VALOR PRONÓSTICO DEL RATIO NEUTRÓFILO-LINFOCITO Y OTROS MARCADORES INFLAMATORIOS EN PACIENTES CON SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DE ALTO RIESGO Viñal D, Martínez.

Presentación del tema: "VALOR PRONÓSTICO DEL RATIO NEUTRÓFILO-LINFOCITO Y OTROS MARCADORES INFLAMATORIOS EN PACIENTES CON SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DE ALTO RIESGO Viñal D, Martínez."— Transcripción de la presentación:

1 VALOR PRONÓSTICO DEL RATIO NEUTRÓFILO-LINFOCITO Y OTROS MARCADORES INFLAMATORIOS EN PACIENTES CON SARCOMAS DE PARTES BLANDAS DE ALTO RIESGO Viñal D, Martínez D, García-Cuesta JA, Gutiérrez L, Martínez S, Martínez-Marín V, Gallego A, Ortiz E, Feliu J, Redondo A. Hospital Universitario La Paz (Madrid)

2 DISCLOSURE INFORMATION
Employment: Residente en Hospital La Paz Consultant or Advisory Role: No Stock Ownership: Ninguno Research Funding: Ninguno Speaking: No Grant support: Ninguno

3 INTRODUCCIÓN Los sarcomas de partes blandas (SPB) son un grupo infrecuente de neoplasias con más de 80 subtipos histológicos Dificultad para estimar pronóstico. A pesar de QT neo/adyuvante en SPB de alto riesgo, la incidencia de metástasis es del 25-50%. Estudios retrospectivos indican el ratio neutrófilo-linfocito (RNL) como factor pronóstico independiente, pero no hay estudios en SPB localizados de alto riesgo. El objetivo de este estudio es analizar el valor pronóstico del RNL y otros marcadores inflamatorios en pacientes con SPB que reciben quimioterapia con intención curativa. Los sacromas de partes blandas (excluyendo a los GIST) son tumores raros de células mesenquimales con una incidencia de 4-5 casos por cada 100,000 habitants al año en Europa. Existen hasta 80 subtipos histológicos, lo que dificulta mucho conocer el pronóstico del tumor. En los SPB localizados, el tratamiento principal es la cirugía, y la quimioterapia en contexto neo/adyuvante es muy controvertida, aunque según las guías ESMO deben usarse en el subgrupo de alto grado (fundamentalmente T2 <5cm y alto grado según las guías FNCLCC), aunque debería tenerse en cuenta otras características (la Qt está más indicada en ciertas localizaciones como extremidades y pared abdominal) y algunos subtipos quimiosensibles como liposarcoma MIXOIDE (el desdiferenciado no) y sinovial. A pesar del tratamiento adecuado, la tasa de recurrecnai es alta, de 50%. A los 5 años, la tasa de supervivencia es del 50% POR LO TANTO ES MUY IMPORTANTE ENCONTRAR MARCADORES PRONOSTICOS PARA ESTAS ENFERMEDADES La respuesta inflamatoria juega un papel decisivo en los tumores, por eso se han desarrollado varios factores pronósticos relacionados con la inflamación, el RNL se ha estudiado en varios subtipos celulares, incluyendo sarcomas partes blandas, Un metanalasis reciente demostró que RNL es factor pronóstico para SG en sarcomas de partes blandas, aunque nunca se había realizado un estudio en el subtipo de localizados de alto riesgo (incluían metastásicos…) Este estudio se encarga de analizar factores pronosticos séricos para SPB alto riesgo tratados con qt con intención curativa. RESPECTO A LA QUIMIOTERAPIA CONTROVERTIDA -Estudio Italiano con sarcomas alto riesgo se vio mejoría SV con qt que se dio en HULP -Metanalisis posterior que incluía otros estudios no se vio mejoría en SG… por eso es controvertido, pero incluía muchos otros grupos pronosticos -Por eso, en alto riesgo las guias ESMO lo recomiendan como opcional

4 MATERIAL Y MÉTODOS RNL= RPL= RLM=
Estudio retrospectivo. Pacientes con SPB (primario, recurrencia local o metastásica resecada) tratados con epirrubicina/ifosfamida a dosis altas con intención curativa desde Enero-2007 hasta Diciembre-2018 en Hospital Univ. La Paz. Se calculó el RNL, el ratio plaqueta-linfocito (RPL) y el ratio linfocito-monocito (RLM), previos a quimioterapia. Mediana como el punto de corte. La relación con la SLE, SLM y la SG se analizó con Log-rank y regresión de Cox (SPSS v.25). Análisis multivariante: variables significativamente asociadas con SLE y SG en el análisis univariante y variables clínicamente relevantes. RNL= Recuento absoluto neutrófilos Recuento absoluto linfocitos RPL= Recuento absoluto plaquetas Recuento absoluto linfocitos RLM= Recuento absoluto linfocitos Recuento absoluto monocitos EPIRRUBICINA 120MG/M2 Y IFOSFAMIDA 6 GRAMOS/M2. This is a single-institution retrospective observational study. We included all patients with histologically confirmed STS (primary tumor, local recurrence or resected metastatic disease) that were treated with high dose ifosfamide/epirubicin with a curative intent from January 2007 to December 2018 in La Paz University Hospital, Madrid (Spain).  Patients were aged 18 years or older and received at least 1 cycle of the planned chemotherapy.  Baseline disease, demographic, clinical data, and treatment characteristics were analyzed from the medical record of each patient. We calculated the NLR, the platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and the lymphocyte-to-monocyte ratio (LMR) prior to chemotherapy and selected the median as the cut-off value for the survival analysis and multivariate analysis with Cox Regression model. Patients with “low NLR” had a NLR below the median. Patients with “high NLR” had a NLR above the median. The pretreatment NLR was calculated by dividing the absolute neutrophil count (ANC) by the absolute lymphocyte count (ALC), the pretreatment platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) was calculated by dividing the absolute platelet count (APC) by the ALC, and the pretreatment LMR by dividing the ALC by the absolute monocyte count (AMC).  All statistical analyses were carried out using SPSS v.25. Disease-free survival (DFS) was calculated from either de date of diagnosis or the start of neoadjuvant therapy until the date of tumor recurrence or death. Overall survival (OS) was calculated defined from either the date of diagnosis or the start of neoadjuvant therapy until the date of death or the date of the last follow-up. The relation between DFS, OS and each of the variables was analyzed using the log-rank test. Survival analysis was performed using the Kaplan-Meier method. Univariate Cox regression analyses and multivariate proportional hazards regression model were carried out to identify independent prognostic factors. In the multivariate analysis we included the variables significantly associated with DFS and OS in the univariate analysis plus clinically relevant variables (Estadío, grade and context of chemotherapy administration (primary tumor/local recurrence/resected metastasis) and timing (neo/adjuvant) of chemotherapy). Statistical significance was established at 5% for a 2-dimensional test. Local ethical committee approved the use of anonymized historic samples and data for the study and waived informed consent from patients (PI-3682). 

5 RESULTADOS Caracteristicas basales (N=79) Edad (años)* 47 (16-67)
Localización anatómica Extremidades Pared abdominal Útero Retroperitoneo Otros 45 (57.0) 11 (13.9) 8 (10.1) 3 (3.8) 12 (15.2) Subtipo histológico UPS Sinovial sarcoma Lipo mixoide Leiomiosarcoma 26 (32.9) 18 (22.8) 19 (24.1) Tamaño, cm * 9 (1-25) Estadio II IIIA IIIB IV 15 (19.0) 30 (38.0) 26 (32.9) 8 (10.1) Quimioterapia Neoadyuvante Adyuvante 29 (36.7) 50 (63.3) Contexto de tratamiento Tumor primario Recurrencia local Recurrencia metastásica 62 (78.5) 14 (17.7) 3 (3.8) Márgenes de resección Negativos Positivos 64 (81.0) 11 (13.9) Radioterapia (%) 56 (70.8) Mediana RNL= 2.83 ( ) Mediana RPL= ( ) Mediana RLM=3.25 ( ) * mediana (rango); UPS, sarcoma pleomórfico indiferenciado; MPNST, tumor maligno de la vaina del nervio periférico A total of 79 patients were included. Baseline characteristics are summarized in Ttable 1.  Median age at diagnosis was 47 ± 13 years. Most frequent histologic subtypes were undifferentiated pleomorphic sarcoma (UPS), synovial sarcoma, myxoid liposarcoma and leyomiosarcoma. Chemotherapy was delivered in the context of multimodality treatment for the primary tumor in 78% of the patients, and . Adjuvant chemotherapy was administered for resected local recurrence and resected metastatic disease in 17% and 3%, respectively. Surgery was performed in 95% of patients (the only . 4 patients without surgery had a tumour progression progressed within neoadjuvant chemotherapy )and surgery was not performed. Median NLR, PLR, LMR were 2.83, y 3.25, respectively.

6 Supervivencia libre de enfermedad
RESULTADOS Mediana de seguimiento: 41.5 meses (3 años y medio). Recaídas: 40 (50.6%). Exitus: 27 (34.2%) Supervivencia libre de enfermedad Porcentaje de pacientes libres de enfermedad SLE: NA vs meses [95%CI: ] HR=0.42 [95%CI: ] P<0.01 Años No diferencias en SLE para RPL o RLM (HR:0.90 [ ]) y RLM (HR: 1.74 [95%CI: ]) With a median follow up of 41.5 (+/-39.68) months, a total of 40 (50.6%) patients had a disease recurrence. The median DFS was ± months. A total of 27 (34.2%) deaths have occurred. The mMedian overall survival (OS) was not reached (NR). The mMedian disease-free survival (DFS) was significantly longer in patients with low NLR than in patients with high NLR (NR vs 21,92 months, HR=0.42 [CI95%: ] P<0.01) than in patients with high NLR (Ffigure 1). No significant differences were found for DFS regarding PLR (50,30 vs months, P=0.75) or LMR (21,92 months vs NR, P=0.08). For overall survival (OS), a significant survival advantage was also found for patients with low NLR (NR vs months, HR=0.39 [CI95%: ], P=0.02), but again, n. No differences were found for PLR (NR for low and high PLR, P=0.39) or LMR (NR for low and high LMR, P=0.38).  IMPORTANTE DECIR QUE LA MEDIANA DE SUPERVIVENCIA GLOBAL FUE NO ALCANZADA

7 Supervivencia libre de metastasis
RESULTADOS Supervivencia libre de metastasis Supervivencia global Porcentaje de pacientes vivos Porcentaje de pacientes libres de metástasis meses meses SLM: vs m [95%CI: ] HR=0.67 [95%CI: ] P=0.02 SG: NA vs m [95%CI: ] HR=0.39 [95%CI: ] P=0.02 No diferencias significativas en SLM para RPL o RLM A los cinco años, 50% han fallecido si RNL es alto y sólo 30% si RNL es bajo

8 Análisis multivariante
RESULTADOS Análisis multivariante SLE SLM SG HR (95% CI) P HR (95%CI) Tamaño tumoral 0.52 ( ) 0.12 0.53 ( ) 0.14 Estadio 0.78 ( ) 0.38 0.88 ( ) 0.68 0.47 ( ) 0.04 LDH 1.004 ( ) 0.01 1.006 ( ) <0.01 1.008 ( ) RNL 0.58 ( ) 0.02 0.56 ( ) 0.55 ( ) 0.08 Márgenes 0.36 ( ) 0.06 0.81 ( ) 0.48 0.32 ( ) 0.10 Radioterapia 1.02 ( ) 0.93 1.26 ( ) 0.37 Contexto de tratamiento 1.00 ( ) 1.00 0.97 ( ) 0.94 1.16 ( ) Tipo de QT (NA/adyuv) 1.12 ( ) 0.65 1.04 ( ) 0.87 1.81 ( ) Grado FNCLCC 1.16 ( ) 0.52 1.36 ( ) 0.18 1.11 ( ) 0.71 * mediana (rango); RLN, ratio linfocito neutrofilo; FNCLCC, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer See Figure 1. Univariate analysis (Ttable 2) also showed significant associations with DFS for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status, LDH, type of surgery performed, margin involvement with DFS and radiotherapy. OS was significantly associated with ECOG performance status, Estadío, LDH, type of surgery, margin involvement, and timing of chemotherapy (neo/adjuvant). NLR remains an independent prognostic factor for DFS in multivariate analysis. For overall survivalOS, we also found NLR as the only independent prognostic factor (Ttable 3).  In the subgroup of patients with localized disease (N=62), median NLR was The mMedian DFS and the median OS wereas significantly longer in patients with low NLR than in patients with high NLR (82.67 vs months, P<0.01, and ). Median OS was also significantly longer for patients with low NLR (not reached (NR) vs 50 months, P=0.01, respectively) (. See Figure 2). 

9 RESULTADOS Subgrupo SPB localizado de extremidad/pared de tronco (N=43) Subgrupo pacientes con SPB localizado (N=62) SLE SLE Porcentaje de pacientes libres de enfermedad Porcentaje de pacientes libres de enfermedad HR:0.39 [95%CI: ], P<0.01 HR: 0.39 [95%CI: ], P=0.02 meses meses SG SG Porcentaje de pacientes vivos Porcentaje de pacientes vivos HR:0.35 [95%CI: ] P=0.02 HR: 0.38 [95%CI: ], P=0.08 meses meses

10 CONCLUSIONES En nuestra cohorte, el RNL bajo se asocia significativamente con mayor SLE, SLM y SG. En el análisis multivariante, el RNL se asocia de manera independiente con SLE y SLM. Otros factores pronósticos independientes fueron la LDH y el estadio tumoral (este solo con SG). Es el primer estudio que analiza el valor pronóstico del RNL en pacientes con SPB de alto riesgo que reciben QT con intención curativa. Nuestros resultados se correlacionan con los reportados previamente en otros escenarios. POR QUE PODRÍA SER UN FACTOR PRONOSTICO -Pues porque los neutrófilos asociados al tumor están realcioandos con la respuesta inflamatoria, y la infalmacione suno de los hallmakrs fo cancer, en muchos tumores la inflamación es un factor etiologico. En algunos estudios, se ha visto que los neutrófilos pueden producir citoquinas como Il-10 que son inmunosupresoas y disminuyen la actividad de los linfocitos -En cambio los linfocitos tienen que ver con la respuesta inmune (inmunoterapia, infiltración tumoral linfocitaria, y se encargan de detectar celuals tuoral -RNL puede ser un marcador que incluye ambos RESUMEN DE FACTORES PRONÓSTICO: -Estadío y grado FNCLCC -Profundidad del tumor (superficial o profundo, siendo diferente si está por debajo o por encima de la fascia) -Localización -Resecabilidad y cirugía correcta -Nomograma Memorial (específicos histologías, incluye sexo, edad, histología, márgenes, profundidad, cm) -Sarculator (Italia) edad, tamaño, grado, histología, multifocalidad, y resección quirúrgica SARCULATOR SE HA DESARROLLADO PARA ESTOS PACIENTES EN CONCRETO, LOCALIZADOS DE ALTO RIESGO, Y PODRÍA SER INTERESANTE QUE SE METIEREA LA LDH Y EL RNL EN LA CALCULADORA PREGUNTAS QUE ME PUEDEN HACER: Por que hay pacientes con estadio II Por que no sale factor px para SG y si para los otros Que grupos se compararon en el multivariante para el estadio, no tienen que ser dos