Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales

Presentación del tema: "Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales"— Transcripción de la presentación:

1 Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales
III Encuentro GeSIDA. Cáceres, de Noviembre de 2005 “Nuevos fármacos y nuevas estrategias en el tratamiento ARV” Eficacia de los nuevos fármacos ARV: Otros antirretrovirales Antonio Antela Hospital Ramón y Cajal. Madrid

2 Nuevos Fármacos ARV ITIAN ITINAN IP
DAPD (Amdoxovir) Capravirina Tipranavir MIV-310 (Alovudina) TMC TMC114 D-d4FC (Reverset) L-d4FC (Elvucitabina) SPD754 (DOTC) Inh. de la Entrada Inh. de Integrasa Inh de la fusión S-1360 Inh de los correceptores

3 Mecanismo de entrada del VIH
HIV 2. Interacción Correceptor HIV HIV gp120 gp41 3a. Anclaje HIV Adhesión CD4 CXCR4 CCR5 CD4 gp41 Cell 3c. Fusión Completa HIV 3b. Interacción espiral-espiral HIV

4 Dianas para la inhibición
de la entrada del VIH gp41 gp120 V3 loop Unión CD4 Unión Correceptor CCR5/CXCR4 Membrana celular Fusión Virus-Célula Antagonistas Correceptores: SCH D, SCH C, UK 427,857 (Maraviroc), GW 873,140 (Aplaviroc) Enfuvirtide BMS

5 Inhibidores de la fusión:
Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

6 Otros antirretrovirales
Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

7 Enfuvirtide (Fuzeón®) : características
Péptido sintético formado por 36 aa Inhibe específicamente la proteína gp41 del VIH-1 Actúa fuera de la célula No interacciones farmacológicas No resistencias cruzadas

8 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

9 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

10 Potencia T20 monoterapia iv (TRI-001)
CNA2002 AIDS2001 AZT d4T ddI 3TC ABC TDF ATV NFV LPV/r T20 ICAAC 2002 JAIDS2003 FTC-102 GS-901/917 TRI-001. Estudio Fase I : T20 infusión iv. Monoterapia en 14 pac HIV+ (dosis mas eficaz 100mg bid) Kilby JM et al, Nat Med 1998;4:

11 Median HIV RNA nadir day 0-28
Potencia: monoterapia con T20 en pacientes intensamente pretratados (TRI-003) Median HIV RNA nadir day 0-28 50 mg bid SC 100 mg bid SC n= 12 n= 12 -0.5  HIV RNA -1 1.0 log reduction -1.5 1.6 log reduction -2 Kilby et al. AIDS Res Hum Retroviruses 2002;18:

12 Potencia: rápido descenso de la CV
Study week T20 + OB VL decline >1 log by day 7 of treatment FUZEON + OB: Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

13 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

14 Switch permitted at virologic failure* or at Week 48
TORO 1 y TORO 2: diseño Switch permitted at virologic failure* or at Week 48 Enfuvirtide (90 mg SC BID) + OB regimen – 6 Stable regimen Screening period OB alone BL 8 16 24 48 – 4 GT/PT Weeks Randomized 2:1 96 Lalezari JP, et al, NEJM 2003;348: Lazzarin A, et al, NEJM 2003;348:

15 Demografía y características basales
T20 + OB (n = 661) OB (n = 334) Baseline HIV-1 RNA (median, log10 copies/ml) 5.2 5.1 Baseline CD4+ cell count (median, cells/mm3) 88 97 Number of prior ARVs (median) 12 12 Years since initiating ARVs (median) 7 7 Prior ADEs (%) 79 86 Prior NRTI (median duration, years) 6.3 6.3 Prior NNRTI (median duration, years) 1.4 1.5 Prior PI (median duration, years) 3.8 4.0

16 Decrease in HIV-1 RNA from baseline (log10 copies/ml)
Eficacia virológica (semanas 24 y 48) Study week 24 48 p < FUZEON + OB OB -0.63 -0.71 Decrease in HIV-1 RNA from baseline (log10 copies/ml) -1  = 0.84  = 0.85 -1.48 -1.55 -2 LSM change from BL TORO 1 and 2 combined (ITT, LOCF) Trottier B, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, USA. Abstract H-835

17 > 1 log drop from baseline
Eficacia virológica (semanas 24 y 48) weeks > 1 log drop from baseline < 400 copies/mL < 50 copies/mL Patients (% ) ITT: discontinuation or virologic failure = failure OB: optimized background regimen P<0.001 vs OB Trottler, et al. 43rd ICAAC 2003, Chicago, H-835

18 Patients with HIV RNA < 400 copies/ml (%)
Durabilidad: porcentaje de pacientes con CV < 400 copias/ml hasta la semana 96 100 T20 + OB n = 661 90 OB n = 334 80 ITT, D/C or SW = F 70 Patients with HIV RNA < 400 copies/ml (%) 60 50 37% 34% 40 26% 30 16% 20 13% 10 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Week Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

19 Patients with CD4 increase ≥ 100 cells/mm3 from baseline (%)
Eficacia inmunológica: porcentaje de pacientes con un incremento de CD4  100 30% 38% 31% 13% 10% 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 8 16 24 32 48 56 64 72 88 96 ITT, D/C, SW or Missing = F T20 + OB OB n = 661 n = 334 Patients with CD4 increase ≥ 100 cells/mm3 from baseline (%) Week Arastéh K, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. MoOrB1058

20 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

21 RESIST 1 y RESIST 2: Eficacia virológica
Tipranavir versus Comparative Protease Inhibitor HIV RNA undetectable (%) – ITT M=F with or without ENFUVIRTIDE (%) + T20 Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico Cooper D, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 560

22 SUBANÁLISIS EN FUNCIÓN DEL USO PREVIO CON FUZEON
69,9 Cooper D. et. al. , Póster 560, 12th CROI 2005

23 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

24 Estudio TMC-114: Eficacia virológica
TMC-114 versus control HIV RNA < 50 copies/ml at week 24 (ITTM=F) Subgroup analyses 67% (n=27) 16% (n=25) 37% (n=27) 8% (n=39) T20 Used (Naïve T20) T20 Not Used 20 40 60 80 Percent TMC114: 600 bid Control Sesgo de selección: Reciben T20 los pacientes con factores de mal pronóstico Katlama C, et al. 12th CROI 2005, Boston, abstract 164

25 Enfuvirtide (Fuzeón®)
Potencia: Monoterapia Terapia combinada Eficacia: Estudios TORO Eficacia virológica/Durabilidad Eficacia inmunológica Estudios RESIST Estudios TMC-114 Factores pronósticos de respuesta

26 Enfuvirtide (Fuzeón®): Factores pronósticos de respuesta
Inicio temprano vs inicio tardío Carga vírica basal Nivel basal de linfocitos CD4+ Tratamiento previo y concomitante Respuesta inicial (12 semanas)

27 FUZEON + Optimized Background (OB)
TORO 1 + 2: diseño hasta semana 96 Randomized 2:1, then start FUZEON + OB or OB T20 immediate FUZEON + Optimized Background (OB) Screening period Switch (Virologic failure or week 48) OB T20 delayed Weeks BL 8 16 24 48 96 *Criteria for virological failure based on 2 consecutive values: 1. < 0.5 log10 decrease from baseline starting at week 6 and 8 2. < 1.0 log10 decrease from baseline starting at week 14 and 16 3.  2 log10 response and > 1 log10 rebound at any time

28 Descenso de la CV hasta la semana 96 (T20 inicial vs. tardío)
Study week (All switch patients; including data before and after switch) T20 + OB SW (OB  T20 + OB) Data censored at D/C only; change from original baseline viral load by study week FUZEON + OB: SW: Roche data on file

29 Incremento de linfocitos CD4 (T20 inicial vs. tardío)
Data censored at D/C only; change from original baseline CD4 count (cells/mm3) (All switch patients; including data before and after switch) T20 + OB SW (OB  FUZEON + OB) FUZEON + OB: SW: Roche data on file

30 VL < 5 log10 CD4 count < 100
TORO 1+2: Respuesta virológica (semana 48) según CV y CD4 basales T20 + OB OB * p < 0.05 60 47 35 35 40 * < 400 copies/ml (%) Patients with VL * 18 18 15 15 20 * 4 VL < 5 log10 CD4 count  100 VL < 5 log10 CD4 count < 100 VL  5 log10 CD4 count  100 VL  5 log10 CD4 count < 100 n = 195 74 119 273 n = 103 39 60 129 Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. P7.3/15

31 Odds Ratio para RNA < 400 copias/mL (IC95%)
TORO 1 + 2: Regresión Logística Múltiple: HIV-1 RNA <400 copias/mL a la semana 24 Tratamiento con Enfuvirtide CD4+ Basal  (por 100/mm3) CV Basal log10  IPs Previos (n) LPV/r Previo ARVs activos en Tto (n) LPV/r en Tto 0.1 1 10 Odds Ratio para RNA < 400 copias/mL (IC95%) Peor Mejor

32 Factores pronósticos: probabilidad de presentar CV<400 la semana 48
Variable Odds Ratio 95% CI P Value CD4 basales > 100 cells/mm3 2.1 < .0001 Carga viral basal < c/mL 1.8 =.0032 Número de ARV previos ≤ 10 2.4 ≥ 2 ARV activos en el nuevo tto (OB) 2.3 Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

33 Respuesta virológica la semana 48 según el número de factores de buen pronóstico
T20 + OB OB A. BL CD4 count (> 100 cells/mm3) B. BL plasma HIV-1 RNA (< 100,000) C. Number of prior ARVs ( 10) D.  2 active ARVs in background * p < 0.05 * * * Patients with HIV-1 RNA < 400 copies/ml (%) * * Number of positive prognostic factors (PPFs) n = Montaner, et al. XV IAC 2004, Bangkok, Thailand. TuPeB4483

34 TORO 1+2: Tiempo hasta el fracaso virológico según el nº de ARVs previos
T20 + OB 0.00 0.25 0.50 0.75 1.00 Tiempo hasta fracaso virológico ( días ) 28 56 84 112 140 168 196 224 252 280 308 336 364 392 420 448 Porcentaje sin 5-7 ARVs 8-10 ARVs 11-13 ARVs >=14 ARVs

35 Porcentaje de pacientes con FUZEON + OB que alcanzan CV < 400 copias/ml
90 80 80% 70 60 50 47% Pacientes (%) 40 30% 30 20 15% 10 Población: CV Basal (log10 c/ml): CD4 Basales (cel/mm3): ARVs Previos: Fármacos activos (Gen): n: TORO Subgrupo1 ≥5 <100 - 273 TORO Global1 5.2 76 12 1.9 593 TORO Subgrupo1 <5 ≥100 - 195 TORO Subgrupo2 <5 ≥100 ≤10 ≥2 40 1.Walmsley S, et al. 9th EACS 2003, Warsaw, Poland. Abstract. 7.3/ Montaner J, et al. 2nd IAS 2003, Paris, France. Abstract 116

36 Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12
Virological response seen in those enfuvirtide patients with a ≥1 log10 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 (n = 395), and who completed 24, 48, or 96 weeks of treatment Virological response Week 24 n = 389 Week 48 n = 366 Week 96 n = 291 ≥1 log10 decrease from baseline 87% 82% 79% <400 copies/ml 62% 61% 60% <50 copies/ml 39% 42% Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

37 Predicción de respuesta terapéutica: resultados sem 12
Virological response seen in those enfuvirtide patients with a <1 log10 RNA copies/ml decrease from baseline at week 12 (n = 225), and who completed 24, 48, or 96 weeks of treatment Virological response Week 24 n = 164 Week 48 n = 125 Week 96 n = 65 ≥1 log10 decrease from baseline 3% 4% 9% <400 copies/ml 2% <50 copies/ml 1% 0% Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

38 ≥1 log10 decrease from baseline at week 12
YES and ≥50 CD4 increase from baseline at week 12 YES, n=247 NO, n=117 100 100 90 90 80 80 70 70 % of patients with response 60 % of patients with response 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 ≥50 ≥100 ≥150 ≥50 ≥100 ≥150 cells/mm3 cells/mm3 Week 24 Week 48 Week 96 Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

39 ≥1 log10 decrease from baseline at week 12
NO and ≥50 CD4 increase from baseline at week 12 YES, n=73 NO, n=138 100 100 90 90 80 80 70 70 % of patients with response % of patients with response 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 ≥50 ≥100 ≥150 ≥50 ≥100 ≥150 cells/mm3 cells/mm3 Week 24 Week 48 Week 96 Katlama C, et al. 44th ICAAC 2004, Washington, abstract H-583

40 Otros antirretrovirales
Inhibidores de la fusión: Enfuvirtide Inhibidores de los correceptores: Maraviroc

41 Maraviroc (UK-427,857) F M e N H F N N N N O M e M e Unión selectiva y reversible al correceptor CCR5 Activo frente a cepas de VIH resistentes a FARV actuales, pero no frente a virus CXCR4 Buena potencia frente a cepas CCR5 de distintos subtipos IC90 ~ 2 nM Dorr P et al. 10th CROI 2003; Oral Presentation 12. Macartney et al. 43rd ICAAC 2003; Poster H-875.

42 Maraviroc (UK-427,857) Absorción rápida  Cmax 0.5-4.0 horas
T1/2 de 13 horas tras dosis iv No inhibe sistema P450 in vitro a concentraciones clínicas No induce CYP3A4 in vivo a concentraciones clínicas Metabolizado primariamente por el sistema CYP3A4 5-15% excretado por la orina Sin diferencias farmacocinéticas entre: Varones y mujeres Asiáticos y caucásicos Voluntarios y pacientes VIH + Abel S et al. 43rd ICAAC 2003; abstract 3066. Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.8. Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P283. Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004; abstract 5.4. Westby M et al. XIV Intl Drug Resistance Workshop 2005; abstract 65. Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004; abstract P282.

43 Maraviroc (UK-427,857) Ensayos de monoterapia
63 pacientes HIV-1 (+) asintomáticos con: VIH CCR5-trópicos (PhenoSense®) CD4 >250/mm3 Carga vírica >5000 copias/mL Naïve o sin tratamiento 8 semanas Tratamiento durante 10 días y seguimiento de 40 días Brazos de tratamiento: Placebo Maraviroc 25, 100, 300 mg QD 50, 100, 150 (con y sin comida), 300 mg BID Study 1007/1015 Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

44 Change from baseline (log10 HIV-1 copies/mL)
Maraviroc (UK-427,857) Reducción media de CV Last day of dosing 0.5 0.0 Maraviroc dose n -0.5 Placebo 015 4 Change from baseline (log10 HIV-1 copies/mL) Placebo 007 12 25 mg QD 8 -1.0 50 mg BID 8 100 mg QD 8 100 mg BID 7 150 mg BID Fast 8 -1.5 150 mg BID Fed 8 300 mg QD 8 300 mg BID 8 -2.0 Baseline 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (day) Study 1007/1015 Fätkenheuer G et al.15th IAC 2004; abstract TuPeB4489.

45 Maraviroc (UK-427,857): Estudios en fase 2b/3
Tropismo Naïve TARV PretratadosNAN & IP CCR5 1026 1027* 1028** No-CCR5 1029 1027* – EE UU 1028** – Europa y Australia

46 Maraviroc (UK-427,857) in Naive Patients Randomized (1:1:1), Blinded, Double Dummy
Maraviroc (300 mg QD) + CBV* N=1071 Maraviroc (300 mg BID) + CBV* EFV + CBV* ARV naive CCR5 virus No evidence of CXCR4 virus No evidence of EFV, AZT or 3TC resistance HIV RNA >2000 c/ml Age ≥16 years * Other NRTIs can be substituted for CBV or its components if there is toxicity attributable to one of the components, in the absence of virologic failure. Study 1026

47 Maraviroc (UK-427,857) in Experienced Patients Randomized (2:2:1), Blinded, Placebo Controlled
OBT* + Maraviroc (150 mg** QD) N=500 OBT* + Maraviroc (150 mg** BID) OBT* + Placebo CCR5 virus No evidence of CXCR4 virus  6 months treatment with 3/4 ARV classes (PIs, NRTIs, NNRTIs, ENF), AND/OR…. Resistance to at least one member of 3 of 4 classes of ARVs HIV RNA >5000 c/mL Age 16 yr * OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV) ** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs Studies 1027 and 1028

48 Maraviroc (UK-427,857) in Experienced Patients Randomized (1:1:1), Blinded, Placebo Controlled
OBT* + Maraviroc (150 mg** QD) N=192 OBT* + Maraviroc (150 mg** BID) OBT* + Placebo  3 months of treatment with 3/4 classes of ARV AND/OR Resistance to at least one member of 2 of 4 classes of ARVs At least one active drug (PI, NNRTI or ENF) as part of OBT CXCR4 or CXCR4/R5 virus or indeterminate tropism phenotype HIV RNA >5000 c/mL Age ≥ 16 years * OBT = 3 to 6 ARVs (note PK boosting doses of RTV will not be counted as an ARV) ** 150 mg maraviroc with PIs provides similar exposure as 300 mg without PIs Study 1029

49 Agradecimientos Comité Organizador III Encuentro GeSIDA
Junta Directiva GeSIDA Jesús Lavara, Isabel González-Grande, Clara Renedo (ROCHE) Marta Reyes (PFIZER) A todos los asistentes…