisis incluidos y evaluados en esta serie de diapositivas son: Pacientes ≥65 años y ≥75 años Gravedad de la ICD Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile Terapia antibacteriana concomitante Pacientes con insuficiencia renal ICD recurrente FDX/11/0011/EU, FINAL

Programa de desarrollo clínico de fidaxomicina
Ensayo clínico Descripción Fidaxomicina Vancomicina Fase 2A1 Estudio aleatorizado, abierto, de búsqueda de dosis y de 10 días de duración 50 mg, 2 v/d; 100 mg, 2 v/d; 200 mg, 2 v/d (N=48) No Fase 3 (003)2 Estudio norteamericano, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, en grupos paralelos y de 10 días de duración 200 mg, 2 v/d (N=302) 125 mg, 4 v/d (n=327) Fase 3 (004)3 Estudio multinacional, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado, en grupos paralelos y de 10 días de duración (N=270) (n=265) El programa de desarrollo clínico de fidaxomicina consta de tres estudios básicos: Un estudio en fase 2A, abierto y de búsqueda de dosis, en el que 48 pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD) leve o moderada fueron aleatorizados al tratamiento con fidaxomicina a dosis de 50 mg, 100 mg o mg cada 12 horas durante 10 días consecutivos1 Dos estudios en fase 3 con un diseño idéntico, en el que 1164 pacientes con ICD fueron aleatorizados para recibir fidaxomicina a dosis de 200 mg cada 12 horas o vancomicina a dosis de 125 mg cada 6 horas durante 10 días consecutivos2–4 El estudio 003 se llevó a cabo solo en centros de Norteamérica, mientras que el estudio 004 incluyó centros de Norteamérica y Europa2–4. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Estudio preliminar en fase 2A: diseño
Fidaxomicina 50 mg, 100 mg o 200 mg, 2 v/d Evaluación basal Evaluación al final del tratamiento Seguimiento a las 6 semanas Evaluación al final del estudio 10 días de tratamiento Éste es un estudio preliminar, en fase 2A, abierto y aleatorizado, para determinar una dosis de fidaxomicina segura y eficaz como tratamiento de los pacientes con ICD. Tras una evaluación inicial, los pacientes fueron aleatorizados para recibir fidaxomicina oral a dosis de 50 mg, 100 mg o 200 mg cada 12 horas durante 10 días consecutivos. Entre los criterios de valoración se incluyó la evaluación clínica al final del tratamiento y la recurrencia de la ICD entre los pacientes curados 6 semanas después del final del tratamiento. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8 FDX/11/0011/EU, FINAL

Estudio preliminar en fase 2: criterios de inclusión/exclusión
Adultos (≥18 años) Hospitalizados o ambulatorios Diagnóstico confirmado de ICD: Diarrea; definida como el cambio en los hábitos defecatorios con ≥3 DL en un periodo de 24 horas o ≥6 DL en un periodo de 36 horas Presencia de toxinas A o B de C. difficile en las heces Primer episodio o primera recurrencia de ICD Criterios de exclusión >12 DL/día Vómitos Presencia de íleo Dolor en la exploración abdominal RL >30 × 109/L >1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses Necesidad de terapia antibacteriana concomitante Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa Megacolon tóxico ICD potencialmente mortal Los pacientes se consideraban aptos para participar en el estudio si tenían ≥18 años de edad y un diagnóstico confirmado de ICD, y si este episodio de ICD era el primer episodio o la primera recurrencia de la enfermedad. No estaba permitida la participación en el estudio de los pacientes con ICD muy grave o potencialmente mortal, con más de una recurrencia en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio, con terapia antibacteriana concomitante, con enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, y con recuentos leucocitarios >30 × 109 células/L. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. DL = deposiciones líquidas RL = recuento leucocitario Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. FDX/11/0011/EU, FINAL

Estudio preliminar en fase 2A: criterios de valoración
Los criterios de valoración principales en el estudio en fase 2A fueron: Curación clínica o fracaso clínico Tiempo hasta la resolución de la diarrea Desaparición total de los síntomas de ICD El criterio de valoración secundario fue la recurrencia de la ICD Los criterios de valoración principales del estudio en fase 2A se definieron de la siguiente forma: Curación clínica – Resolución de la diarrea y la molestia abdominal en un periodo de 10 días de tratamiento, sin requerimiento de terapia antibacteriana adicional Fracaso – Necesidad de terapia adicional durante el periodo de tratamiento Tiempo hasta la resolución de la diarrea – Cambio de ≥3 DL/día a ≤2 deposiciones sólidas o semisólidas al día Alivio total de los síntomas – Resolución hasta ≤3 DL/día sin otros síntomas o signos de ICD asociados El criterio de valoración secundario fue la recurrencia de la ICD, definida como ≥3 DL/día (líquidas o acuosas) y un resultado positivo en heces para las toxinas A o B de C. difficile en las 6 semanas siguientes al final del tratamiento. DL = deposiciones líquidas Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. FDX/11/0011/EU, FINAL

Estudio en fase 2A: tasas de curación clínica con fidaxomicina
Fidaxomicina fue eficaz en el rango de dosificación estudiado1. Las altas tasas de curación clínica se acompañaron de tasas bajas de recurrencia de la enfermedad (≤8 %), que fueron mucho menores que las tasas tradicionalmente asociadas a metronidazol o vancomicina, que llegan hasta el 25 %2–4. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Lowy et al. N Engl J Med 2010;362:197–205; Bouza et al. Clin Microbiol Infect 2008;14(Suppl 7):S103–4. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. FDX/11/0011/EU, FINAL

Estudio en fase 2A: alivio sintomático tras el tratamiento con fidaxomicina
Una gran mayoría de pacientes del grupo de 200 mg logró un alivio completo de los síntomas. El tiempo hasta la resolución de la diarrea también fue menor con la dosis de 200 mg de fidaxomicina. Se registraron acontecimientos adversos en 9 de 45 pacientes: cuatro pacientes de cada uno de los grupos de la dosis menor y un paciente del grupo de 200 mg 2 v/d. Ninguno de estos acontecimientos adversos se consideró relacionado con el fármaco. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen de las observaciones del estudio en fase 2A
Fidaxomicina logró aliviar los síntomas de ICD de forma eficaz La dosis de fidaxomicina de 200 mg 2 v/d resultó ser la más eficaz Fidaxomicina se toleró bien, sin acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento Se seleccionó la dosis de 200 mg 2 v/d de fidaxomicina como la dosis terapéutica para su uso en los siguientes ensayos clínicos de registro en fase 3 Los resultados del estudio preliminar en fase 2A demostraron que el tratamiento con fidaxomicina fue eficaz para proporcionar un alivio sintomático de la ICD, con una tasa de mejoría creciente y un tiempo hasta la resolución de la diarrea decreciente al aumentar la dosis. La dosis de 200 mg 2 v/d resultó ser la más eficaz para aliviar los síntomas de la ICD y se toleró bien, sin acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Esta dosis se seleccionó como dosis terapéutica para su uso en los siguientes ensayos clínicos de registro en fase 3 de fidaxomicina para el tratamiento de la ICD. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:223–8. FDX/11/0011/EU, FINAL

Ensayos clínicos de registro en fase 3: diseño del estudio
Fidaxomicina 200 mg, 2 v/d Evaluación basal Evaluación al final del tratamiento Evaluación al final del estudio Seguimiento a los 30 días 10 días de tratamiento Vancomicina 125 mg, 4 v/d Los dos ensayos clínicos de registro de fidaxomicina en fase 3 eran independientes pero tenían un diseño idéntico, prospectivo, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y en grupos paralelos, incluyendo a pacientes con ICD1,2. Los pacientes fueron aleatorizados para recibir fidaxomicina a dosis de 200 mg 2 v/d con el correspondiente placebo, o vancomicina oral a dosis de 125 mg 4 v/d, durante 10 días consecutivos. La curación clínica y el fracaso clínico se evaluaron tras el periodo de 10 días de tratamiento. A los pacientes que alcanzaron la curación clínica se les hizo un seguimiento en busca de signos de recurrencia 30 días después del último tratamiento del estudio. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de inclusión/exclusión
Adultos (≥16 años) Diagnóstico confirmado de ICD: Diarrea definida como >3 DL en un periodo de 24 horas Presencia de toxinas A o B de C. difficile en heces en las 48 horas previas a la aleatorización Primer episodio o primera recurrencia de ICD Criterios de exclusión ICD fulminante o potencialmente mortal Megacolon tóxico Exposición previa a fidaxomicina >1 recurrencia o recidiva en un periodo de 3 meses Terapia antibacteriana concomitante con eficacia probable como tratamiento de la ICD, como la administración oral de vancomicina*, metronidazol*, bacitracina o ácido fusídico Enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa Uso de fármacos antidiarreicos, como loperamida DL = deposiciones líquidas Los criterios de inclusión y exclusión de los ensayos clínicos en fase 3 fueron muy similares a los del estudio en fase 2A1–3. Los pacientes se consideraban aptos para participar en el estudio si tenían ≥16 años de edad y un diagnóstico confirmado de ICD, y si este episodio de ICD era el primer episodio o la primera recurrencia de la enfermedad. No estaba permitida la participación en los estudios de los pacientes con ICD muy grave o potencialmente mortal, megacolon tóxico, exposición previa a fidaxomicina, más de una recurrencia en los 3 meses previos a la inclusión en el estudio, terapia antibacteriana concomitante con eficacia como tratamiento de la ICD (como la administración oral de vancomicina, metronidazol, bacitracina o ácido fusídico [aunque estaban permitidas hasta 4 dosis, sin superar las 24 horas de pretratamiento con metronidazol y/o vancomicina]), enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa, o uso de fármacos antidiarreicos. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 * permitido en caso de ≤4 dosis y ≤24 horas de pretratamiento Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12: FDX/11/0011/EU, FINAL

Ensayos clínicos de registro en fase 3: poblaciones de análisis
Población del estudio Definición Población por intención de tratar modificada (ITTm): Pacientes con ICD documentada, aleatorizados y que reciben al menos una dosis de la medicación del estudio Por protocolo (PP) Pacientes de la población ITTm que: recibieron medicación del estudio al menos durante 3 días, en caso de fracaso del tratamiento recibieron medicación del estudio al menos durante 8 días, en caso de curación clínica demostraron cumplimiento del protocolo del estudio, documentado se les hizo la evaluación de final del tratamiento (FDT) Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Ensayos clínicos de registro en fase 3: criterios de valoración
Variables Definición VARIABLE PRINCIPAL Curación clínica Resolución de la diarrea (≤3 DL/día durante dos días consecutivos) Mantenimiento de la resolución mientras dura la terapia No más necesidad de tratamiento desde el día 2 tras el FDT VARIABLES SECUNDARIAS Recurrencia Reaparición de >3 deposiciones diarreicas en un periodo de 24 horas en los 30 días siguientes al cese de la terapia Presencia de toxina A y/o B de C. difficile en las heces Necesidad de retratamiento para la ICD Tiempo hasta la resolución de la diarrea Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta la resolución de la diarrea (el primero de dos días consecutivos con ≤3 DL, mantenido hasta el FDT) Curación clínica mantenida Curación clínica sin recurrencia durante el periodo de seguimiento de 30 días El objetivo principal de los ensayos clínicos de registro en fase 3 era demostrar que fidaxomicina es al menos tan eficaz como vancomicina en relación con las tasas de curación clínica al final del tratamiento (FDT) según los análisis en la población ITTm y por protocolo (PP), utilizando un margen de no inferioridad del 10 %. Los objetivos secundarios eran comparar la tasa de recurrencia de la ICD en pacientes con curación clínica, el tiempo hasta la resolución de la diarrea y la tasa de curación clínica mantenida (definida como la curación clínica sin recurrencia durante el periodo de seguimiento de 30 días) en los dos grupos de tratamiento. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 DL = deposiciones líquidas Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 95 FDX/11/0011/EU, FINAL

Datos demográficos y características clínicas basales
Estudio 003 Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) (N=252) (N=257) Edad media (DE), años 60,3 (± 16,9) 62,9 (± 16,9) 64,3 (± 17,9) 62,5 (± 18,4) Mujeres (%) 57,1 54,7 58,7 63,0 Número medio de DL al día (DE) 8,1 (± 4,2) 8,3 (± 5,4) 7,5 (± 4,4) 7,4 (± 4,4) Pacientes hospitalizados (%) 58,2 60,5 69,0 67,3 Fracaso previo con metronidazol (%) 4,5 5,5 4,8 3,1 Tratamiento del C. difficile en las 24 horas previas (%) 38,3 39,8 38,4 38,1 Episodio previo de ICD (%) 16,7 17,5 15,9 14,0 Cepa BI/NAP1/027* (%) 37,5 38,6 33,2 33,1 * Porcentajes basados solos en los pacientes con aislados tipificados (estudio 003, n=415; estudio 004, n=377) Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 Datos de la población ITTm FDX/11/0011/EU, FINAL

Gravedad basal de la enfermedad
Gravedad basal de la enfermedad, n % Estudio 003 Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) (N=252) (N=257) Leve 64 (22,3) 80 (25,9) 77 (30,6) 95 (37,0) Moderada 111 (38,7) 106 (34,3) 82 (32,5) 73 (28,4) Grave 112 (39,0) 123 (39,8) 90 (35,7) 88 (34,2) Categorías de gravedad basal de la enfermedad, definidas como: Leve: 4–5 DL/día o RL ≤12 000/mm3; Moderada: 6–9 DL/día o RL 12 001–15 000 mm3; Grave: ≥10 DL/día o RL ≥15 001/mm3 Datos de la población ITTm Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fi daxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf. FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de curación clínica
Los estudios 003 y 004 alcanzaron la variable principal de eficacia: la no inferioridad frente a vancomicina en la tasa de curación clínica al FDT en las poblaciones ITTm y PP1–3. En estas dos poblaciones, ITTm y PP, se logró la curación de una proporción similar de pacientes. En los dos estudios, los intervalos de confianza del 95 % estuvieron dentro del margen de no inferioridad predefinido del 10 %: -2,6% y -3,1% para las poblaciones ITTm y PP, respectivamente, en el estudio 033, y -4,3% y -4,9%, respectivamente, en el estudio 004. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 ITTm PP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de recurrencia ITTm PP p=0,005 p<0,001 p=0,004 p=0,002
En ambos estudios, un número significativamente menor de pacientes tratados con fidaxomicina presentaron ICD recurrente 30 días tras el cese de la terapia1–3. Las diferencias combinadas representan una reducción del 47 % en la recurrencia de la ICD4, que es estadísticamente y clínicamente significativa. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 Mullane & Gorbach. Expert Rev Anti Infect Ther 2011;9:767–77. ITTm PP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de curación clínica mantenida
p=0,0006 p=0,001 p=0,0006 p<0,001 Las elevadas tasas de curación clínica alcanzadas con fidaxomicina, en combinación con las tasas significativamente reducidas de recurrencia de la ICD, se traducen en tasas significativamente superiores de curación clínica mantenida (es decir, curación clínica sin recurrencia durante el periodo de seguimiento de 30 días) con fidaxomicina en comparación con vancomicina1–3. Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 ITTm PP Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Tiempo hasta la resolución de la diarrea
Estudio 003 Estudio 004 Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) (N=252) (N=257) Mediana del tiempo hasta la resolución de la diarrea, horas 58 78 50 48 Sin diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación con el tiempo hasta la resolución de la diarrea No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los tratamientos en relación con el tiempo hasta la resolución de la diarrea. En el estudio 003, la mediana del tiempo hasta la resolución de la diarrea en la población ITTm fue de 78 horas en los pacientes tratados con vancomicina, en comparación con 58 horas en los tratados con fidaxomicina1. En el estudio 004, la mediana del tiempo hasta la resolución de la diarrea en la población ITTm fue de 48 horas en los pacientes tratados con vancomicina, en comparación con 50 horas en los tratados con fidaxomicina2 Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 Datos de la población ITTm Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; 2. Cornely O. Lancet 2012; 12:281-89 FDX/11/0011/EU, FINAL

Ensayos clínicos de registro en fase 3: análisis de subpoblaciones específicas
Pacientes ≥65 años y ≥75 años Gravedad de la ICD Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile Terapia antibacteriana concomitante Pacientes con insuficiencia renal ICD recurrente Pacientes onco-hematológicos Se han realizado análisis de eficacia separados en subpoblaciones importantes específicas dentro de la población global de pacientes incluidos en los estudios 003 y 004, para evaluar si fidaxomicina se asocia a otras posibles ventajas en el tratamiento de la ICD. Los análisis de las subpoblaciones específicas examinaron los efectos sobre el resultado terapéutico de la edad y de características clínicas como la gravedad de la enfermedad, la cepa infecciosa de C. difficile, el uso de antibioterapia concomitante, la insuficiencia renal y la ICD recurrente. FDX/11/0011/EU, FINAL

Enfermedad grave Estudio 0031 Estudio 0042 Pacientes, n/N (%)
Fidaxomicina (N=287) Vancomicina (N=309) Fidaxomicina (N=252) Vancomicina (N=257) Curación clínica al final del tratamiento 92/112 (82,1) 109/123 (88,6) 48/63 (76,2) 43/61 (70,5) Recurrencia de la ICD 12/92 (13,0) 29/109 (26,6) 4/48 (8,3) 14/43 (32,6) Curación clínica mantenida - 44/63 (69,8) 29/61 (47,5)* Los análisis de eficacia en relación con la gravedad basal de la enfermedad no demostraron una diferencia significativa entre los tratamientos. Fidaxomicina fue tan eficaz como vancomicina en pacientes con ICD grave Coincidiendo con los resultados de la población de estudio general, también se observaron beneficios en la recurrencia y las tasas de curación clínica mantenida con fidaxomicina, frente a vancomicina, en pacientes con ICD grave. Nota: * p= 0,012 la gravedad de la ICD se determinó utilizando los criterios de gravedad ESCMID 3 Datos de la población ITTm Louie, N Engl J Med Feb 3;364(5):422-31 Cornely, Lancet Infect Dis Apr;12(4):281-9 Bauer et al. Clin Microbiol Infect 2009;15:1067–79. FDX/11/0011/EU, FINAL

Infección por cepas hipervirulentas de C. difficile
Fidaxomicina Vancomicina Valor p Curación clínica, n/N (%) Ribotipo 027 105/120 (87,5) 109/127 (85,5) NS Cepas «no 027» 225/236 (95,3) 220/236 (93,2) Recurrencia de la ICD, n/N (%) 21/90 (23,3) 30/96 (31,3) 17/203 (8,4) 49/194 (25,3) <0,001 Una comparación entre los pacientes portadores de cepas del ribotipo 027 de C. difficile y los pacientes infectados por cepas no 027 demostró que las tasas de curación eran significativamente menores en los pacientes infectados por las cepas del ribotipo 027, independientemente del grupo de tratamiento, lo que refleja la naturaleza tan perniciosa del ribotipo 027. Cuando se compararon los resultados en los pacientes tratados con fidaxomicina y con vancomicina, no se observaron diferencias significativas en las tasas de curación clínica entre los pacientes con infecciones debidas al ribotipo 027, lo que sugiere una eficacia comparable en estos pacientes más difíciles de tratar. No se observó una diferencia significativa en las tasas de recurrencia entre vancomicina y fidaxomicina en relación con las infecciones debidas al ribotipo 027. Las tasas de recurrencia en el grupo "no 027" fueron significativamente menores entre los pacientes tratados con fidaxomicina que entre los tratados con vancomicina. Petrella L et al. Clin Inf Dis 2012;55(3):351-7 NS: no significativo Datos del análisis agrupado Petrella L et al. Clin Inf Dis 2012;55(3):351-7 FDX/11/0011/EU, FINAL

Curación clínica en pacientes tratados simultáneamente con otros antibióticos
En ausencia de uso de antibióticos concomitantes, fidaxomicina y vancomicina fueron equivalentes en relación con sus tasas de curación clínica al final del tratamiento (92,3 % frente a 92,8 %, respectivamente; p = 0,80). Cuando se evaluó a los pacientes que recibieron ≥1 antibiótico concomitante, los pacientes tratados con fidaxomicina demostraron tasas de curación significativamente mejores que los pacientes tratados con vancomicina (90,0 % frente a 79,4 %, respectivamente; p=0,04). Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Datos del análisis agrupado Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. FDX/11/0011/EU, FINAL

Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la recurrencia de la ICD
p<0,001 p=NS p<0,001 p=NS p<0,001 p=0,048 En pacientes que recibieron ≥1 antibiótico concomitante (AC), las tasas de recurrencia en cualquier momento durante el periodo de 10 días de tratamiento y 30 días de seguimiento fueron significativamente mejores entre los tratados con fidaxomicina que entre los tratados con vancomicina (16,9 % frente a 29,2 %; p=0,048). En pacientes que recibieron antibiótico solo durante el seguimiento de 30 días, las tasas de recurrencia entre los tratados con fidaxomicina fueron numéricamente, pero no significativamente, menores que entre los tratados con vancomicina. Entre los pacientes que no recibieron terapia antibacteriana concomitante durante los ensayos clínicos, la recurrencia fue dos veces mayor entre los tratados con vancomicina que entre los tratados con fidaxomicina (23,9 % frente a 11,5 %, respectivamente; p < 0,001). Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Datos del análisis agrupado Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. FDX/11/0011/EU, FINAL

Efecto de los antibióticos concomitantes sobre la curación clínica mantenida
p<0,001 p=0,02 Las tasas de curación clínica mantenida durante el periodo de 10 días de tratamiento y los 30 días de seguimiento también fueron significativamente mejores entre los pacientes tratados con fidaxomicina que entre los tratados con vancomicina. Estos resultados sugieren que, en comparación con vancomicina, el tratamiento con fidaxomicina parece reducir los efectos deletéreos del uso concomitante de antibióticos sobre la respuesta terapéutica inicial y el riesgo de recurrencia. Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. Datos del análisis agrupado Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7. FDX/11/0011/EU, FINAL

Curación clínica en pacientes con insuficiencia renal
De los 1031 pacientes tratados con fidaxomicina o vancomicina, el 57 % presentaba una función renal alterada El 27 % presentaba insuficiencia renal leve El 21 % presentaba insuficiencia renal moderada El 9 % presentaba insuficiencia renal grave Las tasas de curación clínica (independientemente del tratamiento) no se vieron afectadas por la insuficiencia renal leve 91 % en pacientes con función renal normal 92 % en pacientes con insuficiencia renal leve Las tasas de curación clínica disminuyeron hasta el 80 % en los pacientes con insuficiencia renal moderada y hasta el 74 % en caso de insuficiencia renal grave Las tasas de curación fueron similares para fidaxomicina y vancomicina en cada nivel de insuficiencia Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759. FDX/11/0011/EU, FINAL

Recurrencia en pacientes con insuficiencia renal
Fidaxomicina fue superior a vancomicina en la reducción del riesgo de recurrencia en todos los niveles de función renal (p<0,05). La diferencia absoluta en las tasas de recurrencia entre los tratamientos aumentaron con el nivel de insuficiencia renal, desde el 10 % (11 % fidaxomicina, 21 % vancomicina) en pacientes con función renal normal hasta 21% (15 % fidaxomicina, 35 % vancomicina) en pacientes con insuficiencia renal grave. Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759. Datos del análisis agrupado Mullane K, et al. IDSA2011; Abs759. FDX/11/0011/EU, FINAL

Tasas de segunda recurrencia de ICD en pacientes con ICD previa en el momento de su inclusión en el EC p=0,045 Se determinó una población separada de intervención anidada predeterminada, formada por los pacientes que presentaron un único episodio previo de ICD y después un episodio de recurrencia en los 3 meses siguientes a la inclusión en el estudio. De los pacientes que cumplían estos criterios, 128 fueron evaluables en relación con la recurrencia. Tras el tratamiento, 22 pacientes tratados con vancomicina (35,5 %) presentaron otra recurrencia, en comparación con 13 pacientes tratados con fidaxomicina (19,7 %; p = 0,045), una diferencia que se corresponde con una reducción del 45 % en la recurrencia de ICD repetida. Cornely O, et al. Clin Inf Dis 2012;55(Suppl 2):S154-61 Datos del análisis agrupado Cornely O, et al. Clin Inf Dis 2012;55(Suppl 2):S FDX/11/0011/EU, FINAL

Análisis de los datos en pacientes onco-hematológicos
Objetivos: 1. Comparar la respuesta ante la ICD en pacientes con y sin cáncer 2. Comparar los resultados obtenidos con fidaxomicina y vancomicina Métodos: Subanálisis EECC 003 y 004 pacientes neoplasia activa (sólida o hematológica) durante el periodo del estudio. Introducción: Los pacientes oncohematológicos tienen un riesgo mayor para la ICD. Además en ellos esta infección tiene mayor impacto (morbi-mortalidad) Objetivos: 1. Comparar la respuesta ante la ICD en pacientes con y sin cáncer 2. Comparar los resultados obtenidos con fidaxomicina y vancomicina Métodos: Subanálisis de los pacientes que se incluyeron en los ensayos clínicos 003 y 004 de fidaxomicina que tuvieran una neoplasia activa (sólida o hematológica) durante el periodo del estudio. Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

Resultados en pacientes onco-hematológicos
Los pacientes onco-hematológicos tuvieron una tasa de curación y de respuesta mantenida significativamente menor que los pacientes sin cancer Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

Pacientes onco-hematológicos: respuesta al tratamiento
FIDAX fue superior a VANCO en pacientes con cáncer en: Curación clínica (p=0,041) Reducción tasa de recurrencia (p=0,025) Respuesta mantenida (p= 0,003) Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

Pacientes onco-hematológicos
Pacientes onco-hematológicos e ICD tienen una respuesta peor al tratamiento Pacientes tratados con fidaxomicina: resultados similares en pacientes con y sin cancer Pacientes tratados con vancomicina: respondieron peor los pacientes con cáncer Fidaxomicina fue superior a Vancomicina en pacientes con cáncer en: Curación clínica Reducción tasa de recurrencia Respuesta mantenida Los pacientes con cáncer activo responden peor al tratamiento de la ICD. Los pacientes tratados con fidaxomicina tuvieron resultados similares tanto si tenían o no cáncer activo Los pacientes tratados con vancomicina respondieron peor si eran oncohematológicos (vs no-cancer) Fidaxomicina fue superior a vancomicina para los pacientes con cáncer activo en la curación, reducción de recurrencias y curación sostenida Cornely OA, et al. ECCMID 2012; P2289

Resumen (1) Fidaxomicina no es inferior a vancomicina en el tratamiento de la ICD y alcanza tasas de curación clínica similares Las elevadas tasas de curación clínica y las bajas tasas de recurrencia con fidaxomicina se traducen en mejorías clínicamente significativas en la curación clínica mantenida, en comparación con vancomicina Fidaxomicina es significativamente más eficaz que vancomicina en la reducción de la recurrencia de la ICD, alcanzando una reducción del 47 % en comparación con vancomicina Fidaxomicina es el primer antibiótico que demuestra tasas de recurrencia de ICD menores que vancomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen (2) Coincidiendo con los resultados de la población de estudio general, también se observaron beneficios en la recurrencia y las tasas de curación clínica mantenida con fidaxomicina, frente a vancomicina, en pacientes ≥65 años Fidaxomicina es tan eficaz como vancomicina en pacientes infectados por la cepa hipervirulenta 027 de C. difficile En un análisis de la subpoblación tratada con antibioterapia concomitante, los pacientes tratados con fidaxomicina mostraron tasas significativamente mejores de curación clínica, en comparación con los tratados con vancomicina En pacientes que recibieron tratamiento antibacteriano concomitante, el tratamiento con fidaxomicina se asoció a tasas significativamente mejores de recurrencia, en comparación con vancomicina Fidaxomicina alcanzó tasas significativamente mejores de curación clínica mantenida de la ICD en pacientes que recibieron terapia antibacteriana concomitante El tratamiento con fidaxomicina, en comparación con vancomicina, se asoció a tasas significativamente menores de recurrencia de la ICD en pacientes con diferentes niveles de insuficiencia renal Los pacientes con ICD recurrente tratados con fidaxomicina demostraron una probabilidad significativamente menor de presentar otra recurrencia de la ICD, en comparación con los pacientes tratados con vancomicina Tanto la respuesta clínica como la tasa de recurrencia y la respuesta mantenida fueron estadisticamente más favorables para FIDAX que para VANCO en pacientes oncohematológicos FDX/11/0011/EU, FINAL

SEGURIDAD Y TOLERABILIDAD DE FIDAXOMICINA

Objetivos Presentar las evidencias de los ensayos clínicos en fase 3 sobre la seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina (DIFICLIR™) en pacientes con infección por Clostridium difficile (ICD) Presentar los acontecimientos adversos (AA) aparecidos durante el tratamiento y los AA graves (AAG) asociados a la terapia con fidaxomicina Revisar los datos de especial interés, incluidos los AA gastrointestinales (GI) y los datos de seguridad y tolerabilidad estratificados en función de la edad FDX/11/0011/EU, FINAL

Índice Seguridad y tolerabilidad de fidaxomicina en los ensayos clínicos en fase 3: Descripción general de los AA AA más frecuentes en ≥5 % de los pacientes AA causantes de abandono del tratamiento o del estudio AA graves AA estratificados según la edad (<65 años y ≥65 años) Perfil de seguridad gastrointestinal Perfil de seguridad a nivel cardiaco Perfil de seguridad a nivel renal Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales Resumen FDX/11/0011/EU, FINAL

Descripción general de los AA en los ensayos clínicos en fase 3
Tipo de acontecimiento, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA 385 (68,3) 382 (65,5) AA causantes de interrupción del fármaco del estudio o abandono del estudio 33 (5,9) 40 (6,9) AA grave 145 (25,7) 135 (23,2) Mortalidad por cualquier causa 36 (6,4) 38 (6,5) Los datos de acontecimientos adversos (AA) relacionados con fidaxomicina se obtuvieron de los dos ensayos clínicos en fase 3 (estudio 003 y estudio 004). Los análisis se basan en la población agrupada de pacientes que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio y a los que se hizo por lo menos una evaluación de seguridad posdosificación. El número de pacientes que presentaron AA en los dos grupos de tratamiento fue similar. La relación con la medicación del estudio o la gravedad de los AA, los AA causantes de interrupción del fármaco del estudio, los AA causantes de modificación de la dosis o uso de medicación concomitante, y los AA graves también fueron similares en los dos grupos de tratamiento. La mortalidad por cualquier causa también fue similar, afectando al 6,4 % y 6,5 % de los pacientes tratados con fidaxomicina y vancomicina, respectivamente; de las 36 y 38 muertes registradas en los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina, respectivamente, la mayoría se debieron a sepsis, insuficiencia respiratoria o neumonía. Todas las muertes se atribuyeron a las comorbilidades y patologías clínicas subyacentes de los pacientes. Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen de las reacciones adversas
Clasificación de órganos del sistema MedDRA* Frecuentes Poco frecuentes Trastornos del metabolismo y la nutrición – Disminución del apetito Trastornos del sistema nervioso Mareo, cefalea, disgeusia Trastornos gastrointestinales Vómitos, náuseas, estreñimiento Distensión abdominal, flatulencias, sequedad de boca Trastornos hepatobiliares Aumento de la alanina aminotransferasa Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento con fidaxomicina fueron1: Náuseas (2,7 %) Vómitos (1,2 %) Estreñimiento (1,2 %). Ficha técnica DIFICLIR AA presentados en orden descendente de gravedad Definiciones de frecuencia: frecuente (1–10 %); poco frecuente (0,1–1 %) * MedDRA: Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (Medical Dictionary for Regulatory Activities) Ficha técnica DIFICLIR. FDX/11/0011/EU, FINAL

AA más frecuentes AA según los términos preferentes, n (%)
Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA 373 (66,1) 372 (63,8) Náuseas 56 (9,9) 58 (9,9) Hipopotasemia 40 (7,1) 35 (6,0) Cefalea 35 (6,2) 25 (4,3) Vómitos 34 (6,0) 34 (5,8) Dolor abdominal 32 (5,7) 18 (3,1) Diarrea 17 (3,0) 26 (4,5) Los AA más frecuentes tanto en los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina fueron náuseas, hipopotasemia, dolor de cabeza, vómitos, dolor abdominal y diarrea1. Los AA que ocurrieron en ≥5 % de los pacientes y fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fidaxomicina que en los tratados con vancomicina, fueron hipopotasemia (7,1 % frente a 6,0 %), dolor de cabeza (6,2 % frente a 4,3 %), vómitos (6,0 % frente a 5,8 %) y dolor abdominal (5,9 % frente a 3,9 %)1. Mullane K, et al. Exp Rev 2011; 9(7): Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 Mullane K, et al. Exp Rev 2011; 9(7): FDX/11/0011/EU, FINAL

AA causantes de abandono de interrupción del tratamiento o del estudio
AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Cualquier AA causante de abandono del estudio 45 (8,0) 49 (8,4) Neumonía 4 (0,7) 2 (0,3) Vómitos 3 (0,5) Insuficiencia respiratoria 2 (0,4) Dolor abdominal – Megacolon Sepsis 1 (0,2) Deshidratación Infarto de miocardio Parada cardiorrespiratoria Náuseas Dehiscencia de la herida Estado confusional Cambios del estado mental Las tasas de interrupción prematura debida a los AA fueron similares en los estudios 003 y 0041. Fidaxomicina fue por lo general bien tolerada, como se demuestra por las bajas tasas de interrupción prematura del estudio o de la medicación del estudio1. No se observaron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento de cada estudio1. Neumonía, vómitos e insuficiencia respiratoria fueron los AA más frecuentes causantes de interrupción prematura y su frecuencia fue similar en los dos grupos de tratamiento1. 1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Public_assessment_report/human/002087/WC pdf. Datos agrupados de ensayos clínicos en fase 3; la tabla incluye solo los AA registrados en >1 paciente. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf. . FDX/11/0011/EU, FINAL

AAG registrados en ≥1 % de los pacientes
AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Pacientes con un AAG 145 (25,7) 135 (23,2) Neumonía 8 (1,4) 10 (1,7) Colitis por C. difficile 9 (1,5) Sepsis 7 (1,2) 5 (0,9) Hiponatremia 6 (1,1) 3 (0,5) Insuficiencia respiratoria 6 (1,0) La incidencia de AAG fue similar en los grupos de fidaxomicina y vancomicina (25,7 % frente a 23,2 %)1. Los AAG más frecuentes fueron neumonía, colitis por Clostridium difficile, sepsis, hiponatremia e insuficiencia respiratoria1. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_- _Public_assessment_report/human/002087/WC pdf. Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) DIFICLIR (fidaxomicin) Assessment report, European Medicines Agency, 22 September Disponible en: europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_ assessment_report/human/002087/WC pdf. FDX/11/0011/EU, FINAL

AA, AAG y muertes en pacientes ≥65 años
Acontecimiento, n (%) Edad <65 años Edad ≥65 años Fidaxomicina (N=292) Vancomicina (N=288) (N=272) (N=295) AA 188 (64,4) 176 (61,1) 197 (72,4) 206 (69,8) AAG 61 (20,9) 50 (17,4) 84 (30,9) 85 (28,8) Muertes 7 (2,4) 9 (3,1) 29 (10,7) 29 (9,8) Los ensayos clínicos en fase 3 incluyeron una gran proporción de pacientes ≥65 años1. Un análisis de los AA en relación con la edad no demostró diferencia entre los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina en relación con la frecuencia de AA, AAG y muertes entre esta cohorte de pacientes. Las tasas de AA, AAG y muertes fueron superiores en la cohorte de pacientes de mayor edad, en comparación con los pacientes más jóvenes, independientemente del grupo de tratamiento1. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Perfil de seguridad gastrointestinal (GI)
Acontecimientos adversos GI aparecidos durante el tratamiento, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Total1 177 (31,4) 170 (29,2) AA-GI causantes de abandono1 13 (2,3) 8 (1,4) AAAT-GI graves1 26 (4,6) 24 (4,1) Muertes atribuidas a los AAAT-GI2 3 (0,5) 6 (1,1) Ascitis – 1 (0,2) Hemorragia GI Perforación GI Obstrucción intestinal Perforación del intestino grueso Peritonitis Obstrucción del intestino delgado 2 (0,3) Fidaxomicina alcanza concentraciones elevadas en la luz intestinal y actúa a nivel de la superficie mucosa, por lo que los acontecimientos adversos gastrointestinales aparecidos durante el tratamiento (AAAT-GI) eran de especial interés en el programa de ensayos clínicos en fase 3. La frecuencia de AAAT-GI fue similar en los dos grupos de tratamiento, aunque ligeramente más pacientes tratados con fidaxomicina abandonaron el estudio de forma prematura por AAAT-GI, en comparación con los pacientes tratados con vancomicina1. Los AAAT-GI fueron responsables de tres muertes entre los pacientes tratados con fidaxomicina y seis entre los tratados con vancomicina2. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Frecuencia y naturaleza de los episodios de sangrado GI en el grupo de fidaxomicina
AA según los términos preferentes, n (%) Fidaxomicina (N=564) Vancomicina (N=583) Total 23 (3,9) 18 (2,6) Identificación según los términos MedDRA Hematoquecia 7 (1,2) 1 (0,2) Diarrea hemorrágica 5 (0,9) – Hemorragia gastrointestinal Hemorragia rectal 2 (0,4) 3 (0,5) Hemorragia hemorroidal Identificación según los términos textuales Hemorroides (sangrado) Identificación según el informe de AAG aparecido durante el tratamiento Megacolon tóxico (con diarrea sanguinolenta) Fidaxomicina no se asocia a mayor riesgo de acontecimientos adversos GI significativos, incluido el sangrado GI, en comparación con el tratamiento con vancomicina. Los episodios de sangrado GI fueron más frecuentes entre los pacientes tratados con fidaxomicina que entre los tratados con vancomicina. No hubo evidencias que sugiriesen causalidad entre la exposición a fidaxomicina y el inicio del sangrado GI. La mayoría de los episodios de sangrado GI fueron leves y autolimitados, incluyendo episodios únicos de heces sanguinolentas o sangrado intermitente de hemorroides rectales preexistentes. La mayoría de los episodios graves de sangrado GI tuvieron lugar tras la finalización del tratamiento y se asociaron a ICD recurrente, historial previo de sangrado GI y/o otras patologías concomitantes y medicamentos que predisponen al sangrado Gl. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3 FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Perfil de seguridad a nivel cardiaco
La evaluación del efecto de la terapia antibacteriana para la ICD sobre la función cardiaca y la prolongación del intervalo QTc es compleja Una diarrea abundante puede dar lugar a alteraciones del equilibrio hidroelectrolítico, causantes de alteraciones del ritmo Los pacientes ancianos pueden necesitar medicación concomitante que tenga efectos cardiacos En los pacientes incluidos en los ensayos clínicos en fase 3 se midieron los parámetros electrocardiográficos (ECG), incluido el intervalo QTc. No se observaron efectos adversos de fidaxomicina sobre los parámetros ECG En ninguno de los grupos de tratamiento se observaron cambios clínicamente significativos entre el inicio y el final del tratamiento en relación con los valores medios del intervalo QTc Se registró un caso de Torsade de Pointes en un paciente tratado con vancomicina Un 0,4% de los pacientes fallecieron por problemas cardiacos, en el grupo de tratamiento con fidaxomicina y 1,2% en el grupo de tratamiento con vancomicina No se observaron efectos adversos de fidaxomicina sobre los parámetros ECG1. En ninguno de los grupos de tratamiento se observaron cambios clínicamente significativos entre el inicio y el final del tratamiento en relación con los valores medios del intervalo QTc2. Es probable que cualquier cambio en el intervalo QTc refleje la variabilidad típica que se observa en dichos estudios (especialmente en pacientes ancianos) o los efectos subyacentes de la diarrea o los fármacos concomitantes, en lugar de reflejar un efecto del fármaco del estudio sobre el sistema de conducción cardiaca1. Se registró un caso de Torsade de Pointes en un paciente tratado con vancomicina. Un total de nueve pacientes fallecieron por problemas cardiacos: dos del grupo de tratamiento con fidaxomicina y siete del grupo de tratamiento con vancomicina1. Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 FDX/11/0011/EU, FINAL

Cambios en el intervalo QTc al final del estudio
Método de Bazett Método de Fridericia Fidaxomicina (N=482) Vancomicina (N=483) Cambios en el intervalo QTc respecto al inicio del estudio, n (%) >30 mseg 42 (8,7) 32 (6,6) 37 (7,7) 35 (7,2) >60 mseg 6 (1,2) 5 (1,0) Intervalo QTc al final del estudio, n (%) >450 mseg 96 (19,2) 109 (21,7) 43 (8,6) 54 (10,7) >480 mseg 26 (5,2) 34 (6,8) 13 (2,6) 16 (3,2) >500 mseg 12 (2,4) 14 (2,8) 7 (1,4) 11 (2,2) En ninguno de los grupos de tratamiento se observaron cambios clínicamente significativos entre el inicio y el final del tratamiento en relación con los valores medios del intervalo QTc. Es probable que cualquier cambio en el intervalo QTc refleje la variabilidad típica que se observa en dichos estudios (especialmente en pacientes ancianos) o los efectos subyacentes de la diarrea o los fármacos concomitantes, en lugar de reflejar un efecto del fármaco del estudio sobre el sistema de conducción cardiaca. Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 Datos agrupados de los ensayos clínicos en fase 3, incluyendo solo a los pacientes con valores al inicio y al final del estudio Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115 FDX/11/0011/EU, FINAL

Perfil de seguridad a nivel renal
Los pacientes con alteración renal constituyen un grupo con riesgo de recurrencia de la ICD1,2 En general, fidaxomicina fue bien tolerada por los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave3 No se observaron diferencias clínicamente significativas en la frecuencia de AA entre los grupos de tratamiento dentro de cada subpoblación de pacientes renales Los pacientes con insuficiencia renal grave experimentaron la mayor tasa de AAG en ambos grupos de tratamiento3 Estos pacientes, por lo general, tenían ≥65 años y presentaban enfermedades subyacentes graves Do et al. Clin Infect Dis 1998;26:954–9; Bauer et al. Clin Micro Infect 2011;17(Suppl 4):A1–A4; Weiss K, et al. CID 2012; 55 (Suppl 2): S110- S115. FDX/11/0011/EU, FINAL

Parámetros clínicos bioquímicos y constantes vitales
Las alteraciones de los análisis de laboratorio demostraron una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento A excepción de las reducciones en los recuentos leucocitarios, que fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fidaxomicina que en los tratados con vancomicina (4,1 % frente a 1,9 %)1 La exposición a fidaxomicina no tuvo un efecto importante o clínicamente significativo sobre los parámetros bioquímicos, incluidas las pruebas de función hepática2 No se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales en ninguno de los ensayos clínicos en fase 3 No hubo diferencias marcadas entre los grupos de tratamiento1,2 Se registraron alteraciones en los análisis de laboratorio con una frecuencia similar en ambos grupos de tratamiento, aunque las reducciones del recuento leucocitario fueron más frecuentes en los pacientes tratados con fidaxomicina que en los tratados con vancomicina (23 pacientes [4,1 %] frene a 11 pacientes [1,9 %], respectivamente). Casi todos los cambios observados se produjeron en pacientes con neoplasias malignas hematológicas subyacentes, con trasplante previo de médula ósea y/o tratados con un régimen de quimioterapia. Además, los pacientes tratados con fidaxomicina mostraron una mayor incidencia de presencia previa a la inclusión de trastornos linfáticos y sanguíneos activos (38,7 % frente a 32,6 %, respectivamente). Más pacientes asignados a fidaxomicina recibieron concomitantemente tratamiento con fármacos antineoplásicos o inmunomoduladores, en comparación con los pacientes tratados con vancomicina (67 pacientes [11,9 %] frente a 48 pacientes [8,2 %], respectivamente). Los análisis de laboratorio realizados antes del tratamiento y al final del mismo demostraron que la exposición a fidaxomicina no tenía un efecto importante o clínicamente significativo sobre los parámetros bioquímicos, incluidas las pruebas de función hepática. De forma similar, no se observaron cambios clínicamente significativos en las constantes vitales en los ensayos clínicos en fase 3, sin diferencias marcadas. FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/UCM pdf FDA Meeting Briefing Document for Anti-Infective Drugs Advisory Committee. Fidaxomicin for the Treatment of Clostridium difficile-Associated Diarrhea (CDAD) Disponible en: FDX/11/0011/EU, FINAL

Resumen (1) Fidaxomicina es un antibiótico generalmente bien tolerado, con un perfil de seguridad comparable al de vancomicina oral Frecuencia de AA, AAAT graves, AAAT relacionados con el fármaco e interrupciones debidas a AAAT similar con fidaxomicina y vancomicina La frecuencia de AAG y muertes fue similar en los pacientes tratados con fidaxomicina y con vancomicina Compatibles con las patologías médicas subyacentes de los pacientes Los AA y los AAG fueron más frecuentes en pacientes ≥65 años Sin diferencia en la frecuencia entre los grupos de tratamiento con fidaxomicina y vancomicina FDX/11/0011/EU, FINAL

Cómo resuelve DIFICLIR las necesidades aún no satisfechas
Necesidades no satisfechas en el tratamiento de la ICD ¿Puede ayudar DIFICLIR? Alteración mínima de la microflora del colon1,2  Reducción de la recurrencia de ICD3 Inhibición de la producción de esporas2 Inhibición de la producción de toxinas2 Forma de administración y dosificación cómodas4 Niveles bajos de absorción sistémica5 Buen perfil de seguridad3 No promueve la colonización del ERV6 Poca o ninguna resistencia cruzada con otros antibióticos7 Eficacia frente a cepas hipervirulentas3 Esta diapositiva resume algunas de las principales necesidades médicas no satisfechas en relación con el tratamiento de la ICD, junto con las principales características de DIFICLIR. Resumiendo: DIFICLIR presenta actividad dirigida que destruye a C. difficile, con una mínima alteración de la microflora normal del colon1,2 DIFICLIR es superior a vancomicina respecto a la reducción de la tasa de recurrencia de la ICD3 DIFICLIR es superior a vancomicina respecto a la tasa de curación clínica mantenida (es decir, curación clínica sin recurrencia en 30 días) debido a su elevada tasa de curación clínica y su baja tasa de recurrencia3. Este hallazgo es especialmente relevante, ya que uno de los principales objetivos estratégicos de DIFICLIR consiste en que los médicos que prescriben las recetas dejen de tratar la ICD basándose solo en la gravedad, alentándoles a admitir el problema clínico que suponen las recurrencias DIFICLIR alcanza tasas de curación significativamente mayores que vancomicina entre los pacientes con ICD que reciben antibioterapia concomitante4 DIFICLIR inhibe la formación de esporas y toxinas de C. difficile 2 DIFICLIR se presenta en una formulación cómoda, en forma de comprimidos de 200 mg de administración oral5 DIFICLIR presenta niveles bajos de absorción sistémica6 La probabilidad de que DIFICLIR promueva la adquisición de ERV es significativamente menor que con vancomicina7 DIFICLIR muestra un escaso potencial de desarrollo de resistencia y es poco probable que su uso dé lugar al desarrollo de resistencia concomitante frente a antibióticos clínicamente importantes8 DIFICLIR es eficaz frente a cepas hipervirulentas de C. difficile1. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3; Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Mullane et al. Clin Infect Dis 2011;53:440–7; Astellas Pharma Europe Ltd. Ficha técnica de DIFICLIR (fidaxomicina), 19 Dic 2011; Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; Nerandzic et al. ICAAC Abstract K-1915; Babakhani et al. ICAAC Poster E-2047. Louie et al. Antimicrob Agents Chemother 2009;53:261–3; Finegold et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4898–902; Louie et al. N Engl J Med 2011;364:422–31; Astellas Pharma Europe Ltd. FT de DIFICLIR (fidaxomicina), 19 Dic 2011; Shue et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:1391–5; Nerandzic et al. ICAAC Abstract K-1915; Babakhani et al. ICAAC Poster E-2047. FDX/11/0005/EUd, D 50

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