, Iván Palomo Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Noviembre, 2005 Figuras Caps. 20, 24 Simposio.

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1 , Iván Palomo Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca FISIOPATOLOGÍA DEL SÍNDROME ANTIFOSFOLÍPIDO Noviembre, 2005 Figuras Caps. 20, 24 Simposio “SINDROME ANTIFOSFOLÍPIDO”

2 Trombofilias adquiridas Cáncer Síndromes mieloproliferativos Hemoglobinuria paroxística nocturna Síndrome nefrótico Trombofilias Trombofilias hereditarias Deficiencia de antitrombina III Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Factor V Leiden y resistencia a la proteína C activada Mutación G20210A del gen de la protrombina Disfibrinogenemias hereditarias Deficiencia hereditaria de factor XII Trombofilias por mecanismo mixto Hiperhomocisteinemia Aumento de los niveles de factores de la coagulación Síndrome antifosfolípido

3 Primario Síndrome Antifosfolípido (SAF) Secundario

4 SAF (cont.) Trombosis (venosa y arterial) Abortos espontáneos a repetición Trombocitopenia

5 Ac Antifosfolípidos (Ac aFL) Antígenos Mecanismos protrombogénicos

6 Grupo heterogéneo de anticuerpos Ac aFL Especificidades Proteínas distintas Diferentes epítopos en una misma proteína Isotipos IgG, IgM, IgA Actividad AL (algunos) Afinidad

7 Antígenos Beta-2 Glicoproteína I (  2 GPI) Protrombina (PT) Sistema Proteína C Anexina-V Inhibidor de la vía extrínseca (TFPI) Sistema Fibrinolítico FXII, FXI, FVII, Precalicreína, KBPM, C4, … Anticoagulantes naturales

8 Patrón de PM  2 GPI kDa 200 97 68 50 43 29 ≈60aa ≈80aa  2 GPI 12 Lis, 1 Arg, 1 His 326 aa Glicoproteína 5 dominios 1990 Galli et al McNeil et al Matsuura et al

9 Ac anti β 2 GPI Ac anti β 2 GPI - β 2 GPI: Baja afinidad en solución Ausencia de CI séricos en SAF * * * * Epítopo s * β 2 GPI – Superficie FL: Baja afinidad Aumenta con Ac antiβ 2 GPI

10  2 GPI Ac anti-  2 GPI (dominio I) Complejos anti β 2 GPI – β 2 GPI Ac anti-  2 GPI (dominio II) Reversible Irreversible Similar en Ac antiPT - PT

11 Protrombina 72 kDa 579 aa Dominios Gla Complejo Protrombinaa

12 Complejo protrombinasa Ac anti-Protrombina (aPT) Acción anticoagulante: Interfire acción C. Protrombinasa Fragmento 1.2 A B s-s Epítopos Aumentan unión PT a superficie FL, sin interferir C. Protrombinasa. Inhiben acción de Antitrombina. Interferen acción de la Plasmina.

13 Sistema de la Proteína C Anticoagulante natural TM, PC, PCR, PS

14 Anexina V 35 KDa Anticoagulante Alta expresión: Sincitiotrotrofoblasto Células endoteliales Unión Ca 2+ dependiente a FS

15 Anexina V FS Anexina V Anticoagulante Anexina V y Ac aFL Trombosis placentaria Perdidas fetales a repetición

16 Inhibidor de la vía extrínseca (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) FVII FXa K1 K2 K3 K2 COOH TFPI (IVE) Inhibidor de la vía extrínseca Ac anti-TFPI K1 K2 K3 K2 COOH FVII FXa Ac anti-TFPI

17 Sistema fibrinolítico 68 KDa Cels. Endoteliales tPA

18 Mecanismos protrombogénicos de los Ac aFL Inhibición de anticoagulantes naturales Sistema PC IVE (TFPI) Anexina V Plaquetas Activación celular Células endoteliales Inhibición del Sistema Fibrinolítico

19 CE Ac aFL APCPS PC PS Plaqueta PT TM AT T T T TF Anexina A5 β 2 GPI TFPI tPAPAI-1 Plasmina Plg Xa VIIa Va Xa X EPCR Mecanismos protrombóticos de los Ac aFL Bárbara Fuentes Forastiero R, Martinuzzo ME. Antigen Specificity and Clinical Relevance of Antiphospholipid Syndrome. Current Rheumatology Reviews, 2005, 1,

20 Ac aFL y Céls. Endoteliales

21 TLR MG-132 Activación de Células Endoteliales Pierangeli S, et al. Molecular Pathogenesis of Antiphospholipid Antibodies: Towards novel terapeutic target. Capítulo de libro en edición, 2005. Anexina II  2 GPI anti-  2 GPI -P P38 MAPK NF к  VCAM-1 E-Selectina ICAM-I C5a C3a IL-6 IL-8 IL-1 MAC F. tisular iNOS NO

22 Ac aFL y Plaquetas

23 P selectina FvW, fibronectina Vitronectina Trombospondina FV, HMWK Fibrinógeno, FXI Proteína S, PAI-I PF4 PDGF, TGF  ADP ATP Serotonina Calcio Estructura y función plaquetaria

24 Unión de Ac aFL a plaquetas Plaquetas con algún grado de activación o envejecidas Células apoptóticas unen β 2 GPI. Podrían generan epítopos que inducen respuesta del tipo autoinm. Ac aFL se unen a plaquetas en reposo (separ. por filtración en gel) Elución de Ac aFL desde plaquetas de pacientes con LES En presencia de β 2 GPI y PT, Ac aFL se unen a plaquetas activadas. Unión de Ac aFL IgG a plaquetas incub. con colágeno o cong-desc.

25 Interacción de los Ac aFL a las plaquetas Región Fab con antígenos específicos de plaquetas. Región Fc (de C. inmunes Ag-aFL) a FcγRII. Región Fab a β 2 GPI (dímero) unida a apo ER2.

26 Aumento de la agregación plaquetaria (con concentraciones subagregantes de ADP, trombina o colágeno). Efecto de los Ac aFL en las plaquetas Mayor expresión de CD63. Mayor liberación de P-selectina (CD62P). Aumento expr. GPIIb-IIIa c/ bajas dosis de TRAP y aFL. Aumento de micropartículas plaquetarias. Aumento de síntesis in vitro de TXA2

27 Efecto de los Ac aFL en las plaquetas (cont) F(ab’)2 de Ac aFL aumentan: Fosforilación de la p38MAPK Fosforilación de fosfolipasa A2 TXB2

28 ApoR2 ApoE2 TXA 2 R P2Y1 P2Y12 I II III IV V I II III IV V Dímero β 2 GPI Anti-β 2 GPI P P Ac aFL y Plaquetas CD62P CD63 GPIIb-IIIa ADP TXA 2 MAPp38 Kinasa Activación