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TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRÓNICA
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HEPATITS C Virus RNA.6 grupos filogenéticamente distintos: genotipos. Subtipos designados con letras. Implicaciones clínicas de los diferentes genotipos? Transmisión por vía percutánea. Gran prevalencia entre ADVP, hemofílicos y otros grupos de riesgo. Causa más frecuente hepatitis postransfusional.
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Progresión de la enfermedad.
Hepatitis aguda % asintomáticas. Hepatitis crónica % Hepatitis crónica. Deficiente respuesta inmunológica. Capacidad de mutar las proteínas de su envuelta.
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PARÁMETROS DIAGNÓSTICOS
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Parámetros diagnósticos.
Carga viral. Viremia persiste más de 6 meses. Presencia de anticuerpos anti- VHC Ig M más de 3- 4 meses. Actividad bioquímica: transaminasas.
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Parámetros diagnósticos.
Actividad bioquímica: transaminasas normales. Tres determinaciones distintas durante 6meses de observación. Presencia de VCH RNA en suero. Histología hepática. Índice de Knodell. Normal. 24 %. Generalmente no fibrosis. Cirrosis. 0´3- 6 %
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Parámetros diagnósticos.
Actividad bioquímica: transaminasas elevadas. Grado de enfermedad en función de la lesión histológica: leve vs moderada. Hepatitis crónica leve. Índice de actividad histológia inferior a 6. Fibrosis mínima o ausente. Aumento de ALT entre 1 y 2 veces el límite superior de la normalidad ( LSN )
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Parámetros diagnósticos.
Hepatitis crónica moderada y severa. Presencia de lesiones necroinflamatorias y/ o fibrosis. Estadio de fibrosis entre 2 y 4. Aumento de ALT entre 2 y 10 veces el LSN. Índice de actividad histológica superior a 6. La progresión a cirrosis puede oscilar entre el 2% y 30% a los años del diagnóstico.
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PRONÓSTICO
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Pronóstico. Sexo masculino, coinfección por VIH y el alcoholismo son factores negativos. Sexo femenino, edad temprana en el momento de la infección, parecen disminuir riesgo de progresión a cirrosis. Ni el genotipo ni la concentración viral influyen en la progresión de la enfermedad. En el hepatocarcinoma, anti-VCH hasta en 75 %.
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Pronóstico. Vía de contagio de la infección.
El pronóstico de la hepatitis C adquirida en comunidad ( drogadicción, personal sanitario, …) es mejor que el de la adquirida por vía transfusional. Seef y cols. Seguimiento de 42 años, solo había fallecido el 6 %. Otros autores. Seguimiento de 25 años: evolución a cirrosis en el 6 % adquiridos en comunidad de los casos frente a 20 % de los adquiridos postransfusional.
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PARÁMETROS DE EVALUACIÓN DE LA RESPUESTA.
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Respuesta al tratamiento
Definición de respuesta: criterios bioquímicos: transaminasas normales. criterios histológicos: mejoría en el índice de actividad inflamatoria o fibrosis hepática. criterios virológicas: rna-vhc θ. este es el más usado a los 6m = vsr. (respuesta vírica sostenida)
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Tipos de respuesta: Respuesta completa al finalizar tto (<3m):
Enz N, RNA Θ Respuesta completa sostenida (>6 m): Enz N, RNA Θ 95% VSR a los 5 años. Ruptura de respuesta: Durante el tratamiento después de N enz nuevo aumento de enz y RNA + Falta de respuesta al tto: NO RNA Θ ni Enz N a los 6m de tto.
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Evaluación de la respuesta.
Respuesta histológica. Mejoría histológica. Terapia combinada. Actividad inflamatoria mínima. Disminución en el grado de fibrosis. Si se decide biopsia postratamiento: 18meses. Diferentes estudios. Media de seguimiento: 7´8 a. Desarrollo de cirrosis en 27´6 % Fallecimiento por enfermedad hepática 5´1 %. Anti- VCH en el 75% casos de hepatocarcinoma.
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Evaluación de la respuesta.
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Evaluación de la respuesta.
Respuesta bioquímica. 20 % transaminasas normales: VCH RNA detectable en suero. Revisiones cada 6meses. Si reactivación: nuevo ciclo de terapia antiviral. Si respuesta completa sostenida: revisión analítica anual durante 5años.
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Factores predictivos de respuesta
Basales: Genotipo: 1 respuesta 40%, 2 y 3 90% Carga viral: > copias/ml peor px Grado de lesión histológica: cirrosis peor px Sexo: mujeres mejor px Peso corporal: alto peor px Durante el tratamiento: Negativización precoz o descenso rápido del RNA: EVR respuesta virológica temprana (disminución del RNA + de 2 logaritmos durante las primeras 12 sem predicción de VSR continuar tto) Cumplimiento del tto: ef. adv, mala tolerancia
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TRATAMIENTO CON INTERFERÓN + RIBAVIRINA
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Tratamiento de la VCH con Interferón más Ribavirina.
Incremento en 2 ó 3 veces la probabilidad de respuesta completa sostenida con respecto con la monoterapia de IFNα. Demostración en tres grandes estudios controlados. IFNα dosis de 3 MU 3 veces por semana, sc + Ribavirina según el peso del paciente. 1200 mg si más de 75 kg. 1000 mg si menos de 75 kg. 2 dosis diarias vo ( comprimidos de 200 mg)
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Interferón más Ribavirina.
Poynard. McHutchison. Reichard. 555 pacientes tratados con IFNα y Ribavirina durante 6 meses 281 pacientes tratados solo con IFNα en igualdad de condiciones.
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Interferón más Ribavirina.
Eficacia global. Respuesta sostenida AUTOR 3MU IFN/TVS OOmg RIB 24sem 3 MU IFN/TVS 24 sem. Poynard 96/277 (35%) McHutchison 70/228 (31%) 13/231 (6%) Reichard 18/50 (36%) 9/50 (18%)
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Interferón más Ribavirina.
Pacientes sin tto previo: terapia de elección es la combinación de IFNα + Ribavirina. Mismos autores: comprobar la influencia de la carga viral y el genotipo en la respuesta de la terapia combinada.
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Interferón más Ribavirina.
Eficacia según los diferentes serotipos. IFN/PLAC 48sem IFN+RIB 24sem CONCENT VCH RNA > UI/ml < UI/ml 35/345 (10%) 47/158 (30%) 92/335 (27%) 74/170 (44%) 118/314 (38%) 87/191(46%) GENOTIPO VCH Genotipo 1 Genotipo 2-3 33/341 (10%) 51/162 (31%) 58/341 (17%) 110/164 (67%) 102/346 (29%) 103/158 (65%)
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Interferón más Ribavirina.
Eficacia según los diferentes serotipos. - 6 serotipos.producen infecc indistinguibles desde un punto de vista clínico e histológico. - Genotipo 1b. Responden peor al tto. Menor tasa de respuesta sostenida. Es el más patógeno, y el más prevalente en pacientes con cirrosis.
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Actitud terapéutica. GENOTIPOS 1,4,5 GENOTIPOS 2y 3
IFNα+ ribavirina IFNα+ ribavirina 3MU/TVS mg MU/TVS mg 24sem sem VCH RNA VCH RNA VCH RNA +ó - Interrumpir Mantener terapia 48sem Interrumpir * *Considerar prolongación terapia a 48sem si VCH RNA – pero hay otros factores de mal pronóstico.
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Eficacia según los diferentes serotipos.
Pero hay q tener cautela: hay otros factores q interfieren en la eficacia del tto. Tiempo transcurrido de infecc. Edad del paciente. Diferentes estudios han demostrado: misma actitud terapéutica para pacientes con genotipos 4 y 5 q para pacientes con genotipo 1.
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INTERFERON PEGILADO EN EL TRATAMIENTO DE LA HEPATITIS C CRONICA
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¿¿ QUÉ ES EL PEGINTERFERON ??
INTERFERONα + POLIMEROpolietilenglicol - Absorcion mantenida - Menor aclaramiento renal e intracelular - Mayor resistencia a la degradación proteolitica Mayor vida media 1 DOSIS / SEMANA ¿ Que otros beneficions hay frente a INF no pegilado?
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Estudio Randomizado: PegINFα-2b+RIB vs INFα-2b+RIB
* OBJETIVOS: -PegINF+RIB a diferentes Do vs INF+RIB -Indentificar Farctores Predictores de SVR para PegINF+RIB SELCCIÓN PACIENTES: Adultos sin tto RNA VHC+ en RCP Biopsia hepatica con hepatitis cronica >1año ALT>Normal Alteraciones hematologicas y bioquimicas Exclusion de ciertas patologías
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Reparto randomizado y estratificado por genotipo e histologia
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* Ambos farmacos se toman el mismo tiempo ( 48 sem )
* Seguimiento de los paciente 24sem postratamiento. * Alteraciones del tto si efectos 2ios importantes. * Control durante y post tto Test hematológicos y Bioquímicos RNA VHC por PCR 2ª Biopsia hepática a las 24sem de finalizar el tto * Valoración eficacia VSR AP: test Knodell * ANALISIS: 1º/ Altas Do PegINF+RIB vs INF+RIB Diferencias Significativas 2º/ Bajas Do PegINF+RIB vs INF+RIB
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- Mejor SVR para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 47%)
Beneficio aparentemente mejor para el genotipo1. - Respuesta BQ ( ALT ) similar en los 3grupos (65%,63%,69%) al finalizar el tto. Las tasas de respuesta sostenida de ALT es mayor para Altas Do PegINF+RIB (54% vs 48%, 48%) - Pocas tasas de recaída tras SVR en los 3grupos (18%, 16%, 14%)
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Disminución de Fibrosis ( 20% )
- Disminución de Inflamación en todos los grupos. Mayor en SVR ( 90% ) No respondedores ( 44% ) Disminución de Fibrosis ( 20% )
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* VARIABLES ASICIADAS CON RVS:
- Genotipo - Base de carga viral - Peso Corporal de base - Edad - Sexo - Ausencia de cirrosis Cirrosis ??? ( solo 5-7% pac insuficiente para relacionar ) Ausencia de puentes de fibrosis/cirrosis P < 0,0001 P < 0,01 P < 0,07 P < 0,001 Ajuste de Do INF al peso ( DelgadosRVS > PesadosRVS ) Ajuste de Do RIV al peso
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DOSIS RIB: * Aumento SVR al aumentar RIB hasta 13mg/kg ( 800mg )
Ligero aumento entre 13 – 15mg/kg ( 1000mg ) No aumento <15mg/kg ( 1200mg ) Rango adecuado de Seguridad y Eficacia 11-15mg/ kg *Ajuste Do RIB al peso Aumento SVR en todos grupos con RIB>10,6mg/kg Genotipo1 el aumento SVR es mayor para el grupo de Altas Do PegINF
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* EFECTOS SECUNDARIOS:
- Sintomas Influenzae-like: Altas Do PegINF > INF - ReaccCutanea Local a la inyección: PegINF > INF ( monoterapias) - Anemia por RIB: Igual los 3grupos Si Hb<100g/l (13%INF) modificar Do Neutropenia(18%PegINF)modificar Do - No aumento significativo de ALT (3%,2%,1% de los casos 2xNormal) -Si RIB>10,6mg/kg efectos similares (astenia, perdida peso,nauseas, alopecia pueden ser mas frec) Modificación Do > con PegINF (49%) (neutropenia) vs 34%INF Fin del tto igual con PegINF q INF (14%) Hb<100g/l ni mas frec ni mas grave con Altas Do Peg INF+RIB<10,6mg/kg
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* INTERPRETACIONES: - Terapia standard inicial VHCcr INFα2b+RIB x 48sem SVR 47% - Nuestro estudio PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem)+RIB x 48sem >SVR 54% - La respuesta aumenta al aumentar RIB hasta unos 13mg/kg Rango de eficacia y seguridad 11-15mg/kg (10,6mg/kg –1200mgkg)
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CONCLUSIONES - Recaidas algo menores
- El perfil de seguridad fue similar - Recaidas algo menores - Mayor beneficio de Altas Do en genotipo1 Respuesta para genotipo (2 y 3 similar y alta ) -Efectos 2ios similares. modificacion tto > PegINF (neutropenia). Mas efectos Influenza-like con PegINF a Altas Do. - Ajuste de Do al peso: Las mejores respuestas de PegINF a Altas Do en RIB>10,6mg/kg (800mg/d)
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La mejor terapia para el tto inicial de Hepatitis C cronica para este estudio:
PegINFα2b (1,5microgr/kg/sem) RIBAVIRINA (800 mg/d) La mejora de respuesta + mejora en al administracion (1Do/sem) SUSTITUIRÁ al TTO ESTÁNDAR ( INFα2b+RIB)
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Otros estudios: 36% 61% 46% 76% 44% 56% Gen1 Gen2-3
Distribución de genotipos homogeneos en 3grupos 1: PegINFα2a/sem + Placebo 2: Tto estándar ( 3Do INF/sem + RIB ) 3: PegINFα2a/sem + RIB 48semanas de tto + 24sem post tto Gen1 Gen2-3 36% 61% 46% 76% 44% 56% * Según Genotipo y Carga Viral: 81% los que mejor responden 46% los que peor responden Todos mejoran significativamente con PegINFα * Gen 1, 2, 3 con mucho y poca carga viral Mayor dificultad, pero mejora de forma notable
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¿Qué pacientes responderán al tto?
VPP N=273 71,8% RVS N=380 74,4% Sí N=107 28,2% No RVS 2 log o RNA no detectable Semana 12 N=511 RVS N=0 0 % N=131 25,6% No VPN N=131 100% No RVS
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CONCLUSIONES EN LA APLICACIÓN DEL TRATAMIENTO
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INDICACIÓN DEL TTO Indicación limitada porque: INDIVIDUALIZACIÓN
Progresión habitualmente lenta de la enfermedad. Fármacos: con importantes Ef. Adv. costosos. con efectividad limitada. INDIVIDUALIZACIÓN
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¿A quién tratamos? Pacientes que cumplan los 4 criterios:
1. Serología positiva para VHC. 2. Carga viral positiva (ARN con PCR) 3. Aumento de enzimas hepáticas (> 1.5) 4. BIOPSIA HEPÁTICA: demuestre fibrosis o necrosis e inflamación moderada NO necesario lesión hepática grave para inicio de tto Lesión inflamatoria mínima o muy leve progresión lenta seguimiento (enzimas y biopsia hepática / 5años) en espera a tto menos tóxico y más efectivo.
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RESTRICCIONES DEL TTO Serología+, carga viral+, aumento de enzimas hepáticas, biopsia hepática de cambios mínimos ESPERAR. Serología+, carga viral+, enzimas hepáticas N, biopsia hepática N o cambios mínimos NO Cirrosis - descompensada NO - compensada tto ?? ADVP o bebedores importantes NO <18 años o >65 años tto? No suficientes ensayos. Analítica: Hb: ♂ <13 y ♀ <12 mg/dl. Leucos < 3000/mm3. Neutrof < 1800/mm Plaq <
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Enfermedad hepática avanzada (ascitis, varices esofágicas, encefalopatía hepática)
Cardiopatía isquémica. Insuficiencia renal. Enfermedad psiquiátrica previa: ideas o intentos de suicidio, crisis epilépticas… Enfermedades autoinmunes Evitar embarazo anticonceptivos ♀ y ♂ durante el tto y hasta 6m después. También contraindicada la lactancia (RIB es embriotóxica y teratogénica)
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Contraindicación de RIB monoterapia con PEG o INF (sin RIB):
I. renal (Cr > 1.5 mg/dl) bajar Do de PEG. Anemia. Talasemia u otras hemoglobinopatías. Enfermedades cardiovasculares: arritmias, angina, by pass coronario IAM < 12m. No cumplimiento o seguimiento del tto.
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RÉGIMEN TERAPÉUTICO Terapia combinada (de elección):
INF + RIB. PEG + RIB Monoterapia (si contraindicación de RIB): INF. PEG.
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Terapia combinada: 1. PEGINTERFERÓN + RIB: de elección PEGINTERFERÓN
RIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (48s) PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (48s) < 75 kg peso 1000 mg/d > 75 kg peso 1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 PEG α 2a 180 mcg/sem s.c (24s) PEG α 2b 1.5 mcg/kg/s s.c (24s) 800 mg/día 2. INTERFERÓN + RIB: pacientes que no toleran PEG. INTERFERÓN RIBAVIRINA GENOTIPO 1, 4, 5 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (48s) < 75 kg peso 1000 mg/d > 75 kg peso 1200 mg/d GENOTIPO 2 Y 3 INF α 2a o α 2b 3 MU 3veces/s s.c (24s) 800 mg/día
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Monoterapia: De elección si contraindicación a RIB.
Opcional si intolerancia a RIB???: Anemia bajar Do de RIB Hb N T.combinada anemia Monoterapia Rash y molestias g.i intolerables Monoterapia Mismas Do de PEG e INF que para la terapia combinada. Se ha demostrado > eficacia con PEG.
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COSTE BENEFICIO Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6): Objetivo: coste-efectividad de los diferentes tratamientos de la hepatitis C crónica INF α 2b + RIB PEG α 2a + RIB PEG α 2b + RIB
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Necesario estudio EC comparativo de los 2 PEG
Método: Estimación del coste/pac con RVS de cada opción terapéutica. Recursos sanitario: pruebas diagnósticas, visitas méd… Duración tto: 48s (gen1) y 24s (gen no 1) Limitaciones: 2 ensayos clínicos diferentes: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB Utiliza la variable eficacia en condiciones de práctica médica real sería más fiable utilizar efectividad. Análisis a corto plazo que no tienen en cuenta costes de las complicaciones derivadas de la evolución de la hepatitis C. Necesario estudio EC comparativo de los 2 PEG
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COSTE DE LAS PRESENTACIONES FARMACÉUTICAS (EUROS 2001)
PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA PRECIO Intron A® (INF α 2b) mill UI, 6 dosis € Pegintron® (PEG α 2b) 1 dosis 120 mcg 1 dosis 100mcg € € Pegasys® (PEG α 2a) dosis 180 mcg € Robetol® (RIB) cápsulas 200 mg € Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):
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Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):330-342
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8.977€ 6.361€ Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):
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Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b? PEG α 2a 56 % 44 % 9 68.976 € PEG α 2b
COSTE SEGÚN EL NNT PEG α 2a INF α 2b NNT coste incremental 1 42 % 33 % 11 € 2/3 82 % 79 % 33 € Entonces… ¿PEG α 2a o PEG α 2b? PEG INF α 2b NNT coste incremental PEG α 2a 56 % 44 % 9 € PEG α 2b 54 % 47 % 15 € Fuente: Revista Española de Economía de la Salud 2003; 2(6):
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CONCLUSIONES Relación coste/pac mayor en los 2 ttos con PEG + RIB que en el tratamiento INF + RIB Aumento del coste PEG α 2a + RIB (6.361 €) < PEG α 2b + RIB (8.977 €) Coste-efectividad para: PEG α 2a + RIB - INF α 2b + RIB = 12% PEG α 2b + RIB - INF α 2b + RIB = 7% Teniendo en cuenta el NNT y sobretodo para el genotipo 1 sería de elección el tratamiento con peginterferón y mejor el PEG α 2a
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