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Daño y reparación del DNA. Daño al DNA Cambios en la secuencia debidos a: Cambios en la secuencia debidos a: Errores en la replicación.(Dna pol) Errores.

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1 Daño y reparación del DNA

2 Daño al DNA Cambios en la secuencia debidos a: Cambios en la secuencia debidos a: Errores en la replicación.(Dna pol) Errores en la replicación.(Dna pol) Agentes del ambiente Agentes del ambiente Mutágenos químicos Mutágenos químicos Radiaciones Radiaciones

3 Si los cambios no son reparados Las células en proliferación o quiescentes acumularían tantas mutaciones que morirían. Las células en proliferación o quiescentes acumularían tantas mutaciones que morirían. En las células de la línea germinal pueden encontrarse mutaciones y estas se expresarán en la progenie. En las células de la línea germinal pueden encontrarse mutaciones y estas se expresarán en la progenie.

4 Cáncer Es una serie de enfermedades que tiene como característica Es una serie de enfermedades que tiene como característica Carcinógenos, si el daño que causan frecuentemente lleva a desarrollar cáncer. Carcinógenos, si el daño que causan frecuentemente lleva a desarrollar cáncer.

5 Lesiones del DNA SOURCE: Adapted from A. Kornberg and T. Baker, 1992, DNA Replication, 2d ed., W. H. Freeman and Company, pp. 771 – 773.

6 Corrección de pruebas de la DNApol Las DNA pol adicionan nucleótidos complementarios al molde. Las DNA pol adicionan nucleótidos complementarios al molde. Las subunidad a de la polimerasa III de E.coli incorpora un error cada 10 4 nucleótidos que adiciona. Las subunidad a de la polimerasa III de E.coli incorpora un error cada 10 4 nucleótidos que adiciona. Cada gen de E.coli tiene 10 3 bases, entonces habría un error cada 10 genes replicados. Cada gen de E.coli tiene 10 3 bases, entonces habría un error cada 10 genes replicados.

7 Frecuencia de mutación O sea mutaciones por gen y por generación. O sea mutaciones por gen y por generación. Se ha determinado experimentalmente que la frecuencia es menos de 1 falta cada 10 9 nucleótidos equivalente a 10-5 a mutaciones por gen y por generación. Se ha determinado experimentalmente que la frecuencia es menos de 1 falta cada 10 9 nucleótidos equivalente a 10-5 a mutaciones por gen y por generación.

8 Actividad de exonucleasa 3 5

9 Dna pol III E.coli

10 Casi todas la DNA pol presentan actividad de exonucleasa 3-->5 Casi todas la DNA pol presentan actividad de exonucleasa 3-->5 Excepto la polimerasa alfa de eucariotes. Excepto la polimerasa alfa de eucariotes. Si se muta el sitio o la subunidad con actividad de corrección la tasa de mutación aumenta 1000 veces en promedio Si se muta el sitio o la subunidad con actividad de corrección la tasa de mutación aumenta 1000 veces en promedio

11 Agentes mutagénicos in cancerígenos

12 De acción directa Son electrófilos activos. Son electrófilos activos. Reaccionan químicamente con el nitrógeno o el oxígeno del DNA Reaccionan químicamente con el nitrógeno o el oxígeno del DNA Modifican los nucleótidos distorsionando el patrón normal de apareamiento Modifican los nucleótidos distorsionando el patrón normal de apareamiento

13 De acción indirecta No son reactivos No son reactivos Son insolubles en agua Son insolubles en agua Deben ser modificados por introducción de centros electrofílicos Deben ser modificados por introducción de centros electrofílicos La activación se lleva a cabo por enzimas detoxificadoras La activación se lleva a cabo por enzimas detoxificadoras

14 Reparación del DNA Las lesiones al DNA pueden ocurrir en células en división pero también en células que no se dividen. Las lesiones al DNA pueden ocurrir en células en división pero también en células que no se dividen. Si el proceso de reparación fuera óptimo, no habría acumulación de errores. Si el proceso de reparación fuera óptimo, no habría acumulación de errores. La acumulación de errores lleva al envejecimiento. La acumulación de errores lleva al envejecimiento.

15 Base Loss Base modification & Deamination Chemical Modification Photodamage Inter-strand crosslinks DNA-protein crosslinks Strand breakage Types of DNA damage

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17 Abasic site -loss of a nucleobase (apurinic or apyrimidinic) Deamination Base loss

18 Potential Sites of modification/damage

19 Chemical Damage Oxidative damage Alkylation

20 UV-induced damage

21 La reparación en E. coli. Reparación de mal-apareamiento, ocurre inmediatamente después de la síntesis de DNA. Reparación de mal-apareamiento, ocurre inmediatamente después de la síntesis de DNA. Photolyase Photolyase De-alkylation proteins (not catalytic) De-alkylation proteins (not catalytic) Reparación por escisión, remoción de una región dañada por nucleasas especializadas y síntesis de DNA para llenar el hueco. Reparación por escisión, remoción de una región dañada por nucleasas especializadas y síntesis de DNA para llenar el hueco. Base Excision Repair Base Excision Repair Nucleotide Excision Repair (GG and TC) Nucleotide Excision Repair (GG and TC) Recombination Repair Recombination Repair Error-prone Repai Error-prone Repai Reparación de rompimientos de cadena doble, ocurre por un proceso de unir los extremos. Reparación de rompimientos de cadena doble, ocurre por un proceso de unir los extremos.

22 UV-responsive photolyases

23 Direct reversal (de-alkylating proteins)

24 Base Excision Repair

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26 Nucleotide Excision Repair (E.coli)

27 Nucleotide Excision Repair (Global Genome Repair -Humans)

28 Nucleotide Excision Repair (Transcription Coupled -Humans)

29 Common features of GGR & TCR

30 Mismatch Repair

31 Recombination Repair Other possible mechanisms of recombination repair

32 Error Prone Bypass (E. coli)

33 Experimental evidence for Error prone repair (E.coli) Revertant in His- genes (umuC mutated strain) UV-responsive activation of the umuC gene

34 Reparación de mal-apareamiento

35 Los sistemas de reparación de mal-apareamiento Reconocen los malos apareamientos excepto C--C. Reconocen los malos apareamientos excepto C--C. Reconocen la cadena normal si existe un sistema lento de metilación mediante el sistema MutHLS. Reconocen la cadena normal si existe un sistema lento de metilación mediante el sistema MutHLS.

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39 Mutaciones en Mut H, S o L aumenta la tasa de mutaciones espontáneas Mutaciones en Mut H, S o L aumenta la tasa de mutaciones espontáneas Fallas en la metilasa Dam también incrementan la tasa de mutación. Fallas en la metilasa Dam también incrementan la tasa de mutación. Un mecanismo similar repara las lesiones de depurinación o de depirimidinación. Un mecanismo similar repara las lesiones de depurinación o de depirimidinación. La depurinación es muy común en mamíferos. La depurinación es muy común en mamíferos. Todas las células presentan endonucleasas apurínicas que cortan la hebra del DNA cerca del sitio apurínico. Todas las células presentan endonucleasas apurínicas que cortan la hebra del DNA cerca del sitio apurínico.

40 Reparación por escisión Repara regiones que presentan bases modificadas y que alteran la forma normal de la doble hélice. Repara regiones que presentan bases modificadas y que alteran la forma normal de la doble hélice. Ej dímeros de timidina o citocina. Ej dímeros de timidina o citocina.

41 Dímero de timina

42 Sistema UvrABC de reparación por escisión Primero, se forma un complejo de dos moléculas de UvrA y una de UvrB y se unen al DNA. Primero, se forma un complejo de dos moléculas de UvrA y una de UvrB y se unen al DNA. Tanto la formación del complejo como la unión al DNA requiere ATP. Tanto la formación del complejo como la unión al DNA requiere ATP. Parece que la unión es sobre DNA no dañado. Parece que la unión es sobre DNA no dañado. El complejo se transloca sobre la doble hélice hasta encontrar una distorsión. Gasta ATP. El complejo se transloca sobre la doble hélice hasta encontrar una distorsión. Gasta ATP.

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45 Dímero de Timidina Proteína de reconocimiento del daño

46 Reparación de unión de extremos de DNA no homólogo Una célula que tienen una doble cadena rota, generalmente tiene más rompimientos. Una célula que tienen una doble cadena rota, generalmente tiene más rompimientos. Los rompimientos se reparan uniéndolos y evitando la pérdida de material aunque se rearregle. Los rompimientos se reparan uniéndolos y evitando la pérdida de material aunque se rearregle. Este rearreglo puede dar alteraciones pero el DNA es egoísta y si el queda entero no importa que la célula cambie. Este rearreglo puede dar alteraciones pero el DNA es egoísta y si el queda entero no importa que la célula cambie.

47 Hay dos mecanismos Reparación por recombinación homóloga, que repara correctamente. Reparación por recombinación homóloga, que repara correctamente. Reparación por reunión de extremos, en que se pierden varias bases del extremo o reúne extremos de diferentes regiones cromosomales. Reparación por reunión de extremos, en que se pierden varias bases del extremo o reúne extremos de diferentes regiones cromosomales.

48 Reparación en eucariontes Los mecanismos de reparación se han conservados en la evolución Los mecanismos de reparación se han conservados en la evolución Existe un sistema homologo a Mut, reparación por escisión. Existe un sistema homologo a Mut, reparación por escisión. Se ha demostrado un sistema de reparación ligado a la transcripción en dónde interviene TFIIH, una helicaza. Se ha demostrado un sistema de reparación ligado a la transcripción en dónde interviene TFIIH, una helicaza.

49 Nucleotide Excision Repair (Global Genome Repair -Humans)

50 Nucleotide Excision Repair (Transcription Coupled -Humans)

51 Common features of GGR & TCR

52 Sistemas de reparación inducibles Se activan cuando hay un daño extenso al DNA. Se activan cuando hay un daño extenso al DNA. En bacterias es el sistema SOS. En bacterias es el sistema SOS. Se activa con daño extenso ej. UV Se activa con daño extenso ej. UV La tasa de mutación es más alta después de la reparación por este sistema que si no existiera. La tasa de mutación es más alta después de la reparación por este sistema que si no existiera. Mutantes sin sistema SOS presentan menor tasa de mutación. Mutantes sin sistema SOS presentan menor tasa de mutación.


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