Dr Jose Luis Gorriz Hospital Universitario Dr Peset Valencia.

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1 Dr Jose Luis Gorriz Hospital Universitario Dr Peset Valencia

2 ¿L@s nefrólog@s hacen algo mas que dializar?
¿Los hacen algo especial que no puedan hacer otros médicos?

3 ¿Qué actitudes realiza el nefrólogo en el paciente con enfermedad renal crónica?
Control estricto de la presión arterial Tratamiento de la anemia Tratamiento de las alteraciones del metab oseo mineral Tratamiento de la acidosis metabólica e hiperpotasemia Tratamiento de la dislipemia Otros: evitar el tabaquismo y el sobrepeso Preparación para terapias sustitutivas renales El paciente con enfermedad renal crónica (ERC) en estadios iniciales debe ser manejado por el médico de Atención Primaria de acuerdo con Nefrología. Cada paciente requerirá un periodo de revisiones por Nefrología (anual, semestral) o quizá revisiones solo por Atención Primaria si la situación es estable, no hay progresión de la enfermedad, y la etiología está claramente relacionada con ateromatosis, hipertensión arterial o diabetes. En cambio, cuando la enfermedad renal llega a un estadio avanzado (estadio DOQI 4) (filtrado glomerular < 30 ml/min) presenta con muy alta frecuencia complicaciones que, si no reciben tratamiento y son controladas, influirán en la morbimortalidad del paciente. El objetivo será tratar dichas complicaciones para prevenir la progresión de la enfermedad renal y disminuir la morbimortalidad. En este sentido el médico de Atención Primaria tiene una importante misión en la detección del paciente en riesgo o con ERC, y junto con el nefrólogo tiene un papel en el seguimiento y tratamiento de dichos problemas. Es de interés que el médico de Atención Primaria conozca los fármacos utilizados para estas complicaciones. Algunos son de prescripción hospitalaria, pero en ocasiones deberá colaborar en las pautas y en la información a los pacientes. La importancia del control estricto de la presión arterial ya se ha comentado en diapositivas previas. Es indispensable conseguir el nivel objetivo de presión arterial: 130/80 mm Hg y si la proteinuria fuera > 1 g/dia, el objetivo será 125/75 mmHg.

4 Factores de progresión de la enfermedad renal
NO MODIFICABLES: Sexo varón  Edad Raza (afro-am) Genéticos-hered. Bajo peso al nacer  nº de nefronas Historia familiar de ERC MODIFICABLES: HTA Proteinuria Hiperfiltración-obesidad Tabaquismo Control glucémico (DM) Otros: Anemia Alt metab Ca-P Estrés oxidativo Inflamación A veces es dificil de deslindar factores socioeconómicos de la raza. Taal & Brenner. Kidney Int 2006

5 AHA: Cardiovascular risk factors in patients with CKD include anemia
Cardiovascular risk factors in CKD Traditional risk factors Non-traditional risk factors Increasing age Male sex Hypertension Higher LDL Lower LDL Diabetes Smoking Physical inactivity Menopause Family hustory of CVD Left ventricular hyperthrophy Albuminuria Homocysteine Lipoprotein (a) ANEMIA Abnormal Calcium/phosphate metabolism Extracellular fluid volume overload Electrolyte imbalance Ixidative stress Inflamation (C reactive protein) Malnutrition Thrombogenic factors Altered nitric oxide/endothelin balance Anemia participates in the pathogeneis of LVH and CHF through  Sympathetic activity,  cardiac output,  heart rate What has become increasingly clear to all of us is that having chronic kidney disease is a powerful cardiovascular risk factor. Our patients have all of the traditional risk factors that we see in folks with cardiovascular disease - age, male, hypertension, lipid abnormalities, diabetes, smoking, physical inactivity, menopause, and so on and so forth. But the reason why our patients have a 10 to 1000 fold greater risk of cardiovascular disease compared to their age match cohorts is that on top of all the traditional risk factors, our patients have a wide range of nontraditional risk factors such as albuminuria, high homocysteine, Lp(a), remnants of lipoprotein, abnormal calcium and phosphorus metabolism, extracellular fluid volume overload, electrolyte imbalance, oxidative stress, inflammation, malnutrition, thrombogenic factors, and so on and so forth, and most of all anemia. Today's discussion is going to be focused on anemia as a nontraditional risk factor. Sharnak, Circulation 2003; 108;

6 Guias ERC: anemia por déficit de EPO.
Exclusión de causas diferentes (deficit férrico, B12, folico). Hb > 11 g/dl. Tto con AAEE cuando: Ferritina > 100 ng/ml IST > 20 %.

7 Anemia de la ERC Anemia normocítica normocrómica. Si no se trata:
 oxigenación y utilización del O2 (tejidos). ↑ Gasto cardiaco. HVI ICC  agudeza mental y cognitiva. normocytic, normochromic anemia is present in the majority of patients who have a reduction in kidney function [1]. The same pathophysiology underlies this anemia in all such patients. In these guidelines, the term "chronic kidney disease" (CKD) is used to describe patients with chronically reduced kidney function, including those with chronic allograft dysfunction, and those in kidney failure who are dialysis dependent (administratively termed ESRD). When untreated, the anemia of CKD is associated with a number of physiologic abnormalities, including decreased tissue oxygen delivery and utilization [2-6], increased cardiac output, cardiac enlargement, ventricular hypertrophy, angina, congestive heart failure [7-12], decreased cognition and mental acuity [13], altered menstrual cycles [14-16], decreased nocturnal penile tumescence [17], and impaired immune responsiveness [18,19]. In addition, anemia may play a role in growth retardation and decreased intellectual performance in pediatric patients [20,21]. These abnormalities reduce quality of life [22] and opportunities for rehabilitation of CKD patients and decrease patient survival [23].

8 El “circulo vicioso” ERC Enf. CV Anemia de la ERC – Deficit de EPO

9 ¿La anemia incrementa la mortalidad por ICC?
En 54 (96 %) de 56 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a un incremento de la mortalidad: SOLVD ELITE Val-HeFT ATLAS IN-CHF OPTIMUS COPERNICUS RENAISSANCE OPTIMAAL PRAISE Does anemia increase CHF mortality? Since then, we met with many experts in the field of heart failure - both in America and Europe - and they all went back and looked at their data. In light of the findings of the SOLVD study, the ELITE study - all the studies which we have learned anything about from heart failure - they have all demonstrated- in 54 of 56 studies, anemia was associated with an increase in mortality. That to them was an eye-opener. They never looked at that. POR CADA 3% HTO  RR AJUSTADO de MUERTE POR CADA 0.1 mg/dl Cr  1.06 RR AJUSTADO de MUERTE JACC2002;39:955; JASN 2002;13:1928. Cir 2003;107:223

10 Anaemia increases risk of CHD in patients with CKD Atherosclerosis Risk In Communities (ARIC) study
13,329 subjetcs without CV disease anaemia defined as Hb <13 g/dl in men Hb <12 g/dl in women elevated serum creatinine defined as serum creatinine ≥1.5 mg/dl in men serum creatinine ≥1.2 mg/dl in women patients with CHD at baseline were excluded Non-anemic Anemic Sarnak et al JACC 2002 Jurkovitz et al JASN 2003

11 ¿La anemia incrementa la hospitalización y severidad de la ICC?
En 17 de 17 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a mayor nº de días de hospitalización. En 14 (82 %) de 17 estudios en pacientes con ICC, la anemia se asoció a mayor severidad de la ICC (mayor grado NYHA). Does anemia in CHF increase hospitalization and severity of CHF? In 17 of 17 studies in heart failure, anemia was associated with an increase in the number of days of hospitalization or number of hospitalizations. This is big time. This is 25% of all patients on the medical wards - heart failure is filling our medical ward. This is 3% of the entire health budget as hospitalization for heart failure and a lot of this could be simply related to the anemia. In the majority of the studies, in 14 out of 18, the anemia was associated with an increased severity of the heart failure. The worse the anemia, the worse the heart failure. Silverberg DS Clinical Nephrology 2003; 60 (suppl 1) S9

12 Anemia de la ERC Correlación con el pronóstico
La anemia tiene un efecto sinérgico con ERC e ICC como factores de riesgo de mortalidad 50 40 30 Mortalidad a 2 años (%) 20 Mensaje clave La elevada mortalidad asociada a la ERC empeora con dos factores de progresión: la insuficiencia cardíaca crónica (ICC) y la anemia. La mortalidad aumenta aún más en presencia de ambas complicaciones simultáneamente. 10 ERC ERC + anemia ERC + ICC ERC + ICC + anemia Adaptado de Collins. Advanced Studies in Medicine, 2003

13 Tto de la anemia en la ERC
Mejora la supervivencia1.  mortalidad2. ↑ calidad de vida3. Quedan todavía algunas cuestiones por resolver, como el nivel objetivo de Hb en una población heterogenea de pacientes con ERC. 1.- Grutzmacher Pet al . Contrib Nephrol 1988;66: 2.- Evans RW et al. JAMA 1990; 263: 3.- Delano BG et al. Am J Kidney Dis 1989;14 (Suppl 1):14-8.

14 CHOIR Hb 13,5 vs Hb 11,3 1342 ptes ERC Los niveles objetivo de Hb de 13,5 g/dL (respecto de 11,3 g/dL) se asociaron con un aumento del riesgo cardiovascular”. 125 epidodios en Hb alta y 97 en Hb baja. Alta tasa de abandono Diferencias en las caracteristicas basales (edad, comorbilidad, IMC,…) Singh et al. NEJM 2006; 355:2085

15 CREATE 603 pacientes ERC (FG 15-35). Hb 11 vs 12.5 g/dl.
58 eventos en grupo 1 vs 47 en grupo 2. La correcciontemprana de la anemia no reduce el riesgo CV. Tasa de episodios más baja de la esperada (6% frente a 15% ) Drueque NEJM 2006; 355: 2071

16 Comentarios a ambos estudios
No parece defendible normalizar totalmente la Hb en todos los pacientes, especialmente en pacientes con alto riesgo CV. Evitar unos niveles superiores a 13 g/dl y 12 en pacientes de alto rtiesgo CV, probablemente pueda reducir la morbimortalidad CV de estos pacientes. Se requieren mas estudios. Individualización.

17 Anemia y progresión renal
Hipótesis basada en datos experimentales. Mecanismos de lesión: Hipoxia células tubulares. Daño intersticial Patogenia Eritrocitos: Principal componente antioxidante de la sangre. Estrés oxidativo  Glomeruloesclerosis y daño tubulo intersticial. La proteinuria no es el único factor responsable de la fibrosis intersticial y daño tubular. La hipoxia es un importante factor que juega unimportante papel en dicho proceso. Parece paradójico discutir delas consecuancias de la hipoxia en un órgano tan vascularizado como el riñón (y que consume el 10 % del aporte de O2). Nbo obstante hay unas caracteristicas especiales: El cortex renal recive el 80 % del flujo renal, pero existene unos shunts intrarrenales que hacen que se trate de shunts funcionales y no morfologicos.

18 Progresión renal e hipoxia
 Nefronas  Pres capilar Glom y flujo plasmático Glomeruloesclerosis Destruccion glomerular Fibrosis intersticial Daño tubular  hipoxia tubulo-intersticial Rossert 284 Glomerulo- esclerosis Destruccion capilar  flujo peritubular  liberación O2 en intersticio Rossert &Froissart. Semin Dial 2006;26: 283.

19 Estudios clínicos que relacionan la anemia y la progresión renal
Revisión CARI Guidelines. Nivel de evidencia II. 7 RCT (escaso numero de pacientes): 5 no efecto AAEE en progresión. 2 EPO retrasa la progresión renal en no diabéticos (Jungers 2001; NDT 16: ; Gouva 2004; KI 66: 753). Otros: RENAAL (Brenner NEJM 2001; 345: 861) Rosing et al (Kidney Int 2004; 66: 1596) Ravani et al (JASN 2005; 16: 2449) Iseki NDT (2003; 18: 899)

20 Anemia es un predictor de progresión de la ERC
ERC-RENAAL: Anemia es un predictor de progresión de la ERC HB (gr/dl) quartiles < 11.2 12.5–13.8 > 13.8 Hb < 11.2 g/dl CKD-RENAAL We have also learned from ancillary analyses that anemia is an important risk factor for progression of chronic kidney disease. A post-hoc analysis of 1500 patients in the RENAAL study shows that compared to patients in the highest hemoglobin quartile, patients in the lowest hemoglobin quartile had a 4.23 fold higher likelihood of progression. This is an important piece of observation because traditionally we have been a little concerned that raising hemoglobin might lead to faster progression because of some studies in rat models. The reality is, that all of the human studies, both observational studies and post-hoc analyses of randomly controlled trials, suggest that anemia rather than higher hemoglobin is associated with a higher likelihood of progression. There are ongoing studies such as the TREAT study, which will tell us a little more about this, and these studies will help us understand in a prospective manner, when this is one of the endpoints that is being studied, whether higher hemoglobins are indeed as protective as this study says. Hb > 13.8 g/dl Keane et al Kidney Int 63:1499, 2003 N=1,513

21 EPODIAB Study Castelao et al (submitted) BASELINE Mean (S. Deviation)
Progressors N= 39 Non progressors N=57 Age BMI Hemoglobin iPTH Creatinine eGFR 67.6 (8.0) 30.0 (6.7) 10.4 (0.7) 168.6 (106.9) 2.6 (0.8) 31.4 (11.3) 68.5 (9.4) 28.9 (5.1) 10.3 (0.8) 161.1 (84.3) 2.7 (1.0) 29.0 (11.0) r-Hu- EPO treatment doses doses/KBW Resistance: (IU/kBW /week/ hemoglobin (1869.7) 50.8 (28.5) 5.1 (3.1) (2964.0) 63.4 (42.4) 6.3 (4.4) Karnofsky score 71.3 (14.9) 74.9(15.2) 12 MONTHS i-PTH 12.0 (1.1) 140.6 (100.0) 3.9 (1.3) 12.5 (1.0)* 167.8 (102.8) 2.9 (1.4)* r-Hu-EPO treatment doses/Kg Resistance: (IU/kgBW/week/ hemoglobin) (2237.2) 52.1 (35.1) 4.5 (3.2) (2078.6) 51.0 (27.1) 4.1 (2.2) 69.5(13.6) 76.3(18.0)** Castelao, Gorriz Dealvaro et al. Effect of anemia correction with subcutaneous epoetin alfa in type 2 diabetic patients with nephropathy. The EPODIAB study. (submitted) OBJECTIVE. Anemia is a factor for cardiovascular risk and nephropathy progression in diabetic patients with chronic kidney disease not yet on dialysis. RESEARCH DESIGN AND METHODS. We analyzed the impact of the early detection of anemia , - Hb < 12 g/dl in men or <11 g/dl in women-, and epoetin alfa treatment on the quality of life,and the progression of nepropathy or retinopathy in a cohort of 130 type-2 diabetic patients, male, 62 female, mean age 68,1 years-, with established nephropathy, in a one-year follow-up. RESULTS. Hb increased from 10,2 ± 0,9 g/dl to 11,2±1 at the end of the first month and 12,3± gr/dl 12 months after the initiation of subcutaneous epoetin alfa, ( starting doses of 4524±2561 IU/week). Ninety six patients achieved 12 months follow-up. The QOL (FACTAN-test) improved 12 months after treatment (p< 0.05). Plasma creatinine increased (> 25% with respect to base-line) in 39 patients and remained stable in 57. When we compared progressors vs non-progressors, non-progressors shown lower creatinin (p<0.001), higher eGFR (p<0.001), Hb (p< 0.001) and Hte (p< 0.001) and required lower EPO doses ( 3896±2078 IU vs 4040±2237 IU, with lower but not significantly different EPO-resistance index ( 4.5 vs 4.1, p ns). Retinopathy improved in 31%, deteriorated in 38% and remained unchanged in 31% of the patients. CONCLUSSIONS. Anemia treatment with subcutaneous epoetin alfa contributed to improvements in the QOL and helped to slow the progression of nephropathy in type-2 diabetic patients with established nephropathy. *p<0.01 **p<0.03 BMI= Body Mas Index; i-PTH= intact Parathormone; IU=International Units; BW= body weight Castelao et al (submitted) Progressors: when plasma creatinine increased more than 25% with respect to the baseline value.

22 Corrección de la anemia y progresión renal
La hipótesis de que la corrección de la anemia con AAEE puede retrasar la progresión de la enfermedad renal es posible basada en los resultados obtenidos de estudios de cohortes y pequeños ensayos clínicos sugieren la necesidad de un gran estudio prospectivo.

23 Alteraciones del metabolismo oseo-mineral y morbimortalidad CV

24 Preguntas ¿Las alteraciones del metabolismo óseo-mineral se asocian a una mayor morbimortalidad cardiovascular? ¿Su corrección mejora la morbimortalidad CV? ¿Su corrección reatrasa la progresion renal? Numerosos estudios han relacionado la enfermedad óseo-mineral con el desarrollo de complicaciones cardiovasculares que influyen negativamente en la supervivencia de los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, todos los estudios que establecen esta relación son retrospectivos, y como sucede con frecuencia en los análisis de supervivencia de los pacientes con ERC, la interpretación de los resultados se debe hacer con cautela, por la existencia de numerosos factores que potencialmente pueden inducir a la confusión.

25 ENFERMEDAD OSEA EN ERC ESTADIOS 3-4
Nivel de fósforo según aclaramiento de creatinina Mortalidad según nivel de fósforo Quintil medio Quintil inferior Quintil superior Supervivencia acumulada 1.0 0.4 0.8 0.6 años Personas en riesgo 2745 1752 1053 350 Nivel de fósforo en relación con aclaramiento de creatinina Son escasos los estudios publicados acerca de alteraciones del metabolismo óseo y mineral en los pacientes con enfermedad renal crónica no en diálisis. El único estudio publicado con gran numero de pacientes ha sido un análisis “post hoc” sobre una base de datos de pacientes de hospital de veteranos1. Este estudio ha mostrado en un análisis retrospectivo que incluyó pacientes de los que se disponía de cifra de fósforo, con distintos grados de insuficiencia renal, que un fósforo mayor de 3.5 se asoció a mayor riesgo de muerte. En dicho estudio se observa que los niveles de fósforo se elevan a partir de un aclaramiento de creatinina calculado de 30 ml/min (ver figura 1). Es en el estadio 4 (FG menor de 30 ml/min) donde se deben hacer los esfuerzos mas importantes en el tratamiento del hiperparatiroidismo 2º para evitar su progresión. La mortalidad se incrementó linealmente con cada aumento de 0.5 mg/dl, incluso en pacientes que tenían los niveles de fósforo dentro del rango normal. Incluso ajustando los resultados a la función renal y a otros factores, cualquier elevación de fósforo por encima de 3.5 mg/dl incrementaba la mortalidad de los pacientes (Figura 2). Es el primer estudio que ha mostrado relación entre la mortalidad y los niveles de fosforemia en los pacientes con ERC estadios 3-4. No obstante presenta limitaciones, especialmente relacionadas con la recogida incompleta de datos y por tratarse de un estudio retrospectivo. Probablemente es algunos pacientes con estadios precoces también requieran actuación terapéutica. Estos hallazgos se repiten en otros estudios2-3. 1.- Kestenbaum B., Sampson J.N., Rudser K.D. et al. Kesten Serum Phosphate Levels and Mortality Risk among People with Chronic Kidney Disease; J Am Soc Nephrol 16: ). 2.- Gutierrez, Isakova T, Rhee E et al. Fibroblast Growth Factor-23 Mitigates Hyperphosphatemia but Accentuates Calcitriol Deficiency in Chronic Kidney Disease . J Am Soc Nephrol 2005:16: 3.- Martinez I, Saracho R, Montenegro J, Llach F. The importance of dietary calcium and phosphorous in the secondary hyperparathyroidsim of patients with early renal failure. Am J Kidney Dis 1997; 29: Fig 1. A partir de 30 ml/min se produce elevación de la cifra de fosforemia. Fig 2. Mortalidad directamente relacionada con el nivel de fósforo. Kestenbaum B et al. J Am Soc Nephrol 16:

26 Efectos cardiovasculares del fósforo
 Grosor íntima-media.  Rigidez arterial. Trastornos hemodinámicos:  PA,  FC,  PP,  velocidad onda de pulso. Fibrosis cardiaca y enf microvascular. Calcificación Coronaria, vascular y miocárdica. Qunibi et al. Kidney Int 2004

27 Efectos cardiovasculares de la PTH
 crónico de la PA.  calcio intracelular (cardiomiocitos) HVI y fibrosis intersticial Ateromatosis:  Resistencia a insulina  Calcio intracelular en cels musculares lisas Marco et al 26 (v. diapositiva 8), en el único estudio prospectivo realizado sobre este tema, demostraron, en una población homogénea de pacientes seguida durante 6 años, una disminución significativa de la supervivencia de los pacientes con PTH superior a 476 pg/mL (50 pmol/L). La supervivencia también era menor (aunque el dato carecía de significación estadística) en los pacientes con PTH por debajo de 114 ng/mL (12 pmol/L). El riesgo relativo de muerte cardiovascular fue casi 4 veces mayor cuando la PTH estaba por encima de 476 pg/mL (50 pmol/L) que cuando su valor oscilaba entre 114–476 pg/mL (12–50 pmol/L) (RR = 3,9, 95% CI 1,2–12,9). Marco MP et al. Kidney Int 2003; 63 (suppl 85): S 111-4

28 Efectos cardiovasculares de la vitamina D
Pared vascular (efecto antiproliferativo): Las células endoteliales y del musculo liso vascular poseen receptores para la vit D. Vit D: papel protector en ateromatosis (modula las metaloproteinasas). Supresión de la renina (bloqueo SRAA). Inhibición de la inflamación (papel en AE). Las metaloproteinasas son unas prot segregadas por macrofagos queparticipan en la remodelacionde la pared arterial y miocardio. Levin A , Li YC. Kidney Int 2005; 68:

29 Los niveles  de vit D se asociaron a mayor mortalidad.
Kidney Int 2007 Los niveles  de vit D se asociaron a mayor mortalidad. > riesgo de mortalidad en pacientes con déficit de calcidiol y que no recibían vit D.

30 OBJETIVOS SECUNDARIOS: ANÁLISIS DE LOS NIVELES DE CALCIDIOL (25 OH VITAMINA D)
El 81,5 % de los pacientes presentaban insuficiencia de calcidiol (Vit. D) 50 47 40 32 30 % de pacientes 20 18 La deficiencia de calcidiol (25 OH vitamina D) es un aspecto desatendido en los pacientes con ERC. No obstante hay evidencia que los niveles bajos de vitamina D son un factor que contribuye al desarrollo de osteodistrofia1 e hiperparatiroidismo secundario2. Por ello las guías DOQI recomiendan la determinación de calcidiol (25 OH vitamina D) una vez a la año y antes de iniciar tratamiento con vitamina D considerando como límite aceptable de la normalidad en pacientes con ERC a partir de 30 ng/ml3. La determinación de niveles de calcidiol se considera como el mejor índice para evaluar la reserva de vitamina D en el organismo. Antes de la aparición de las guías DOQI sobre enfermedad ósea no se determinaban rutinariamente niveles de calcidiol. Por ello es desconocida la prevalencia de insuficiencia de vitamina D en los pacientes con ERC que no están en tratamiento susttutivo. En el estudio OSERCE se realiza determinación de niveles de calcidiol y calcitriol en pacientes con ERC y filtrado glomerular < 60 ml/min/1,73m2 no incluidos en tratamiento sustitutivo en seguimiento en consultas de Nefrología en 32 centros de España. Con ello se pretende conocer la prevalencia de insuficiencia de vitamina D en estos pacientes. Los pacientes con proteinuria nefrótica tienen unas necesidades aumentadas de calcidiol (25 OH vitamina D) debido a un aumento de pérdidas urinarias de 25 OH vitamina D y la proteína que se una al receptor de la vitamina D (vitamin D-binding protein)4-5. Por ello se excluyeron del estudio los pacientes con proteinuria en rango nefrótico. No se detectaron diferencias significativas en los niveles séricos de calcitriol al comparar los pacientes que habían recibido (n= 97) o no (n=239) vitamina D previamente. De los 409 pacientes a los que se realizó analítica centralizada, se excluyeron del estudio 51 por no tener datos de proteinuria, 22 por presentar proteinuria en rango nefrótico (> 3,5 g/24 h) quedando 336 pacientes para el análisis. El 71 % de ellos no recibían vitamina D y el 29 % habían recibido tratamiento con vitamina D. La gráfica muestra que el 82 % de los pacientes incluidos en el estudio OSERCE presentan niveles insuficientes de vitamina D con importante deficiencia en mas de un tercio de los pacientes, no existiendo diferencias entre los pacientes según habían recibido o no tratamiento con vitamina D. REFERENCIAS 1.- Cannata-Andia J, Gómez-Alonso C. Vitamin D deficiency: a neglected aspect of disturbed calcium metabolism in renal failure. Nephrol Dial Transplant 2002; 17: 2. -Ghazali A, Fardellone P, Pruna A et al: Is low plasma 25-(OH)vitamin D a major risk factor for hyperparathyroidism and Looser’s zones independent of calcitriol? Kidney Int 1999; 55: 3.- K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis 2003; 42: S1-S201 4.- Koenig KG, Lindberg JS, Zerwekh JE, Padalino PK,Cushner HM, Copley JB: Free and total 1,25-dihydroxyvitamin D levels in subjects with renal disease. Kidney Int 1992; 41: 5.- Saha H: Calcium and vitamin D homeostasis in patients with heavy proteinuria. Clin Nephrol 1994; 41: 10 3 < 7 ng/ml 7 a 15 ng/ml 15-30 ng/ml > 30 ng/ml Concentración sérica de calcidiol N=334 (excluidos proteinuria nefrótica y tto con vitamina D) Gorriz et al. EDTA 2007

31 OBJETIVOS SECUNDARIOS: ANÁLISIS DE LOS NIVELES DE CALCIDIOL (25 OH VITAMINA D)
El 81,5 % de los pacientes presentaban insuficiencia de calcidiol (Vit. D) Niveles séricos de calcidiol <= 30 ng/ml > 30 ng/ml % de pacientes 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 81.5 18.5 Estadio 3 Estadio 4 Estadio 5 % de pacientes 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 83 81 17 19 <= 30 ng/ml > 30 ng/ml N=334 (excluidos proteinuria nefrótica y tto con vitamina D)

32 42 pacientes en HD Medición de:
90 % de los pacientes presentaron niveles de calcidiol por debajo de los recomendados 42 pacientes en HD Medición de: Rigidez arterial (PWV) Distensib. Art Braquial. Scores de calcificación. Calcitriol y calcidiol. Complior® y echotracking. La deficiencia de vit D puede asociarse a arterioesclerosis y disfunción endotelial en HD. London et al. JASN 2007;18:

33 La velocidad de onda de pulso (PWV) y la distensibilidad de la arteria braquial se correlacionaron con la edad, TA Sistólica, 25 OH vit D y 1,25 OH vit D London et al. JASN 2007;18:

34 PA sistólica y PTH-i (por grupos)
Esta alta comorbilidad refleja probablemente un inadecuado manejo de estos pacientes en etapas previas, ya sea por Nefrologia o por los médicos que los atendian. Datos similares a otros estudios de otros paises p=0.02 (Anova) Nieto et al. EDTA 2007

35 PARICALCITOL ORAL: Análisis de Agarwal con pacientes que presentaban proteinuria basal positiva
% PACIENTES CON REDUCCIÓN DE LA PROTEINURIA (medida mediante dipstick) Paricalcitol Placebo 51% 25% 52% 27% N=118 N=83 P=0,004 P=0,025 60 50 40 30 20 10 Todos % IECA/ARAII CONCLUSIONES: La proporción de pacientes con reducción de la proteinuria detectada mediante tira reactiva fué significativamente mayor en los pacientes tratados con paricalcitol que en los que recibieron placebo Estos resultados fueron independientes del bloqueo del SRAA por parte de los IECA/ARA II Es 4 veces mayor la probabilidad de reducción de la proteinuria en pacientes tratados con paricalcitol que con placebo Agarwall. Kidney Int Dec; 68(6):

36 Calcificaciones y morbimortalidad
 mortalidad en pacientes en HD con calcificaciones arteriales. rigidez arterial: P Pulso HVI Arritmias

37 Calcificaciones y morbimortalidad
Las calcificaciones ya se detectan en estadios precoces de la ERC -estadios 3-4- (Kramer H. JASN 2005; 16: ). Activacion de VDRs con vitamina D inhiben las proteinas necesarias para la calcificación. Exceso de calcio y calcitriol pueden producir calcificacion. Potenciales inductores de calcificación: Fosforo PTH Uremia BMP-2 IL1, IL6 TGF  Estrés oxidativo Hipercalcemia (x vit D)

38 La  activación de VDR  calcificación vascular y mortalidad CV.
Andress DL. Kidney Int 2006; 69: 33-43

39 Peripheral vascular calcification is related to mortality in CKD 4 and 5
Changes in calcification with time 50 100 150 200 Delta CaSc (12) (24) p=0.05 p<0.001 CKD4 PD HD Objective: In different population groups, decribe the development of peripheral vascular calcifiction and survival Methods: Multislice CT scan of a femoralis. Follow up after 12 and 24 months Patients: CKD4: 46; PD: 28; HD:60 100 90 80 70 10 20 30 Months Survival (%) Uncalcified Calcified Variables HR (95% CI) p-value Baseline albumin (g/L) 0.86 (0.76–0.97) 0.012 ▲CaSc (baseline to 1 yr) 1.03 (1.01–1.05) 0.028 Elemental Ca from binders (g/day) 1.41 (1.04–1.93) 0.029 SuO020] VASCULAR CALCIFICATION AND ITS CARDIOVASCULAR CONSEQUENCES ARE RELENTLESS AND PROGRESSIVE OVER 2 YEARS IN CKD 4 AND 5 PATIENTS Mhairi Sigrist,1 Maaten Taal,1 Peter Bungay,2 Chris McIntyre.1 1Department of Renal Medicine, Derby Hospitals, Derby, United Kingdom; 2Department of Imaging, Derby Hospitals, Derby INTRODUCTION AND AIMS: Vascular calcification (VC) plays an important role in the pathophysiology of cardiovascular disease in CKD. The natural history of arterial calcification and arterial stiffness remain largely undefined. The objective of this study was to prospectively investigate the determinants and cardiovascular functional consequences of VC. METHODS: 134 subjects (60 haemodialysis (HD), 28 peritoneal dialysis (PD) and 46 CKD 4) were studied. Patients were studied at baseline, 12 months and 24 months. VC was assessed using multi-slice spiral CT scanning of a 5 cm standardised segment of superficial femoral artery (SFA). Calcification scoring was undertaken using the Agatston score. Pulse wave analysis and pulse wave velocity (PWV) were utilised to assess arterial compliance, using a Spygmocor . All medications were recorded and biochemical parameters were time averaged over 12 months. RESULTS: 102 patients remained to be studied at 24 months (21 patients died and 11 were lost to FU). 20/21 patients who died had VC, the person without VC died of metastatic bladder ca. Progressive calcification was seen in 58/102 subjects (calcification score (CaSc) increased from a median of 12 (IQR 0-334) to 53 (IQR 0-480) at two years (P<0.0001). 31/102 patients who had an initial CaSc of zero at baseline did not develop calcification over 24 months. The HD group demonstrated significantly greater degree of progression than the PD or CKD 4 groups (P=0.01). There was no difference in rate of change in the CaSc between 1st 12-month period and the 2nd 12-month period. Change in VC significantly correlated with decreased vascular compliance (delta PWV) (r=0.33, P=0.003). There were no clear single determinants of VC or its progression. Regression analysis showed progression of calcification was associated with age, male gender, the use of warfarin, beta-blockers and time averaged serum; phosphate, corrected calcium and albumin. CONCLUSIONS: In conclusion CKD 4 and 5 patients with pre-existing vascular calcification exhibit significantly increased calcification over 2 years. HD appears to exacerbate calcification. The aetiology of VC appears to be multifactorial in nature. Keeping patients free of VC pre-dialysis appears to be crucial. Rapid progression of calcification is associated with decreased arterial compliance, which is strongly associated with CV death. Advantages: The approach might be easier and more practical than EBCT Problems: How tight is the relationship between coronary and peripheral calcification? Sigrist M, et al. ERA-EDTA 2007, Barcelona. SuO020

40 Rigidez-calcificación: Detección precoz
- Velocidad onda de pulso e Indice tobillo-brazo. Asbtracts ASN 2006 La velocidad de la onda de pulso (VOP) (rigidez arterial) fue mayor en los pacientes con ERC ya en estadios iniciales, que en pacientes sin ERC. [TH-PO408] Chronic Kidney Disease Is an Independent Predictor of Increased Arterial Stiffness: The Dallas Heart Study. Hedayati S y cols. En estudio Okinawa: la VOP se asoció a: edad,  FG, DM, varón, TA sistolica, proteinuria. Rigidez arterial=  en ERC independientemente de otros factores. Es un factor de riesgo CV. (Ohya Y y cols. AJKD 2006; 47: ). [TH-PO408] Chronic Kidney Disease Is an Independent Predictor of Increased Arterial Stiffness: The Dallas Heart Study. Hedayati S y cols. Se analizó si la VOP era mayor en pacientes con ERC en fases precoces. Se estudiaron los pacientes del Dallas Heart Study. La VOP fue significativamente mayor en pacientes con enfermedad renal crónica (incluso en estadios precoces) que en pacientes sin ERC. La VOP en 162 pacientes de estadios 1-2 fue de 5.86 ± 3.16 m/s, en 50 pacientes con esadios 3-5 fue de 6.93 ± 4.80 m/s, significativamente mayores que los 2319 individuos sin ERC (4.93 ± 3.04 m/s). La velocidad de la onda de pulso (VOP) medida por RMN es una medida de la rigidez arterial y se ha asociado a mayor morbimortalidad CV. En conclusión, la rigidez arterial está presente en estadios precoces de la ERC. Se deben establecer estrategias [TH-PO392] Combined Effect of Low eGFR and Low ABI on Mortality. Liew YP y cols. Cleveland Clinic, Cleveland. OH. Se estudiaron 1082 pacientes (25 % DM) (FG e indice tobillo–brazo –ITB) (marcador de vasculopatía periférica), seguidos al menos 4 años. La combinación de FG reducido < 60 + indice tobillo-brazo < 0.9 predice alto riesgo de mortalidad entre 0-4 años (mas que cada uno independiente). Cuando el seguimiento fue entre 4-6 años, no se detectaron diferencias en la mortalidad entre los pacientes con FG < 60 e ITB + ITB < 0,9 y aquellos que presentaban una sola de las alteraciones. Se recomienda su determinación basal del indice tobillo-brazo en los pacientes con ERC para la detección precoz de vasculopatía periférica así como para ser mas agresivos en el control de los factores de riesgo CV. (Ver grafica derecha) Ohya Y y cols. AJKD 2006; 47: Increased PulseWave Velocity Is AssociatedWith Low Creatinine Clearance and Proteinuria in a Screened Cohort. Revisión actual del tema tratado. La combinación de FG reducido < 60 + indice tobillo-brazo < 0.9 predice alto riesgo de mortalidad entre 0-4 años (mas que cada uno independiente). Se recomienda su determinación basal en los pacientes con ERC para la detección de vasculopatíaperiférica. Liew y cols ASN. Hedayati S y cols., Ohya Y y cols. AJKD 2006; 47: Liew y cols ASN.

41 Fósforo y progresión renal

42 Fósforo y progresión renal
Asociación directa entre fosfatemia, deterioro renal y cambios morfológicos en modelo de rata (Neves KR et al Kidney Int 2004; 66: ). Datos clínicos: 448 ptes estadio 4 (< 20 ml/min/1.73m2). Media: 7 determinaciones /año Por cada mg/dl la tasa de deterioro renal se incrementó en ml/min/mes (IC: ) Neves: Las ratas alimentadas con dieta rica en fosfato presentaron una mayor tasa de progresión renal comparando con las ratas alimentadas con dieta pobre en fósforo. Voormolen NDT 2007

43 Patogenia (en modelos animales)
Hipótesis precipitación-calcificación: En animales con dieta  fosforo  depósito de cristales de fosfato cálcico en mitocondria de cels tubulares  daño tubulo intersticial (Khan SR. Clin Exp Nephrol 2004; 8: 75-88). Tras administrar quelantes del P  depósitos de fosfato calcico fibrosis intersticial  deterioro renal (Koizumi T Biochem Biophys Res Commun 2002; 295: ). Ambos genes estan vinculados a la homeostasis del fosfato Voormolen NDT 2007

44 Patogenia (en humanos)
Incapacidad de adaptación a los altos niveles de fosfato  Deterioro renal (Ketteler M NDT 2005; 20: ). Asociación entre fosforo y mortalidad CV (por  morbilidad CV). Pacientes con hiperfosforemia  calcificaciones arteriales (Goodman AJKD 2004; 43: 572-9): Defecto in gen klotho y FGF 23 (fibroblast growth factor 23). En ratones con defecto en gen klotho: Dieta  fosforo  calcificación vascular  pacientes en dialisis. Dieta sin fósforo: el defecto del gen klotho se normaliza FGF 23: importante determinante en la reabsorción de P por el riñón. Ambos genes estan vinculados a la homeostasis del fosfato FGF 23: importante papel en la homeostasis del fósforo Voormolen NDT Voormolen NDT 2007

45 Actitudes en alt MMO Normalización de niveles de vitamina D (vitamina D natural). Ergocalciferol muestra un benefiio en los niveles de PTH si el tto consigue normalizar los niveles de calicidiol, siendo mas evidente en estadio 3. Am J Kidney Dis 2007; 50:59-68. Ergocalciferol muestra un beneficio en los niveles de PTH si el tto consigue normalizar los niveles de calcidiol, siendo mas evidente en estadio 3. Causa  absorción P (menos con paricalcitol). Limitar la ingesta de calcio (< 2 g/dia) (< 1500 mg de calcio elemento) (prevenir calcificaciones).

46 Prevención cardiovascular y alteraciones metabolismo mineral-oseo Recomendaciones prácticas
Carbonato cálcico (0,5-1,5 g/dia) (↑Ca, P, PTH). Medir 25 OH D3 (déficit < 30 pg/ml). Corregir deficit si está presente. Si PTH↑ ( y Ca-P =): Análogos vit D (calcitriol, 1,25 g/d o -calcidol). Activ selectivos Vit D: paricalcitol Riesgo de hipercalcemia (dosis > 1,25 g/d de calcitriol) Contraindicación calcitriol: Si hipercalcemia o hiperfosforemia. Monitorización periódica.

47 Conclusiones La ERC precisa un abordaje multidisciplinario por la interacción de la mayoria de sus complicaciones (anemia, alt MMO, enf cardiovascular) La anemia es un factor de riesgo independiente para la aparición de acontecimientos cardiovasculares, y probablemente para la progresion de la ERC. Estudios retrospectivos muestran que el tratamiento precoz de la anemia reduce el riesgo CV. Estos datos deberán ser confirmados en estudios randomizados El nivel objetivo de Hb debe ser clarificado no existiendo datos contundentes que nos indican un nivel objetivo determinado.

48 Conclusiones Dado el importante numero de pacientes con ERC y enf CV y su posible relación con las alt MMO, es importante la monitorización de los niveles de vitamina D, Ca, P y PTH así como su corrección. En los pacientes con ERC , la hiperfosforemia no es solo un factor de riesgo de mortalidad sino que tambien actua como factor de progresión renal  importancia de mantener P en rango normal. Se necesitan estudios prospectivos para conocer exactamente su peso pronóstico de todos estos factores en la morbimortalidad CV.

49 Desde un abordaje multidisciplinar y conjunto, los podemos reducir claramente la morbimortalidad de los pacientes con ERC