FISIOLOGIA DE LA SANGRE

FISIOLOGIA DE LA SANGRE
(PARTE III ) 1.-Plaquetas, hemostasia y coagulación. 2.- Antígenos A-B-O y Rh.

1.-HEMOSTASIA Y COAGULACIÓN: EL ROL DE LAS PLAQUETAS.
El término hemostasia significa prevención de la pérdida de sangre o detención de la misma, en caso de que haya ocurrido. La coagulación de la sangre es un mecanismo hemostático más del organismo encaminado hacia ese mismo objetivo. Los cuatro grandes mecanismos hemostáticos son: 1.-espasmo vascular (vasoespasmo); 2.-formación del tapón plaquetario; 3.-formación del coágulo y 4.-proliferación de tejido fibroso y reparación de la rotura vascular. En todos estos mecanismos, las plaquetas, elementos formes de la sangre, van a tener un fundamental papel protagónico.

PLAQUETAS Las plaquetas: características físicas y químicas.
Tienen forma de discos redondos u ovales, pequeños, de 1 a 4 micras de diámetro y reciben también el nombre de trombocitos. Se forman en la médula ósea a partir de los megacariocitos, células muy grandes de la médula ósea derivadas de células madre, que se fragmentan al tratar de penetrar en los capilares de la médula ósea o al atravesar los capilares pulmonares.

PLAQUETAS Las plaquetas: características físicas y químicas (cont.).
La concentración normal de plaquetas en sangre oscila de – /mm3. Las plaquetas tienen muchas de las características funcionales de las células completas aunque no tienen núcleo ni se reproducen, tienen una vida media de 8 a 12 días . La membrana celular posee una doble capa de moléculas de fosfolípidos en la cual se encuentran embebidas una gran variedad de moléculas de glicoproteínas que son receptores que juegan importante papel en la activación de las plaquetas MICROSCOPIA ELECTRÓNICA DE BARRIDO: plaquetas activadas en rosado y una sin activar en naranja y que éstas desempeñen sus funciones hemostásicas. Los fosfolípidos de la membrana son también esenciales para la activación de distintos pasos del proceso de coagulación sanguínea (ver más adelante).

PLAQUETAS Las plaquetas: características físicas y químicas (cont.).
En el citoplasma plaquetario encontramos organelos y distintas sustancias activas necesarias para el funcionamiento de la plaqueta: 1.- moléculas de actina y miosina, proteínas contráctiles como las de las fibras musculares. 2.- trombostenina, otra proteína contráctil que posibilita la contracción plaquetaria. 3.- restos de retículo endoplásmico y aparato de Golgi, que sintetizan enzimas y almacenan grandes cantidades de Ca2+. 4.- mitocondrias y sistemas enzimáticos que producen grandes cantidades de ATP y ADP. 5.- sistemas enzimáticos productores de prostaglandinas, que son hormonas locales, derivadas de los fosfolípidos, que producen muchas reacciones vasculares y tisulares; 6.-Factor XIII, estabilizador de la fibrina, que es un factor de la coagulación; 7.- factor de crecimiento, que estimula el crecimiento y multiplicación de células endoteliales, fibroblastos y fibras musculares lisas de la pared vascular para su reparación.

PLAQUETAS PLAQUETAS EN ACCIÓN: MECANISMO DEL TAPÓN PLAQUETARIO Y SU IMPORTANCIA. En el organismo están ocurriendo constantemente roturas microscópicas de miles de capilares, consecutivas a microtraumas, que de no resolverse rápida y eficazmente producirían pérdidas de sangre (hemorragias) que podrían ocasionar la muerte. Estas situaciones se resuelven mediante el mecanismo hemostático del tapón plaquetario que describimos a continuación: 1.- Las plaquetas al entrar en contacto con una superficie irregular, como lo es un segmento roto de la pared endotelial, se adhieren a las fibras de colágeno de la membrana basal del vaso, que quedan expuestas. 2.- Una vez adheridas al colágeno subendotelial, las plaquetas comienzan a cambiar de aspecto, tornándose hinchadas, de bordes irregulares y emitiendo pseudópodos que irradian de su superficie. 3.- Seguidamente, sus proteínas contráctiles se contraen fuertemente y liberan gránulos de distintas sustancias activas, entre ellas serotonina (sustancia vasoconstrictora), ADP y tromboxano A2. 4.- El ADP y el tromboxano A2 liberados actúan a su vez sobre las plaquetas cercanas activándolas y haciéndolas muy adherentes al resto de las plaquetas previamente activadas, provocando que estas liberen también más ADP y tromboxano, lo que a su vez atrae más plaquetas fomentando de esta manera la formación de un tapón plaquetario que ocluye la pequeña rotura vascular. El tromboxano A2 tiene también acción vasoconstrictora.

PLAQUETAS ANIMACIÓN QUE MUESTRA LA FORMACIÓN DE UN TAPÓN
PLAQUETARIO CONSECUTIVO A UNA MICROROTURA VASCULAR

PLAQUETAS En la animación de la izquierda se observan algunos de los cambios físicos que se producen en una plaqueta una vez que se adhiere a la pared vascular. En la animación de la derecha se detallan los cambios estructurales en el interior de las plaquetas y como interactúan entre sí durante la adhesión, agregación y formación del tapón plaquetario.

PLAQUETAS INTERACCIÓN DE LAS PLAQUETAS CON EL FIBRINÓGENO Y EL FACTOR DE von WILLEBRAND, DURANTE LA ADHESIÓN Y AGREGACIÓN PLAQUETARIAS: Entre los muchos tipos de receptores presentes en las membranas de las plaquetas existe uno (GPIb/IX), que le permite a las plaquetas unirse a una proteína plasmática que se deposita sobre el colágeno (factor de von Willebrand) subendotelial expuesto y de esta manera quedar adheridas a la pared vascular. A su vez, otro receptor que tienen (GPIIb/IIIa) es específico para combinarse con el fibrinógeno, otra proteína plasmática factor de la coagulación (ver más adelante) facilitando así la agregación plaquetaria. Plaqueta Fibrinógeno Célula endotelial Factor de von Willebrand unido al colágeno subendotelial Colágeno subendotelial Receptor GPIIb/IIIa Receptor GPIb/IX

PLAQUETAS Colágeno Endotelio Cascada enzimática de la coagulación Factor de von Willebrand circulante Plaquetas activadas y agregadas Plaqueta Fibrinógeno Plaqueta Factor de vW subendotelial Defecto endotelial En la presente diapositiva se ilustra también el mecanismo íntimo de adhesión y agregación plaquetarias por la interacción mediada por receptores con el fibrinógeno y el factor de von Willebrand, respectivamente.

PLAQUETAS COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN UN VASO ROTO:
El tercer mecanismo hemostático consiste en la formación del coágulo de sangre, que normalmente empieza a formarse en 15 a 20 segundos ante un fuerte traumatismo de la pared vascular y de una forma más lenta, de 1 a 3 minutos, ante traumatismos más leves. La coagulación de la sangre se desencadena pues, ante lesiones de la pared vascular de cierta envergadura y que no pueden resolverse por el mecanismo, antes expuesto, del tapón plaquetario. De forma semejante se desencadena también este proceso en situaciones en las cuales las plaquetas y los factores de la coagulación resultan estimulados por sustancias que penetran al torrente sanguíneo provenientes de tejidos lesionados por determinados agentes o de toxinas bacterianas que entran en contacto con estos factores de coagulación desencadenando el proceso dentro de los vasos sanguíneos. En estos dos últimos casos la coagulación se desarrolla de una forma anormal y descontrolada (coagulación intravascular diseminada). Sin embargo, en el caso de un vaso roto, este proceso intenta reparar el daño y evitar hemorragias, contribuyendo eficazmente a restablecer la normalidad. Entre 3 y 6 minutos después de la ruptura de un vaso, si ésta no es excesivamente grande, pero a la vez imposible de reparar por el mecanismo del tapón plaquetario, se desarrolla un coágulo que llena el defecto de la pared vascular o el extremo del vaso roto, deteniéndose el sangrado. Posteriormente, en unos 20 a 60 minutos después, el coágulo experimenta retracción gracias a la acción de las plaquetas, lo que hace que se cierre aún mas la lesión de la pared vascular.

PLAQUETAS COAGULACIÓN DE LA SANGRE
ANIMACIÓN DEL FLUJO SANGUÍNEO Y LA COAGULACIÓN EN UN VASO LESIONADO

PLAQUETAS COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN UN VASO ROTO (cont.).
ORGANIZACIÓN FIBROSA O DISOLUCIÓN DEL COÁGULO: Una vez formado el coágulo sanguíneo éste sigue uno de dos caminos: 1.- es invadido por fibroblastos, que posteriormente sintetizan tejido conectivo por todo el interior del coágulo o 2.- se disuelve (lísis del coágulo). Generalmente, la evolución habitual de un coágulo formado en un orificio relativamente pequeño de la pared de un vaso transcurre según la primera vía arriba señalada, donde las plaquetas contribuirán al estímulo proliferativo de los fibroblastos mediante la liberación del factor de crecimiento de las plaquetas. Sin embargo, cuando se ha extravasado una cantidad excesiva de sangre a los tejidos que circundan el vaso lesionado y se forman coágulos tisulares, se desencadena la segunda vía, que resulta de la activación de enzimas dentro del mismo coágulo que originan la destrucción o disolución del mismo. Hasta aquí hemos descrito de forma muy resumida en que consiste la formación de un coágulo sanguíneo y por cuales etapas atraviesa. A continuación pasamos a comentar el mecanismo íntimo de la coagulación de la sangre, destacando el papel que juegan en el mismo las plaquetas y los factores de la coagulación.

PLAQUETAS MECANISMO ÍNTIMO DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE:
TEORÍA BÁSICA: En la sangre y en los tejidos se han identificado numerosas sustancias que afectan de un modo u otro a la coagulación sanguínea: unas favorecen la coagulación y se les denomina procoagulantes y otras la inhiben denominándoseles anticoagulantes. La coagulación sanguínea dependerá del equilibrio entre estos dos grupos de sustancias. Normalmente en el torrente sanguíneo predominan los anticoagulantes, lo cual determina que la sangre no se coagule mientras circula en los vasos sanguíneos. No obstante, cuando ocurre una rotura vascular, se activan los procoagulantes en la zona donde se produjo la rotura vascular, anulándose los anticoagulantes y por tanto los procoagulantes originan la formación de un coágulo.

PLAQUETAS FACTORES DE LA COAGULACIÓN
Entre las sustancias procoagulantes existe más de una docena de ellas denominadas factores de la coagulación, la mayor parte de ellos son proteínas enzimáticas sintetizadas en el hígado y que circulan en el plasma sanguíneo en forma de proenzimas. Se denominan con números romanos la mayor parte, aunque se les conoce también con nombres propios que hacen alusión a su papel dentro del proceso de coagulación o a las personas en las que fueron descubiertos. A continuación se muestran los más importantes: FIBRINÓGENO FACTOR I PROTROMBINA FACTOR II FACTOR TISULAR FACTOR III; tromboplastina tisular CALCIO FACTOR IV FACTOR V Proacelrina; factor lábil; globulina-Ac FACTOR VII Proconvertina; factor estable; SPCA FACTOR VIII Factor antihemofílico A. FACTOR IX Factor antihemofílico B; Factor Christmas FACTOR X Factor de Stuart-Prower. FACTOR XI Antecedente tromboplastínico plasma. FACTOR XII Factor de Hageman. FACTOR XIII Factor estabilizador de la fibrina. Precalicreína Factor de Fletcher. Cininógeno de Alto Peso Molecular Factor de Fitzgerald; HMWK. Plaquetas. Nota: El factor VI, que no “existe”, pero que fue considerado en el pasado como tal, se descubrió que no era más que la forma activa del factor V (factor lábil).

PLAQUETAS MECANISMO ÍNTIMO DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE (cont.):
MECANISMO GENERAL:- Desde un punto de vista general, puede decirse que la coagulación de la sangre transcurre en tres etapas fundamentales: 1.- tras la ruptura de un vaso sanguíneo o una lesión de la propia sangre, se desencadena una serie de reacciones químicas complejas y concatenadas en el plasma sanguíneo en la que intervienen, precisamente, las plaquetas y los demás factores de la coagulación, cuyo resultado neto es la formación de un complejo de sustancias activadas llamado ACTIVADOR DE LA PROTROMBINA. 2.- el ACTIVADOR DE LA PROTROMBINA cataliza la conversión de protrombina en trombina; 3.- la trombina, que no es más que la protrombina activada, es una enzima que transforma al fibrinógeno en FIBRINA, proteína en forma de fibras, que constituyen con la ayuda de las plaquetas una red donde quedan atrapadas las células sanguíneas y el plasma, para formar el coágulo. Protrombina Activador de la protrombina Trombina Monómeros de Fibrinógeno Fibrinógeno Fibras de Fibrina Trombina Factor estabilizador de fibrina activado Ahora, veamos como se forma el coágulo a partir de la trombina. Filamentos de fibrina entrecruzados (red)

CONVERSIÓN DE LA PROTROMBINA EN TROMBINA:- Una vez originado el complejo activador e la protrombina, éste en presencia de iones Ca 2+, provoca la conversión e la protrombina en trombina. La trombina produce a su vez la polimerización del fibrinógeno en fibras de fibrina en 10 a 15 segundos. Este es el objetivo esencial de todas las reacciones de la coagulación. Las plaquetas también desempeñan un papel importante en la conversión de protrombina en trombina, ya que gran parte de la protrombina se une a receptores de protrombina que poseen las plaquetas en su superficie. Las superficies de las plaquetas van a constituir el “escenario” o “base” donde se van a producir las reacciones químicas de la coagulación. La protrombina es el factor II de la coagulación y es sintetizada en el hígado, necesitando este último de vitamina K para su producción.

CONVERSIÓN DEL FIBRINÓGENO EN FIBRINA (FORMACIÓN DEL COÁGULO). El fibrinógeno es el factor I de la coagulación. Es una proteína de alto peso molecular ( ), sintetizada por el hígado y que circula por el plasma sanguíneo. Debido a su gran tamaño molecular, normalmente escapa muy poco fibrinógeno desde los capilares al líquido extracelular, motivo por el cual no se produce normalmente coagulación del líquido tisular. Sin embargo, cuando aumenta anormalmente la permeabilidad de los capilares, escapa fibrinógeno en cantidades suficientes hacia el líquido extracelular, permitiendo la coagulación de este líquido. ERITROCITOS ATRAPADOS EN UNA RED DE FIBRINA.

PLAQUETAS MECANISMO ÍNTIMO DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE (cont.).
ACCIÓN DE LA TROMBINA SOBRE EL FIBRINÓGENO PARA FORMAR FIBRINA: La trombina es una enzima que elimina 4 péptidos de cada molécula de fibrinógeno creando una molécula de monómero de fibrina con gran capacidad de polimerizarse con otras moléculas de monómeros de fibrina, dando por resultado la aparición de fibras largas de fibrina en unos pocos segundos, que van a constituir el retículo del coágulo. Estas fibras de fibrina, al principio se han formado por débiles enlaces no covalentes de monómeros de fibrina (puentes de hidrógeno), resultando en una malla fibrilar muy floja. A partir de este momento las plaquetas comienzan a liberar factor XIII (estabilizador de la fibrina), que resulta activado por la misma trombina convirtiéndose entonces en una enzima que comienza a producir fuertes enlaces covalentes entre las moléculas de monómeros de fibrina, así como múltiples entrecruzamientos entre las fibras de fibrina adyacentes, lo que aumenta la fuerza tridimensional de la red.

EL COÁGULO DE SANGRE: El coágulo se compone de una red de fibras de fibrina que se extienden en todas las direcciones del espacio atrapando eritrocitos, leucocitos, plaquetas y proteínas plasmáticas. Las fibras de fibrina se adhieren a las superficies dañadas de los vasos sanguíneos, por lo que el coágulo queda adherido a cualquier abertura vascular y evita así la pérdida de sangre. RED DE FIBRINA DE UN COÁGULO. OBSÉRVESE A LOS ERITROCITOS ATRAPADOS Y A LAS PLAQUETAS (EN LILA) EJERCIENDO TRACCIÓN SOBRE LA MALLA PARA RETRAERLA. RETRACCIÓN DEL COÁGULO: SUERO. Pocos minutos después de formarse el coágulo, este empieza a contraerse y a comprimir la masa de células sanguíneas, proteínas plasmáticas y líquido atrapada en su red. El líquido resulta exprimido y sale libre de proteínas y de fibrinógeno, recibiendo el nombre de suero. La retracción del coágulo es debida a la acción del factor XIII, estabilizador de la fibrina y por la tracción que ejercen las plaquetas sobre la malla de fibrina, gracias a las proteínas contráctiles de las plaquetas (actina, miosina y trombosténina).

Activador de la Protrombina
PLAQUETAS MECANISMO ÍNTIMO DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE (cont.). Traumatismo tisular Como ya habíamos comentado el proceso de la coagulación lleva implícito una serie de reacciones químicas “en cadena” o “cascada” entre los distintos factores de la coagulación. Los eventos desencadenantes provocan que un determinado grupo de factores se activen y a su vez éstos factores activados van escalonadamente activando a otros factores (CASCADA ENZIMÁTICA) hasta que finalmente se origina el COMPLEJO ACTIVADOR DE LA PROTROMBINA, que es el que determina la aparición de la TROMBINA, enzima que transforma al FIBRINÓGENO en FIBRINA. Factor tisular Factor X activado Activador de la Protrombina Fofolípidos plaquetarios Lo anterior puede acontecer, desencadenado por una de dos vías: la VÍA EXTRÍNSECA y la VÍA INTRÍNSECA de la coagulación. Muchas veces ambas vías interactúan juntas. Protrombina TROMBINA VÍA EXTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN: VÍA EXTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN La vía extrínseca se desencadena por el traumatismo de la pared vascular y de los tejidos adyacentes. Los tejidos lesionados liberan un complejo de sustancias conocido en conjunto como factor tisular o tromboplastina tisular que esta compuesto por fofolípidos tisulares y un complejo lipoprotéico.

VÍA EXTRÍNSECA (CONT.). El complejo lipoprotéico activa al factor VII y éste a su vez, en presencia de Ca2+, activa al factor X. Por otra parte el factor X activado en presencia de Ca2+ y factor V, se combina con los fosfolípidos tisulares y los fosfolípidos liberados por las plaquetas, originando así el activador de la protrombina. Finalmente el activador de la protrombina, transforma a ésta en trombina, lo que resulta, como ya se comentó en transformación del fibrinógeno en fibrina.

VÍA INTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN:- El segundo mecanismo para dar origen al activador de la protrombina y por ende a la coagulación, comienza con un traumatismo de la propia sangre o con la exposición de colágeno de la pared de un vaso sanguíneo. A partir de este momento se suceden una serie de reacciones en cascada (ver fig.) que resumimos a continuación. El traumatismo produce: a) activación del factor XII y b) liberación de fosfolípidos de las plaquetas. El factor XII activado, activa al XI y éste a su vez, junto con el Ca2+, activan al IX; este último, activado y también junto con el Ca2+ así como con la forma activada del VIII, activan al X. Este forma con los fosfolípidos plaquetarios, Ca2+ y factor V, el complejo activador de la protrombina. Trauma sanguíneo o contacto con colágeno Factor XII activado (XIIa) Factor XI activado (XIa) Factor IX activado (IXa) Trombina Factor X activado (Xa) Fosfolípidos plaquetarios Trombina Activador de la protrombina Fosfolípidos plaquetarios Protrombina Trombina VÍA INTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN

PAPEL DE LOS IONES CALCIO EN LAS VÍAS INTRÍNSECA Y EXTRÍNSECA DE LA COAGULACIÓN: Es fundamental la presencia del Ca2+ en casi todos los pasos o reacciones de la coagulación, excepto en los dos primeros pasos de la vía intrínseca. Sin su presencia sería imposible la coagulación e la sangre.

PLAQUETAS MECANISMO ÍNTIMO DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE
EN LA PRESENTE ANIMACIÓN SE ILUSTRAN LOS TRES MECANISMOS HEMOSTÁTICOS QUE ACABAMOS DE ESTUDIAR

PREVENCIÓN DE LA COAGULACIÓN DE LA SANGRE EN EL SISTEMA VASCULAR NORMAL
ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES: FACTORES DE LA SUPERFICIE ENDOTELIAL . 1.- La tersura de la superficie endotelial: evita activación por contacto del sistema intrínseco de la coagulación. 2.- Capa de glucocáliz: capa de polisacáridos adsorbidos a la superficie del endotelio vascular que repele factores de la coagulación y plaquetas. 3.- Proteína trombomodulina: se encuentra unida al glucocáliz endotelial. Se combina con la trombina bloqueándole su acción sobre el fibrinógeno y además, el complejo que forma, trombomodulina-trombina activa la globulina C del plasma que inhibe a su vez a los factores V y VIII ya activados. Cuando se lesiona el endotelio vascular, desaparece su tersura y capa de glucocáliz con trombomodulina; como resultado se activa el factor XII por el colágeno expuesto; las plaquetas también se adhieren al colágeno de la membrana basal mediante sus receptores para el factor von Willebrand y se activan, desencadenándose la vía intrínseca de la coagulación.

ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES (cont.)
ACCIÓN ANTITROMBÍNICA DE LA FIBRINA Y DE LA ANTITROMBINA III: Existen anticoagulantes intravasculares que actúan eliminando la trombina de la sangre. 1.- Acción de la fibrina: a medida que el fibrinógeno se transforma en fibrina, esta comienza a ejercer acción adsorbente sobre la trombina logrando retirar de la sangre entre un 85-90% de toda la trombina formada, limitándose así la extensión de la coagulación dentro del vaso. 2.- Acción de la Antitrombina III o Cofactor Antitrombina III-Heparina: la antitrombina III es una a globulina del plasma, producida por el hígado y su función es combinarse con el 10-15% de la trombina libre que restó de la acción adsorbente de la fibrina, bloqueando la acción de la trombina restante. Además la heparina, sustancia anticoagulante de naturaleza polisacárida con fuerte carga eléctrica negativa, producida y liberada a la sangre por los mastocitos perivasculares y los granulocitos basófilos, que de por sí misma no tiene acción anticoagulante, se combina a la antitrombina III multiplicando de 100 a 1000 veces la acción anticoagulante de ésta y ejerciendo también inhibición sobre los factores XII, XI, IX y X.

ANTICOAGULANTES INTRAVASCULARES (cont.)
LÍSIS DEL COÁGULO: PLASMINA Las proteínas plasmáticas contienen una euglobulina denominada plasminógeno (profibrinolisina) que cuando se activa se convierte en una enzima proteolítica denominada plasmina (fibrinolisina), similar a la tripsina del jugo pancreático. La plasmina digiere la fibrina y otras proteínas coagulantes (fibrinógeno, factor V, factor VII, protrombina y factor XII ) por lo que causa digestión o lísis del coágulo. ACTIVACIÓN DEL PLASMINÓGENO PARA FORMAR PLASMINA Y LISAR EL COÁGULO: El plasminógeno queda atrapado en el interior del coágulo como el resto de las proteínas plasmáticas. Unas 24 horas después de formado el coágulo, el endotelio vascular y tejidos lesionados, comienzan a liberar una sustancia denominada activador del plasminógeno tisular (t-PA) que, convierte al plasminógeno en plasmina. La plasmina lisa entonces los coágulos y hace permeable muchos capilares que habían quedado excluidos de la circulación.

TRASTORNOS QUE PROVOCAN SANGRADO EXCESIVO
Son muchas las causas que pueden ocasionar sangrado excesivo. Se expondrán brevemente tres de los muchos trastornos que ocasionan hemorragias y que son, por demás de los más frecuentemente encontrados. REDUCCIÓN DE LA PROTROMBINA, FACTOR VII, FACTOR IX y FACTOR X POR DÉFICIT DE VITAMINA K:- La inmensa mayoría de los factores de la coagulación son sintetizados en el hígado, por eso las enfermedades hepáticas tales como las hepatitis, la cirrosis, etc., pueden ocasionar deficiencia de factores de la coagulación, situación ésta que puede producir diátesis hemorrágicas. Otra causa de disminución en la producción de factores de la coagulación por parte del hígado la constituyen las deficiencias de vitamina K. La vitamina K es una vitamina liposoluble que actúa como cofactor indispensable para la síntesis por el hígado de protrombina, factor VII, factor IX, factor X y la proteína C. Trastornos funcionales hepáticos por distintas enfermedades, así como síndromes de mala absorción de grasas en el intestino, además de deficiencias nutricionales pueden ocasionar disminución en la fabricación de esos factores de la coagulación que desemboquen en hemorragias.

(cont.) HEMOFILIA: La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, motivo por el cual es transmitida por el sexo femenino y padecida por pacientes del sexo masculino. En el 85% de los casos de hemofilia se hereda un defecto en la producción del factor VIII (hemofilia A) y en el 15% restante se hereda un defecto en la producción de factor IX (hemofilia B). Los pacientes con estos defectos genéticos sufren de una gran susceptibilidad a padecer de sangrados consecutivos a traumatismos banales, llegando a ser los sangrados muy prolongados y peligrosos para la vida de estos pacientes. El factor VIII de la coagulación consta de dos componentes, uno de bajo peso molecular y otro de alto peso molecular. El primero, cuando está ausente ocasiona los casos de hemofilia A. Cuando mas raramente, se produce una deficiencia del componente de bajo peso molecular, factor de von Willebrand, se produce un trastorno hemorragíparo llamado enfermedad de von Willebrand.

(cont.) TROMBOCITOPENIA: Trombocitopenia significa disminución del número de plaquetas por debajo de /mm3. Existen muchas causas de disminución del número de plaquetas, que van desde reacciones tóxicas de la médula ósea producidas por medicamentos y otras sustancias químicas, radiaciones, leucemias y reacciones inmunológicas consecutivas a infecciones virales que ocasionan la producción anormal de anticuerpos contra las células madre de la médula ósea productoras de megacariocitos y plaquetas. Generalmente se produce un síndrome hemorragíparo caracterizado por la aparición de múltiples y pequeñas hemorragias puntiformes en la piel y otros órganos (hemorragias petequiales) por el insuficiente número de plaquetas para enfrentar las múltiples roturas capilares que ocurren a diario en el organismo.

2.- ANTÍGENOS ERITROCITARIOS
SISTEMA A-B-O SISTEMA Rh

ANTÍGENOS ERITROCITARIOS
ANTÍGENOS DE LA MEMBRANA ERITROCITARIA Y REACCIONES INMUNITARIAS EN LA SANGRE: Cuando por primera vez se intentaron hacer transfusiones de sangre de un ser humano a otro, comenzaron a producirse con mucha frecuencia aglutinación y hemólisis inmediata o tardía de los eritrocitos transfundidos por reacciones transfusionales graves que muchas veces ocasionaban la muerte y solamente resultaban exitosas muy pocas transfusiones. Estos alarmantes accidentes transfusionales condujeron a investigaciones que permitieron descubrir que la sangre de personas diferentes suele tener características antigénicas e inmunitarias distintas, de forma tal que los anticuerpos del plasma sanguíneo de una persona, pueden reaccionar con los antígenos de la superficie de los hematíes de otra.

MULTIPLICIDAD DE ANTÍGENOS ERITROCITARIOS: Los eritrocitos humanos ( y de otras especies de animales) presentan sobre la superficie externa de sus membranas numerosas moléculas de glicoproteínas y polisacáridos embebidas en la matriz de la doble capa de fosfolípidos, muchas de las cuales constituyen antígenos propios de la membrana eritrocitaria. Hay al menos unos 30 antígenos frecuentemente encontrados y cientos de otros más raros, cada uno de los cuales produce a veces reacciones antígeno-anticuerpo. Existen dos grupos de antígenos que ocasionan reacciones transfusionales con más frecuencia que los demás, son éstos: el sistema de antígenos A-B-O y el sistema de antígenos Rh.

SISTEMA A-B-O:- GRUPOS SANGUÍNEOS A-B-O ANTÍGENOS A y B: AGLUTINÓGENOS Se conocen dos antígenos, A y B, que aparecen sobre la superficie de los hematíes en un gran porcentaje de los seres humanos. Estos antígenos se denominan también AGLUTINÓGENOS porque provocan a menudo aglutinación de eritrocitos, mecanismo por el cual se desarrollan casi todas las reacciones transfusionales sanguíneas. De acuerdo a la forma en que se heredan estos aglutinógenos, algunas personas NO POSEEN NINGUNO DE LOS DOS en sus eritrocitos, por tanto se les clasifica como eritrocitos del GRUPO SANGUÍNEO O; otras presentarán UNO SÓLO DE LOS DOS, A o B, clasificándoseles como GRUPO A y GRUPO B respectivamente y por último, de forma menos frecuente, algunas personas podrán presentar LOS DOS AGLUTINÓGENOS, A y B, clasificándoseles como del GRUPO AB. Por esa razón es que existen cuatro grupos sanguíneos: A, B, O y AB, DETERMINADOS POR LOS AGLUTINÓGENOS (ANTÍGENOS DE SUPERFICIE) que tengan los eritrocitos.

ANTÍGENOS ERITROCTARIOS
FRECUENCIAS RELATIVAS DE LOS DISTINTOS TIPOS SANGUÍNEOS: GRUPO % O % A % B % AB %

ANIMACIÓN QUE MUESTRA LOS ANTÍGENOS QUE DETERMINAN LOS GRUPOS SANGUÍNEOS Y SUS RESPECTIVAS ESTRUCTURAS QUÍMICAS

DETERMINACIÓN GENÉTICA DE LOS AGLUTINÓGENOS: Los aglutinógenos o antígenos de superficie de los glóbulos rojos ( y por ende los grupos sanguíneos) se heredan genéticamente según las leyes mendelianas. Como cada progenitor aporta a cada miembro de su descendencia un gen cromosómico para el rasgo del aglutinógeno eritrocitario o grupo sanguíneo, éste será el resultado del gen paterno y del materno correspondientes. Es decir, por ejemplo: una persona de grupo sanguíneo A puede resultar de cualesquiera de las siguientes combinaciones genéticas: padre madre padre madre AA AO AA OO AA AO AA AO AO AO AO AO

DETERMINACIÓN GENÉTICA DE LOS AGLUTINÓGENOS (CONCLUSIÓN) De los ejemplos anteriormente expuestos se deduce que las posibles combinaciones genéticas para determinar los distintos grupos sanguíneos son: OO, OA, OB, AA, BB, AB

AGLUTININAS Y GRUPOS SANGUÍNEOS Si los hematíes de una persona carecen del aglutinógeno A, como es el caso de las personas de grupos sanguíneos B y O (ver segunda columna del cuadro), en el plasma de estas personas se desarrollan anticuerpos anti-A, también llamadas AGLUTININAS ANTI- A, pues son anticuerpos dirigidos contra el aglutinógeno A provocando aglutinación de glóbulos rojos del grupo A. De igual manera, aquellas personas de grupos sanguíneos A y O (ver cuadro) desarrollarán AGLUTININAS ANTI-B. En las personas del grupo AB NO SE DESARROLLAN AGLUTININAS pues poseen los dos antígenos (aglutinógenos Ay B), por tanto estas personas no aglutinarán eritrocitos de los grupos A, B, ni O. Las personas del grupo O, como no poseen aglutinógenos A ni B, desarrollarán AGLUTININAS ANTI-A y ANTI-B y por tanto aglutinarán los eritrocitos A y B si se les transfunden; solamente aceptarán glóbulos de su mismo grupo O. Sin embargo, sangre del grupo O por no tener aglutininas, es aceptada por las personas de todos los grupos.

ORÍGEN DE LAS AGLUTININAS: Las aglutininas son moléculas de inmunoglobulinas como los demás anticuerpos y las secretan células plasmáticas derivadas de clones de linfocitos B. Son generalmente IgG o IgM. ¿ Por qué fabrican estas aglutininas las personas cuyos hematíes carecen de los aglutinógenos respectivos?. La respuesta es la siguiente: en el organismo entran pequeñas cantidades de antígenos A y B a través de los alimentos, bacterias, etc. . Estas sustancias determinan la aparición de aglutininas anti-A y anti-B. Esto ocurre muy temprano después del nacimiento, de forma tal que si a un individuo del grupo A, por ejemplo, le transfunden sangre del grupo B o del AB, le provocará una respuesta inmunitaria de aglutinación pues esta persona ya ha estado produciendo, después de nacida, aglutinógenos anti-B en respuesta a las pequeñas cantidades de aglutinógeno B que han ido entrando en su organismo por vía alimentaria, etc. Por otra parte el recién nacido presenta muy pocas o ninguna aglutinina, lo que demuestra que estas se van produciendo casi por completo después del nacimiento.

REACCIONES TRANSFUSIONALES DE AGLUTINACIÓN Y HEMÓLISIS: Cuando las sangres son incompatibles, debido a que se mezclan aglutininas plasmáticas anti-A o anti-B con eritrocitos que contienen aglutinógenos A o B respectivamente, los eritrocitos se aglutinan al unirse las aglutininas a ellos. Algunas aglutininas tienen dos sitios de unión (IgG) y otras diez (IgM), por lo que una sola aglutinina puede unirse a dos o más eritrocitos al mismo tiempo (ver fig.) haciendo que éstos se adhieran entre sí. Esto determina que los eritrocitos se agrupen (AGLUTINACIÓN). Estas agrupaciones de eritrocitos así formadas taponan los pequeños vasos sanguíneos de todo el sistema circulatorio. Horas más tarde estos eritrocitos son fagocitados o experimentan lísis liberando la hemoglobina de su interior al plasma, lo que se conoce como HEMÓLISIS.

CUADRO CON LAS COMPATIBILIDADES E INCOMPATIBILIDADES ENTRE LOS DIFERENTES GRUPOS SANGUÍNEOS

SISTEMA Rh: ANTÍGENOS Rh (sangres Rh + y Rh –) Además del sistema de antígenos A-B-O, existe otro sistema de antígenos muy importante en reacciones de incompatibilidades sanguíneas. Se trata del sistema de antígenos Rh. Este sistema de antígenos recibe esa denominación por haber sido descubierta su existencia en monos Rhesus. Una diferencia importante entre este sistema y el de antígenos A-B-O, es que las aglutininas plasmáticas anti-A y anti-B, aparecen muy rápidamente en los individuos después del nacimiento, como ya se había mencionado, mientras que en el sistema Rh las aglutininas aparecen sólo como resultado de una fuerte y prolongada exposición al antígeno Rh, como por ejemplo, una transfusión de sangre previa. SIMIO DE LA ESPECIE RHESUS DONDE FUE IDENTIFICADO POR PRIMERA VEZ EL SISTEMA DE ANTÍGENOS Rh.

ANTÍGENOS Rh: personas Rh + y Rh -. Existen seis tipos de moléculas de antígenos Rh (factor Rh). Se designan con las letras C, D, E, c, d y e . Una persona que tenga el antígeno C, carece del antígeno c, mientras que el que carece del antígeno C siempre tiene el antígeno c. Lo mismo se aplica a los antígenos D-d y E-e. De todos estos antígenos, el D es el de prevalencia más alta en la población mundial y posee mucho más poder antigénico que los otros antígenos Rh. Por tanto todo el que posea el antígeno D se dice que es Rh+, mientras que toda persona que no lo tenga es Rh- . El 85% de las personas de la raza blanca son Rh+ y el 15% Rh-.

DETERMINACIÓN GENÉTICA DEL FACTOR Rh: De forma semejante a como se heredan los antígenos del sistema A-B-O, se hereda también el sistema Rh, con participación de genes de ambos progenitores, sólo que para que el individuo sea Rh- tiene que tener un gen Rh- de cada progenitor (homozigoto), no así para el Rh+, que puede ser homozigoto o heterozigoto, pues el gen Rh+ es dominante. Veamos algunos ejemplos prácticos de cómo se hereda:

ANIMACIÓN SOBRE LA ESTRUCTURA DEL SISTEMA DE ANTÍGENOS Rh

RESPUESTA INMUNITARIA AL Rh: FORMACIÓN DE AGLUTININAS ANTI-Rh Cuando se inyectan eritrocitos Rh + a una persona Rh- ( vale decir, que no contiene el factor Rh en sus eritrocitos) aparecen lentamente aglutininas anti-Rh, cuya concentración máxima alcanza unos 2 a 4 meses más tarde. En la medida que vaya sufriendo más inoculaciones del factor Rh, la persona Rh- se sensibiliza cada vez más al factor Rh. CARACTERÍSTICAS DE LAS REACCIONES TRANSFUSIONALES Rh Si una persona Rh- nunca ha estado expuesta a sangre Rh+, la transfusión de sangre Rh+ no provoca una reacción inmediata. Sin embargo, a veces aparece una cantidad de anticuerpos anti-Rh, durante las 2 a 4 semanas siguientes, suficiente como para aglutinar los eritrocitos transfundidos que todavía circulan por la sangre, siendo fagocitados por los macrófagos y hemolizándose. Esto constituye una reacción transfusional retrasada, leve. Si posteriormente, a esa persona ya inmunizada frente al factor Rh, se le transfunde de nuevo sangre Rh+, la reacción transfusional será mucho mayor, más grave e INMEDIATA como la de los conflictos A-B-O.

CONFLICTO Rh MATERNO-FETAL: ERITRIBLASTOSIS FETAL (ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIEN NACIDO). Las reacciones inmunitarias por factor Rh adquieren una relevante importancia en el caso de los embarazos en madres Rh-, especialmente cuando el feto ha heredado del padre el factor Rh. En esos casos pueden llegar a producirse graves reacciones inmunitarias materno fetales con compromiso de la vida del feto y del organismo materno.

CONFLICTO Rh MATERNO-FETAL: ERITROBLASTOSIS... (cont.). Cuando en una embarazada Rh- se produce un embarazo Rh+, los eritrocitos Rh+ del feto entrarán en contacto con el sistema inmunológico materno a través de la circulación placentaria, reconociéndose el antígeno Rh de los eritrocitos fetales como un antígeno extraño al organismo materno. Si se trata del primer embarazo Rh+ de la madre, empezarán a producirse anticuerpos por un clon de linfocitos B maternos, para destruir los eritrocitos fetales portadores del antígeno Rh, extraño al organismo materno. En caso de tratarse de un primer embarazo Rh+, la respuesta productora de anticuerpos es lenta y casi nunca ocasiona problemas al feto ni a la madre.

CONFLICTO Rh MATERNO-FETAL: ERITROBLASTOSIS... (cont.). En caso de que se trate de un segundo embarazo Rh+, aunque aumentan las posibilidades de sufrimiento fetal, pues una segunda entrada del antígeno Rh en el organismo materno Rh- puede ocasionar una respuesta secundaria productora de anticuerpos por parte del sistema inmunológico materno previamente sensibilizado, casi nunca esa respuesta es lo suficientemente fuerte como para dañar muchos eritrocitos fetales. Generalmente, a partir del tercer embarazo Rh+ aumentan en mucho más del 50% las posibilidades de que la respuesta productora de aglutininas sea tan intensa que pasarán numerosos anticuerpos anti-Rh al organismo del feto produciendo hemólisis de muchísimos eritrocitos fetales.

CONFLICTO Rh MATERNO-FETAL: ERITROBLASTOSIS FETAL (ENFERMEDAD HEMOLÍTICA DEL RECIEN NACIDO).- CONCLUSIÓN. Este cuadro de intensa hemólisis en el recién nacido, por un conflicto Rh materno-fetal recibe el nombre de ERITROBLASTOSIS FETAL. Como se está produciendo una importante hemólisis de los eritrocitos del recién nacido, aún por 1 a 2 meses después del nacimiento y ocasionada por la gran cantidad de anticuerpos que pasaron desde la madre al feto, disminuye mucho la cifra de eritrocitos de éste último (anemia hemolítica) y sus órganos hematopoyéticos, tales como la médula ósea, bazo y el hígado están sometidos a un intenso stress eritropoyético (productor de eritrocitos) que hace que sean liberados a la sangre periférica, desde esos órganos, formas jóvenes, inmaduras, de eritrocitos conocidos como formas blásticas o ERITROBLASTOS, pues tienen núcleos y son muy inmaduros. De ahí deriva el nombre de eritroblastosis fetal. Los recién nacidos que no mueren de este cuadro, suelen quedar con importantes secuelas motoras del SNC producidas por las cifras elevadísimas de bilirrubina indirecta derivadas de la degradación de la hemoglobina de los eritrocitos. Este pigmento es muy liposoluble y se fija ávidamente al tejido nervioso produciendo un extenso e irreparable daño en el mismo.

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