Dr. Antonio González Chávez

Presentación del tema: "Dr. Antonio González Chávez"— Transcripción de la presentación:

1 Dr. Antonio González Chávez
Nefropatía Diabética Dr. Antonio González Chávez Jefe del Servicio de Medicina Interna, Hospital General de México.OD. Dr. Eduardo Liceaga.

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3 NEFROPATÍA DIABÉTICA

4 Nefropatía Diabética Definición-Epidemiología
Fisiopatología-Proteinuria Historia Natural Clasificación y Estadios Definición operativa de micro y macroalbuminuria Detección y Diagnóstico

5 Nefropatía Diabética Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética Diagnóstico diferencial Prevención y Tratamiento

6 Nefropatía Diabética Es un síndrome caracterizado por la presencia de microalbuminuria, caída persistente de la Tasa de filtración glomerular y elevación de la presión arterial en la mayoría de los casos.

7 Complicación microvascular renal caracterizado por:
DEFINICIÓN Complicación microvascular renal caracterizado por: ALBUMINURIA DISMINUCIÓN DE LA FUNCIÓN GLOMERULAR HIPERTENSIÓN ARTERIAL SECUNDARIA

8 Epidemiología La nefropatía diabética (ND) constituye la causa mas frecuente de insuficiencia renal crónica terminal (IRCT), a nivel mundial y en México, afectando al 40% de los pacientes con DM Es una de las complicaciones más severas de la diabetes en términos de morbilidad y mortalidad, ya que la persona que la desarrolla tiene un incremento en el riesgo de muerte por causa cardiovascular además una vez que desarrollan IRCT la sobrevida a 5 años es de menos del 50%.

9 Es la causa más frecuente de enfermedad renal crónica
1984 2001 12,000 10,800 9,600 8,400 7,200 6,000 4,800 3,600 2,400 1,200 Numbers <35 35-44 45-54 55-64 65-74 75+ Age groups El número de personas que empiezan tratamiento para IRC atribuíble a diabetes aumenta en mayores de 75 años de edad. DIFERENCIAS ENTRE 1984 Y 2001

10 Fisiopatología Alteraciones metabólicas Alteraciones hemodinámicas
Alteraciones anatómicas. La secuencia es que ante la presencia de hiperglucemia, falta de actividad de la insulina, se desencadenan alteraciones hemodinámicas y estructurales con alteraciones anatómicas finales.

11 Vías que conducen a Insuficiencia Renal Progresiva
HIPERGLUCEMIA Activación de citoquinas y factor de crecimiento Hipertensión sistémica A II y ROS,DAÑO MEMBRANA BASAL ⇑ Filtración de proteínas del plasma (Proteinuria) Hipertensión glomerular Progresiva Pérdida de Filtración del área de superficie Reabsorción proteínas túbulo proximal. DAÑO TUBULAR Transdiferenciació n de células renales a fenotipo fibroblasto Pathways Leading to Progressive Renal Failure This slide summarizes the multiple mechanisms by which non-hypertensive and hypertensive insults lead to renal scarring that results in loss of nephrons and ultimately to renal failure. Both systemic hypertension and non-hypertensive injury that causes loss of single nephron units results in hypertension in the remaining glomeruli (glomerular hypertension). Glomerular hypertension can lead to injury to the glomerular basement membrane causing it to leak plasma proteins into the urine. Attempts by the proximal tubules to reabsorb this filtered protein causes injury to the tubular cells, activates an inflammatory response, and is associated with the development of lipid metabolic abnormalities that create further oxidative stress on the already compromised glomerulus. The resultant tubular inflammatory response and renal microvascular injury activate pathways that lead to fibrosis and scarring of both glomerular and tubular elements of the nephron. An additional consequence of glomerular hypertension and resultant reduction in glomerular filtration rate (GFR) activates growth factors and cytokines that promote an influx of monocytes and macrophages into the vessel wall and into the renal interstitium, and also causes the differentiation of renal cells into fibroblasts. Monocytes, macrophages and fibroblasts are capable of producing those growth factors and cytokines that activate pathways leading to expansion of extracellular matrix, fibrosis and loss of both tubular and glomerular structures. No. Nefronas GFR Hiperlipidemia Influjo de monocitos Y macrófagos Daño microvascular renal Fibrogénesis Fibrosis Renal Brenner BM, Keane WF

12 FISIOPATOLOGÍA DE DAÑO RENAL GLOMERULAR Y PROTEINURIA
Proteína urinaria Glucosa Glico-oxidación AGEs = receptor angiotensina AT1 Incremento presión glomerular Constricción arteriolar eferente Pathologic Processes Leading to Glomular Injury and Proteinuria When Ang II is increased, greater AT1 receptor-mediated constriction of efferent than afferent arterioles increases single nephron glomerular filtration rate and raises intraglomerular pressure, causing glomerular hypertension. Sustained or severe increases in intraglomerular pressure can lead to glomerular basement membrane damage, glomerular endothelial dysfunction, and ultimately, extravasation of protein into Bowman’s capsule. In addition to hypertension, conditions like diabetes that are associated with increased oxidative stress (increased formation of reactive oxygen species) independent of hypertension and glyco-oxidative modification of proteins (advanced glycation endproducts or AGEs) comprising the glomerular basement membrane can lead to extravasation of protein. Ang II Ang II

13 Consecuencias de la reducción de masa nefronal y sus mecanismos adaptativos
Daño renal Reducción de masa de nefronas Hipertensión capilar glomerular Incremento de la filtración de proteínas plasmáticas PROTEINURIA Albúmina Angiotensina II Transferrina IGF-1 lgG TGF-b Factores del complemento National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39: S1-S6.

14 Mecanismos activados por el tráfico tubular de proteínas que conducen a la esclerosis renal.
Excesiva reabsorción tubular de proteínas Señales nucleares para genes dependientes de NF-kB Liberación de sustancias vasoactivas e inflamatorias en el intersticio ↑Síntesis tubular TGF-β Reclutamiento de células inflamatorias en el intersticio Trans-diferenciación de células tubulares a miofibroblastos Hipertrofia de células tubulares Liberación de citoquinas y factores de crecimiento Proliferación de fibroblastos Incremento del colágeno tipo IV Fibrogénesis Esclerosis renal National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39: S1-S6.

15 PENTOSIDINA Favorece el estrés oxidativo
Disfunción de células endoteliales Favorece la formación de factor de crecimiento vascular endotelial. Su eliminación es renal, por lo tanto la enfermedad renal se encuentra relacionada con niveles altos. Cambios renales: Pérdida y disfunción de células mesangiales Glomeruloesclerosis Fibrosis tubulointersticial Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease Research, 2012:1-7.

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17 GLOMERULOESCLEROSIS NODULAR: Lesión Kimmelsteil Wilson

18 Historia Natural de la Nefropatía Diabética (MOGENSEN).
La Historia natural sigue un patrón con etapas o estadios bien definidos: Estadio I: Hipertrofia e hiperfunción renal temprana Aumento de volumen renal, incremento en la velocidad de filtración glomerular. Puede ser reversible con el control de la glucemia. Estadio II: Enfermedad glomerular temprana sin enfermedad clínica, normoalbuminuria Puede durar varios años, algunos pacientes presentan microalbuminuria reversible con stress, descontrol metabólico o ejercicio extenuante

19 Estadio III: Nefropatía diabética incipiente o fase microalbuminúrica Microalbuminuria constante y creciente El tratamiento antihipertensivo previene y retarda su aparición Estadio IV: Nefropatía diabética franca o evidente Se inicia 5 años después de aparecer la microalbuminuria, hay macroalbuminuria, descenso de la FG Síndrome nefrótico, elevación de creatinina Estadio V: Insuficiencia renal crónica terminal Aparece 5 años después de la etapa IV

20 Historia natural de la nefropatía diabética
Nefropatía inicial Microalbuminuria Elevación de la presión arterial. HTA Inicio de la proteinuria elevación de la creatinina sérica Nefropatia Terminal Inicio de la diabetes Cambios funcionales Aumento de la TFG Albuminuria reversible Nefromegalia Cambios estructurales Engrosamiento de la membrana basal glomerular Expansión mesangial

21 Aspectos clave de la Nefropatía diabética Evolución de la Nefropatía Diabética
4 Nefropatía pre-clínica Nefropatía Incipiente Nefropatía Manifiesta 3 Proteinuria Excreción de Proteinas (g/día) 2 Microalbuminuria Persistente 1 5 10 15 20 Años posteriores al inicio de Diabetes Mellitus

22 CORRELACIÓN ENTRE PROTEINURIA Y DISMINUCIÓN DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR
Nefropatía Incipiente Nefropatía Manifiesta Nefropatía pre-clínica 160 4 140 GFR 120 3 100 GFR /ml/min) 80 Proteinuria Excreción de Proteinas (g/día) 2 60 40 Microalbuminuria persistente 1 20 5 10 15 20 Años de inicio de Diabetes Mellitus

23 Clasificación de la Nefropatía Diabética
CLASIFICACIÓN DE MOGENSEN (1983) ESTADIO I Hiperfunción e hipertrofia renal ESTADIO II Lesiones glomerulares sin enfermedad clínica ESTADIO III Nefropatía incipiente ESTADIO IV Nefropatía diabética establecida ESTADIO V Insuficiencia renal terminal

24 DEFINICIÓN DE ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Daño renal por más de 3 meses por anormalidades estructurales o funcionales del riñón, con o sin disminución de la tasa de filtración glomerular, manifestado por: Anormalidades anatómicas o histopatológicas o Marcadores de daño renal, incluyendo anormalidades sanguíneas o urinarias, o anormalidades en exámenes imagenológicas Tasa de filtración glomerular <60 ml/min/1.73 m2 por mas de 3 meses, con o sin daño renal National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, clasification and stratification. Am J Kidney Dis 2002;39 (suppl 1) S1-S266

25 ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD RENAL CRÓNICA
Estadio Descripción FG (ml/min/1.73 m) --- Riesgo aumentado de E.R.C ≥60 con factores de riesgo 1 Daño renal con filtrado glomerular normal. ≥90 2 Daño renal con filtrado levemente disminuído 60-89 3 FG moderadamente disminuído 30-59 4 FG gravemente disminuído 15_29 5 Fallo renal <15 o diálisis FG (Filtrado glomerular) K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation

26 Definición de albuminuria
La microalbuminuria se define por los siguientes puntos: 20 a 200 µg/min/1.73 m2 SC o 30 a 300 mg en orina de 24 hrs. Relación albumina-creatinina de mg/g. MACROALBUMINURIA mayor de 300 en ambos índices.

27 DEFINICIÓN DE MICROALBUMINURIA Y MACROALBUMINURIA
Parámetro Normal Micro-albuminuria Macro-albuminuria Cifra de eliminación de albúmina en Orina (μg/min) < 20 >200 Cifra de eliminación de albúmina en Orina (mg/24h) < 30 >300

28 Microalbuminuria: indicador clínico más temprano de la nefropatía diabética en DM1 y DM2.
La presencia de albúmina en orina es predictivo del desarrollo y progresión clínica de la nefropatía diabética. El sistema renina-angiotensina tiene un papel importante en la progresión de la nefropatía diabética La expresión del angiotensinógeno en riñones esta incrementada en pacientes diabéticos Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci, 2012:

29 Detección y Diagnóstico
Evaluación clínica integral-retinopatía. Búsqueda de microalbuminuria desde el inicio del diagnóstico en DM2 y al año en DM1.

30 Su excreción es mayor en pacientes con DM1.
El Angiotensinógeno urinario (AGTU) es un biomacador temprano de incremento del sistema renina-angiotensina en pacientes con DM1 Su excreción es mayor en pacientes con DM1. En estudios experimentales la excreción urinaria de AGT se presentó antes de la albuminuria, con mayor sensibilidad para detectar nefropatía diabética Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci, 2012:

31 Detección y Diagnóstico
Debido a la variabilidad en el método, todos los valores anormales deben ser corroborados con 2 ó 3 muestras en un lapso de 3 a 6 meses Eliminando condiciones como ejercicio vigoroso dentro de las 24 horas previas, IVU, Fiebre, hematuria, hiperglucemia reciente, o hipertensión descontrolada

32 Detección y Diagnóstico
Independientemente del grado de excreción de albumina en orina, el Filtrado Glomerular debe ser solicitado.

33 El índice de filtrado glomerular (IFG), permite detectar tempranamente el deterioro en la función renal < 60 mL/min/1.73m2 Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental Diabetes Research. 2012: 1-8.

34 Detección y Diagnóstico
El Filtrado Glomerular puede ser medido o calculado. Calculo del FG: Ecuación de Cockroft-Gault Depuración de creatinina (mL/min) =140-edad en años X peso en Kg Creat serica X 72 X Factor corrección H/M Factor correción M=0.85 y Hombre 1 Valores normales: 75 a 115 mL/min en mujeres 95 a 145 mL/min en hombres

35 Ecuaciones para calcular el IFG
SENSIBILDAD ESPECIFICIDAD Cockcroft-Gault 93 81.5 MDRD 96.3 83.7 CKD EPI fórmula* CKD- EPI creatinina y cistatina 92.6 96.5 Cistatina C 84.9 100 MDRD: Modification of diet in Renal Disease; CKD EPI: Chronic Kidney Disease Epidemiology Colaboration equiation. * Mas exacta que MDRD Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental Diabetes Research. 2012: 1-8.

36 La cistatina C sérica: Se filtra a través de la membrana glomerular y reabsorbe y metaboliza en el túbulo proximal Marcador endógeno del IFG Mejor indicador que la creatinina sérica Lesión de médula espinal Cirrosis hepática Diabetes Deterioro renal leve a moderado Pacientes ancianos CISTATINA C SIMPLE Herramienta útil para la evaluación de la función renal de pacientes con sobrepeso con diabetes mellitus tipo 2 Simple Cystatin C Formula for Estimation of Glomerular Filtration Rate in Overweight Patients with Diabetes Mellitus Type 2 and Chronic Kidney Disease. Experimental Diabetes Research. 2012: 1-8.

37 El nivel de pentosidina esta elevado en hiperglucemia y con el aumento del estrés oxidativo.
Involucrada en el desarrollo de complicaciones micro y macrovasculares. La pentosidina es un biomarcador de complicaciones microvasculares en pacientes diabéticos. Kerkeni M, Saidi A, et al. Pentosidine as a biomarker for microvascular complications in type 2 diabetic patients. Diabetes and Vascular Disease Research, 2012:1-7.

38 Prevención secundaria
Detección y DX Riesgo aumentado Insuficiencia renal Normal Daño ↓VFG ERC muerte Screening para factores de riesgo de ERC Reducción del riesgo de ERC, screening de ERC (diabéticos e hipertensos constituyen el mayor grupo de riesgo) Diagnóstico y tratamiento, tratar condiciones comórbidas, enlentecer la progresión Estimar la velocidad de progresión, tratar las complicaciones, preparar para tratamiento de sustitución renal. Sustitución renal por diálisis y trasplante. Prevención primaria Prevención secundaria Manejo clínico de la enfermedad renal crónica: National Kidney Foundation KD: Clinical Practice Guidelines for Chronic Kidney Disease: Evaluation, Classification and Stratification. Am J Kidney Dis. 2002, 39: S1-S6

39 Factores de riesgo para el desarrollo y progresión de la nefropatía diabética
Hiperglucemia Hipertensión arterial Dieta alta en proteínas Factores genéticos Factores raciales Otros, obesidad, tabaquismo, dislipidemia, hiperuricemia.

40 Diagnóstico Diferencial
Se basa en HC, laboratorio e imagen renal. La biopsia se recomienda en situaciones especiales. Obstruccción, infección, litiasis renal, riñones poliquísticos, estudios radiológicos con medio de contraste.

41 Prevención y Tratamiento
Intervención multifactorial. Optimizar el control glucémico con logro de metas (HbA1c ≤ 7%) para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A) Optimizar el control de la presión arterial, para detener el descenso del FG, ≤130/80 para reducir el riesgo o retardar la progresión de la nefropatía (Nivel evidencia A)

42 Intervenciones no farmacológicas: ejercicio y plan de nutrición para reducir el consumo de proteínas a 0.8 g/kg/día y el sodio a no mas de 4gms diarios. Peso ideal.

43 PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES MELLITUS
ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO UKPDS Retinopatía Nefropatía Neuropatía Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9% Reducción en el 25% Por cada 1% en reducción en la A1c Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1

44 PREVENCIÓN DE COMPLICACIONES MICROVASCULARES EN DIABETES MELLITUS
ESTRICTO CONTROL GLUCÉMICO UKPDS Retinopatía Nefropatía Neuropatía Benéfico con el control estricto de glucemia A1C 7% comparado con el tratamiento convencional 7.9% Reducción en el 25% Por cada 1% en reducción en la A1c Reducción en 35% en el riesgo de complicaciones Implications of the United Kingdom Prospective Diabetes Study. Diabetes Care.2002;25 suppl1

45 Estudio Kumamoto Estudio STENO 2 T.INTENSIVA T.CONVENCIONAL P
Retinopatía 15.4% 48% P= 0.022 Progresión 24% 56% P=0.023 Nefropatía 11.5% 43.5% P=0.029 16% 40% P=0.043 Estudio STENO 2 COMPLICACIÓN TRATAMIENTO INTENSIVO TRATAMIENTO ESTANDAR p Nefropatía 8% 19% P=0.01 Progresión de retinopatía 33% P= 0.04 Neuropatía autonómica 22% p=0.01 Neuropatía periférica 21% 26% P=0.5 Diabetes Care 23 (Suppl. 2):B21–B29, 2000 Gaede P,Vedel P, Parving H, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, 1999:353;

46 ADVANCE intensivo control p Nefropatía 4.1% 5.2% P=0.006
Microalbuinuria 23.7% 27.7% P=0.02 Macroalbuminuria 2.9% p=<0.001 Reemplazo renal 0.4% 0.6% P=0.09 Hipoglucemia 2.7% 1.5% P=<0.001 EVIDENCIA demuestra que la prevención y progresión de complicaciones microvasculares se logra con: ADECUADO CONTROL GLUCÉMICO ADVANCE collaborative group. Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med :358;

47 Prevención y Tratamiento
Tratar la microalbuminuria y la macroalbuminuria con IECAS o ARA II excepto en embarazo Tratar factores de riesgo agregados: evitar el tabaquismo, tener como metas niveles de trigliceridos ≤150mg/dl, LDL ≤100 mg/dl, ácido úrico menor a 5mg/dl

48 Manejo de la micro/albuminuria
Una vez que aparezca la microalbuminuria e incluso cuando se detecta hiperfiltracion, la piedra angular del tratamiento sera el bloqueo del eje renina-angiotensina-aldosterona, además del control de los factores de riesgo-progresión del daño renal.

49 Prevención y Tratamiento
EL bloqueo del SRA con los IECAS o ARA II confieren una protección adicional a la función renal. Este efecto es independiente de la reducción de la presión arterial. Estos medicamentos disminuyen el índice de progresión de la microalbuminuria.

50 Prevención y Tratamiento
Se ha demostrado que los IECAS (Inhibidores de la Enzima Convertasa de Angiotensina) reducen los eventos cardiovasculares, lo que respalda su uso en pacientes con microalbuminuria, los IECAS también retrasan la progresión de nefropatía en cualquier grado de albuminuria.

51 Prevención y Tratamiento
Los ARA (antagonistas del receptor de la angiotensina) reducen el ritmo de progresión de la microalbuminuria y la macroalbuminuria, así como de la hipertensión y la progresión a insuficiencia renal

52 ANTAGONISTA DE RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
Tiene efecto nefroprotector Suprime el nivel intrarenal del angiotensinógeno en pacientes con DM2 El angiotensinógeno urinario es útil como marcador temprano de la activación del sistema renina-aldosterona intrarenal en pacientes con diabetes. Urinary Angiotensinogen as a Novel Early Biomarker of Intrarenal Renin–Angiotensin System Activation in Experimental Type 1 Diabetes. J Pharmacol Sci, 2012:

53 BUSQUEDA DE MICROALBUMINURIA
DM 1 A LOS 5 AÑOS DE DX DIABETES 2 DESDE EL DX AUSENTE PRESENTE CONFIRMAR EN AL MENOS EN 2 OCASIONES REPETIR ANUAL OPTIMIZAR CONTROL DE LA GLUCEMIA, SUSPENDER TABAQUISMO COLESTEROL LDL ≤ MG/dl TG ≤ 150 MG/DL Y CONTROL HIPERURICEMIA COMBINAR TERAPIA: IECA +ARA II Y/O BLOQUEO DE ALDOSTERONA NO HAY HIPERTENSIÓN O PERSISTE LA MICRO/MACROALBUMINURIA SI,INICIO IECA CONTROL FACTORES DE RIESGO. MONITOREO C/3 O 6 MESES SE LOGRA CONTROL DE HIPERTENSION Y MICRO/MACROALBUMINURIA NO ALGORITMO DE TRATAMIENTO DE LA NEFROPATÍA DIABÉTICA

54 GENERALIDADES DE MANEJO
META DE PRESIÓN ARTERIAL: < 130/85mmHg FÁRMACO RECOMENDADO DE PRIMERA LÍNEA Inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, además disminuyen proteinuria Si no se logra meta de tensión arterial se agrega diurético seguido de calcio antagonista o de beta bloqueador Si hay macroalbuminuria y disminución de filtración glomerular se puede agregar antagonistas de receptores de angiotensina Restricción protéica 0.6mg/Kg/día K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation

55 Importante determinar cuando se requiere tratamiento por el nefrólogo:
Tasa de filtración glomerular < 50 ml/minuto Creatinina sérica >2mg/dL Hipercalemia TRATAMIENTO SUSTITUTIVO DE LA FUNCIÓN RENAL Filtrado Glomerular entre 10 Y 15 ml/min K/DOQI 2002 de la National Kidney Foundation

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57 Pronóstico de Transplante renal en DM
DM y Transplante renal igual sobrevida que en pacientes sin DM.

58 GRACIAS