María López Pavía Valencia, 15 de julio de 2010

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1 María López Pavía Valencia, 15 de julio de 2010
TROMBOPATÍAS María López Pavía Valencia, 15 de julio de 2010

2 Introducción 1- Definición 2- Estructura plaquetar 3- Función plaquetar 4- Clínica 5- Diagnóstico 6- Clasificación 7- Tratamiento 8- Conclusiones

3 Definición

4 Definición Trombo (Del gr. θρόμβος, grumo, coágulo).
1. m. Med. Coágulo de sangre en el interior de un vaso sanguíneo. -patía (Del lat. -pathīa, y este del gr. πάθεια, de la raíz παθ-, sufrir, experimentar). 1. elem. compos. Significa “sentimiento”, “afección” o “dolencia”.

5 Estructura plaquetar Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. También existen receptores unidos a proteínas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2. En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA

6 Estructura plaquetar GpIb-IX-V: copias/plaqueta. - Permite unión con FvW endotelial a través de la fracción Ib (adhesión). - GpIX : permite una expresión correcta de GpIb y estabiliza la unión entre subunidad alfa y beta de GpIb. - GpV : estabilizante de la trombina. Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. También existen receptores unidos a proteínas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2. En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA

7 Estructura plaquetar GpIIb/IIIa : copias/plaqueta. - Receptor del fibrinógeno. - Punto de unión: Secuencia Arg - Gly – Asp (sólo accesible en plaquetas activadas). GpIa/IIa: - Receptor de colágeno. Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. También existen receptores unidos a proteínas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2. En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA

8 Estructura plaquetar Existen receptores de membrana tanto glicoproteinas como no. También existen receptores unidos a proteínas G como P2Y (RECEPTORES DE ADP) Y PAR1/PAR4 receptores del TROMBOXANO A2. En cuanto al citoesqueleto se encuentra compuesto principalmente por ACTINA (PROTEINA MAS FRECUENTE EN LA PQ), TUBULINA Y ESPECTRINA

9 Función Plaquetar Formación tapón hemostático ante cualquier solución de continuidad ocurrida en el endotelio vascular. Activación sistema coagulación-fibrinolisis. Otros procesos: inflamación, cicatrización, fibrosis, diseminación de metástasis, etc.

10 Función Plaquetar/Adhesión
Unión del FvW plasmático al subendotelio. Unión del mismo a la GpIb-IX-V. Tras la unión al subendotelio a través del IB-fvw , se produce un cambio en la estructura plaquetar, debido a aumento en el ca intracitoplasmático que conlleva una reestructuración de la actina y la miosina. Se produce un alargamiento de las fibras de actina, con formación de protusiones del citoplasma denominadas PSEUDOPODIAS, lo que amplia la superficie de contacto de dicha plaquetas con las circulantes. Através de la unión del fibrinogéno citoplasmático a la GPIIB/IIIA se iniciará el proceso de agregación plaquetar.

11 Función Plaquetar/Activación
Aumento en los niveles de calcio intracelular. Reestructuración actina y miosina. Alargamiento de las fibras de actina. Formación de protusiones citoplasmáticas (pseudópodos). Aumento de superficie y fusión de los gránulos con el SCA (sistema canalicular abierto) → Secreción.

12 Función Plaquetar/Agregación
Unión de nuevas plaquetas a las ya adheridas, mediante interacción del fibrinógeno con el complejo IIb/IIIa. Formación del trombo plaquetar.

13 Clínica Diátesis hemorrágica. Hemorragia inmediata (minutos).
Piel y mucosas (púrpura, equimosis, epistaxis, gingivorragias, metrorragias, hematuria). Hemorragia desproporcionada ante traumatismos o actos quirúrgicos.

14 Diagnóstico Historia clínica y exploración física: - Manifestaciones clínicas - Antecedentes personales (tóxicos, fármacos..) - Antecedentes hemorrágicos - Transfusión de hemoderivados - Anámnesis por aparatos y sistemas - Antecedentes quirúrgicos - Historia familiar - Exploración física

15 Diagnóstico Exploraciones complementarias: 1- Técnicas de despistaje 1.1 Recuento de plaquetas y morfología 1.2 Tiempo de sangría (T. de Ivy) 1.3 PFA-100 TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco específicas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas específicos.

16 Diagnóstico Exploraciones complementarias: 2- Técnicas específicas 2.1 Agregometría 2.2 Citometría de flujo 2.3 Microscopía electrónica de transmisión 2.4 Otras TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco específicas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas específicos.

17 Diagnóstico/T. de Despistaje
1.1 Recuento plaquetar y morfología - Autoanalizadores automáticos: número, tamaño (VPM), amplitud de distribución (PDW), plaquetocrito (PCT). - Microscopía óptica: plaquetas gigantes (Bernard- Soulier), síndrome de la plaqueta gris, plaquetas grandes e inclusiones en los neutrófilos (MYH-9). TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco específicas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas específicos.

18 Diagnóstico/T. de Despistaje
1.2 Tiempo de sangría - Método de Duke: pequeña incisión efectuada en el lóbulo de la oreja con una aguja desechable (1-4m). - Método de Ivy: El operador infla un manguito de presión hasta 40 mmHg, por encima del codo. Efectúa tres pequeñas punciones en el antebrazo con una aguja desechable. Se informa el promedio de los tres (1-9m). TECNICAS GENERALES DE LABORATORIO: Test de despistaje con pruebas sensibles ( capacesde detectar enfermo si la pureba da positiva), generalmente poco específicas. Si resutltado positivo nay que sebguir estudiando con test mas específicos.

19 Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer) - Se hace circular sangre citratada en condiciones de altas fuerzas de cizallamiento, por un orificio efectuado en una membrana impreganada con activadores de las plaquetas. - Se registra el tiempo que tarda en cesar el flujo sanguíneo (tiempo de obturación). - Intervalos de referencia: COL/EPI: segundos COL/ADP: segundos Tiempo de obturación es inversamente proporcional a la capacidad funcionanete de las plaquetas.

20 Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer) VENTAJAS DESVENTAJAS Alta sensibilidad Menor Especificidad Volúmenes pequeños No distingue entre defectos adhesión y agregación Rápido/Bien estandarizado Plaquetas ↓, tto. antiagregante, Hematocrito ↓↓ No personal especializado Limitado en diagnóstico de algunos subtipos de EvW (2N) Analizar respuesta a fármacos Alta sensibilidad, especialmente para los defectos graves de la función plaquetar, mientras que muestra una sensibilidad moderada para los mild defects (normalemten los más frecuentes) como defectos de secreción, storage pool disease lo que limita en parte su utilidad). Tiempo de obturación es inversamente proporcional a la capacidad funcionanete de las plaquetas.

21 Diagnóstico/T. de Despistaje
1.3 PFA-100 (Platelet Function Analyzer) COL-EPI más sensible a los defectos de secrección (aas), mientras q COL-ADP para EVW.

22 Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría - ALT (agregometría por transmisión de luz): mide la transmisión de la luz que atraviesa una muestra de plasma rico en plaquetas (PRP) tras añadir un agonista . VENTAJAS DESVENTAJAS Específico Preparación de la muestra Estudio de fármacos Personal cualificado Volumen (limitación muestras pediátricas) Valora la capacidad de las plaquetas de agregar entre sí cuando son expuestas a un agonusta La transmisión de la luz aumenta a medida que se van agregando las plaquetas ya que dejan pasar más luz.

23 Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría - Patrones específicos en función del agonista.

24 Diagnóstico/T. Específicas
2.1- Agregometría Tras añadir el adp a una alicuota de PRP hay una pequeña deflexión en la curva debido al cambio de forma plaquetar cuando se inicia la activación,. Cuando se examina la agregometría de la muestra normal o de BSS la curva es normal, ya que falta el IB que limita la adhesión pero no la agregación con col. Epi, adp, aunque presenta una agregación reducida ante la trombina. ( la segunda flecha en la muestra normal indica aumento en la concentración de ADP que se añade que provoca secrección de gránulos, cosa que no ocurre en la línea verde (storage pool disease). LA curva TSA (TROMBOASTENIA), ni siquiera inicia agregación por falta del IIB/IIIA

25 Diagnóstico/T. Específicas
2.2- Citometría de Flujo (CF) - Doble marcaje: AcMo específico para marcaje plaquetar , y otro para marcar el Ag problema. - Estudio defectos Gp de membrana (TG, SBS). VENTAJAS DESVENTAJAS Muestra pequeña Instrumentos caros Estudio de activación con poca manipulación Personal especializado Nuevos Anticuerpos Tiempo de estudio limitado Trombopenia Plaquetas circulantes Otras funciones como estudios de hiper/hiporeactividad plaquetar, monitorización de tratamientos con antagonistas iib iiia, diagnósitcos de defectos de almacenamiento, determinación de pq reticulardar , otras…activación plaquetar por aparición nuevas Gp en superficie tras activación.

26 Diagnóstico/T. Específicas
2.2- Citometría de Flujo (CF) Otras funciones como estudios de hiper/hiporeactividad plaquetar, monitorización de tratamientos con antagonistas iib iiia, diagnósitcos de defectos de almacenamiento, determinación de pq reticulardar , otras…activación plaquetar por aparición nuevas Gp en superficie tras activación.

27 Diagnóstico/T. Específicas
2.3 Microscopía electrónica (ME) - Altamente específica. - Gran poder de resolución. - Método para fijar las plaquetas, evitando su activación y preservando su morfología. - Estudio alteración de los gránulos, citoesqueleto, etc..

28 Diagnóstico/T. Específicas
2.4- Otros - Estudios de biología molecular (PCR): estudios de secuenciación de DNA plaquetar para identificación de mutaciones y posibles dianas terapéuticas. - Otras: técnicas de proteómica, estudios de ligamiento genético.

29 Diagnóstico

30 Clasificación - CONGÉNITAS - ADQUIRIDAS

31 Clasificación/T. Congénitas
Patología de adhesión y agregación S. de Bernard-Soulier T. de Glanzmann Pseudo-Von Willembrand Anomalías receptores colágeno Alteración en la secreción y activación: patología de los gránulos densos y α Storage pool disease (α-gr) Storage pool disease (δ-gr) S. de la plaqueta gris S. de Quebec S. de Chediak-Higashi S. de Hermansky-Pudlack A. actividad procoagulante - S. de Scott Macrotrombocitopemias sin diátesis hemorrágica valorable Enfermedad del gen MYH9 Macrotrombocitopenia asociada al síndrome velocardiofacial

32 Clasificación/T. Congénitas
A. de la secreción y activación: déficit de secreción primario A. receptores de ADP, EPI, TXA2 A. de las proteínas G A. vía inositoles y del calcio A. vía ácido araquidónico Patología trombocitopoyésis Trombopenia y aplasia del radio A. Fanconi Anomalías complejas e inclasificables S. de Wiscott-Aldrich S. de Montreal T. de la AGel amiloidosis Patología secundaria a anomalías congénitas de otros sistemas S. de Kasabach-Merritt EvW tipo 2B y platelet-discordant Miscelánea

33 Clasificación/S. de Bernard-Soulier
Defecto del complejo Ib/IX/V (Adhesión plaquetar). Patología hetereogénea, causada por distintas deleciones y mutaciones puntuales (17p12, 22q11.2, 3q29 y 3q21). Defectos agrupados en dos criterios : Primero: gen que soporta el defecto (1,2 y 3) Segundo: tipo de defecto (cuantitativo-a/cualitativo-b) Herencia Autosómica Recesiva. Prevalencia < 1 caso/millón de habitantes. Plaquetas gigantes.

34 Clasificación/T. de Glanzmann
Déficit de la Gp IIb/IIIa (agregación plaquetar). Genes localizados en el 17q (mutaciones puntuales). Herencia Autosómica Recesiva. Prevalencia 1-2 casos/ millón de habitantes. Tres subtipos: Tipo I: Niveles de IIb/IIIa < 5% Tipo II: Niveles de IIb/IIIA 10-20% Tipo III: Déficit cualitativo Más frecuente en comunidades de alta consanguinidad.

35 Clasificación/Alteraciones gránulos alfa
Déficit total (S. de la plaqueta gris) o parcial (S. de Quebec). S. de la Plaqueta Gris : Herencia AD o AR, con defecto estructural desconocido que impide el almacenamiento de proteínas (gránulos alfa vacíos). Asociado a fibrosis medular. Síndrome de Quebec: Herencia AD, proteolisis anormal in situ de algunas proteínas de los gránulos alfa.

36 Clasificación/Alteración gránulos δ
Déficit selectivo de gránulos δ (Storage pool disease): herencia AD, clínica muy variable. Déficit mixto de gránulos α y δ : hipogranulación plaquetar por disminución gránulos α. Déficit de gránulos δ asociados a alteración lisosomas: S. de Hermanasky-Pudlak: albinismo, mutación gen HPS1 (10q.23.1) S. de Chediak-Higashi: albinismo, mutación gen CHS1 (1q42), aumento susceptibilidad a las infecciones

37 Clasificación/Alteración MYH9
- Grupo de síndromes asociados a mutaciones del gen MYH9, localizado en 22q11-q13. - Síndromes de May-Hegglin (Sebastian),Fechtner y Ebstein. - Herencia AD. - Macrotrombocitopenia. - Rasgos del síndrome de Alport.

38 Clasificación/T. Congénitas
Patología Defecto D. función Morfología Otros S. Bernard-Soulier Ib/IX/V Adhesión anormal Plaquetas gigantes. Plaquetas ↓ AR. S. de Di-George T. de Glanzmann IIb/IIIa Ausencia agregación. D. retracción Plaquetas normales ↓ fertilidad EvW tipo plaquetara Ibα Adhesión normal. ↑ sensibilidad ristocetina Tamaño variable Pq N ó ↓ AD Déficit gránulos α (Pq gris) No conocido Gránulos vacios Agregación variable ante EPI,COL.. Gránulos α vacios (ME) AR ó AD Mielofibrosis

39 Clasificación/T. Congénitas
Patología Defecto D. función Morfología Otros Déficit gránulos δ Alteración formación vesículas ↓ agregación y secreción con COL ↓ gránulos δ Albinismo Infecciones May-Hegglin MYH9; cadena pesada miosina No defecto consistente Plaquetas grandes. Inclusión en PMN AD. Wiskott-Aldrich Vinculado al cromosoma X Defecto señalización WAS Gránulos más pequeños Ligada al X ID Eccema S. de Scott Transportador A1 dependiente de ADP ↓ actividad procoagulante Plaquetas normales AR

40 Clasificación/T. Adquiridas
UREMIA - Déficit adhesión a la pared vascular. - ↓ agregación por productos no depurados del plasma. - Fallos funcionales en la unión FvW-GpIIb/IIIa. - Disfunción favorecida por la anemia de la IRC. - Tratamiento: Diálisis, corrección de la anemia (transfusión, EPO), DDAVP.

41 Clasificación/T. Adquiridas
HEPATOPATÍA - Trombopatía compleja con alteración en la adhesión, agregación y secreción. - Asociado a defecto síntesis factores de coagulación, junto a trombopenia moderada por secuestro esplénico. - Tratamiento si hemorragia: vitamina K, DDAVP, PFC, transfusión de plaquetas. Reducción cuantitativa de GPIB explicaría el déficit de adhesión, y la disfibrinogenemia y altos títulos de PDF explicarían el defecto de agregaión al interferir con IIB IIIA

42 Clasificación/T. Adquiridas
IATROGÉNICAS - Fármacos antiagregantes. - Antiinflamatorios no esteroideos (AINES). - Antibióticos. - Anestésicos. - Neuro y Psicofármacos. - Otros fármacos. - Tratamientos con medicamentos homeopáticos. - Circulación extracorpórea.

43 Clasificación/Iatrogénicas

44 Clasificación/T. Adquiridas
- Síndromes Mieloproliferativos. - Síndromes Mielodisplásicos. - Gammapatías monoclonales. - Enfermedades autoinmunes (LES). - Coagulación Intravascula Diseminada.

45 Tratamiento - Precauciones generales: evitar maniobras invasivas, toma de antiagregantes, anticoagulantes. - Profiláxis: Antifibrinolíticos: intervención menor, hipermenorrea. Estrógenos: ↑ agregación. EPO: mejoría anemia contribuye a mejor f.plaquetar. Consejo genético: Diagnóstico prenatal.

46 Tratamiento Hemorragia aguda: - H. leve accesible: compresión + antifibrinolíticos locales. - H. moderada, exéresis dentaria, cirugía menor: ADDVP (0,3µg/Kg). - H.grave: reponer el hematocrito. - H. muy grave: transfusión de plaquetas (riesgo de aloinmunización).

47 Tratamiento Tratamiento etiológico: Trombocitopatías adquiridas: cuando el agente causal es conocido y susceptible de ser suprimido (ej.: 2ª a fármacos). Trombocitopatías congénitas: no suele aplicarse, salvo algunos síndrome graves (Wiskott-Aldrich, Chediak-Higashi): indicado TPH

48 TPH en T. Glanzmann Año Revista Edad Donante Acond. Pr. EICH Evol.
1985 BMT 2 años DE ND 16a 1994 4 años Bu+Cy 19m 1997 BJH 5 años 18m 2000* 16 años CsA 36m 2005 PBC 20m, 5a,6a 2 Hp 1 DE 2008 11 años Bu+Cy+Campath CsA+MTX 22m a 1DNE 2 Hp 2 DE 3 AIR 2 ANR a 2009 JPHO 3 años SCU Bu+Cy+ ATG

49 Conclusiones Clínica potencialmente letal. Historia clínica
Pruebas diagnósticas complementarias Desarrollo en el futuro de tratamiento dirigidos Posibilidad del TPH como elemento terapéutico

50 GRACIAS