CÁNCER DE MAMA

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1 CÁNCER DE MAMA Mayra Rodríguez Cuases

2 CONCEPTO. La mama está constituida por múltiples lóbulos y lobulillos en los que se produce la leche, conectados entre sí por los conductos galactóforos. También contiene vasos sanguíneos cuya función es proporcionar sangre a la glándula y vasos linfáticos. Además, está rodeada de tejido graso que proporciona consistencia y volumen a la mama. La mayoría de las neoplasias surgen en el interior de los ductos debido a la transformación clonal de una célula epitelial, infiltrando en una fase posterior los conductos. Su crecimiento puede producirse localmente, por vía linfática y hematógena a través de los vasos sanguíneos

3 CLASIFICACIÓN Carcinomas in situ Carcinoma ductal in situ El carcinoma ductal in situ (CDIS) se origina en el epitelio ductal. No tiene capacidad de invasión ganglionar. Carcinoma lobulillar in situ El carcinoma lobulillar in situ (CLIS) proviene del epitelio de la unión ducto-lobulillar. Al igual que el CDIS, no se disemina a los ganglios de la axila.

4 CLASIFICACIÓN Carcinomas infiltrantes Carcinoma ductal infiltrante Es el subtipo más frecuente (70-80%). Suele tener asociado CDIS. Se subdivide en función del grado en bien, moderado y pobremente diferenciado. Carcinoma lobulillar infiltrante Su incidencia es del 5-10%. Se origina en los pequeños conductos terminales. Se presenta como una masa o engrosamiento difuso. Carcinoma medular Representa el 1-10% de los casos, existiendo una gran variabilidad interobservador en su diagnóstico. Suelen tener un gran tamaño y son malignos Carcinoma tubular: Se caracteriza por la presencia de formaciones tubulares o glandulares que infiltran el estroma. Carcinoma mucinoso o coloide Representa el 1-2% de los carcinomas infiltrantes y parece ser más común en mujeres ancianas. Carcinoma micropapilar El 2% de los casos. Es una entidad de peor pronóstico que invade los ganglios de la axila Otros subtipos 1. Papilar (1-2%), de crecimiento lento y presentación en mujeres mayores. 2. Enfermedad de Paget: Se presenta como una lesión eccematosa del pezón

5 ETIOPATOGENIA La etiología del cáncer de mama es multifactorial y en gran medida desconocida, ya que en dos terceras partes de los casos no se reconocen factores de riesgo. En su patogenia molecular se identifican diversas alteraciones genéticas que dan lugar a células somáticas malignas con un alto potencial de invasión local y de metastatizar. Este proceso puede iniciarse por una serie de carcinógenos químicos y ser promovido por varios factores ambientales y fisiológicos

6 ETIOPATOGENIA Factores hormonales y reproductivos La exposición prolongada a los estrógenos aumenta el riesgo de padecer un cáncer de mama. Entre estos factores se encuentran: una menarquia temprana (antes de los 12 años), una menopausia tardía, la nuliparidad, la edad tardía en el primer embarazo y la terapia hormonal sustitutiva Dieta y estilo de vida El sobrepeso aumenta en 2-3 veces el riesgo de padecer cáncer de mama. Una dieta baja en grasas disminuye el riesgo, en las mujeres que lo han padecido. Las dietas ricas en vitamina A, C y E, y en selenio tienen un efecto protector. La actividad física, se ha demostrado que previene el cáncer de mama. Edad y género – Historia familiar y personal Es un tumor 100 veces más frecuente en mujeres que en hombres (menos del 1% de los casos) y su incidencia aumenta con la edad hasta los 50-60 años. Las pacientes que han padecido un cáncer de mama tienen un riesgo aumentado (2 a 6 veces) de desarrollar un segundo cáncer primario en comparación con la población general.

7 Antecedentes de patología mamaria Las lesiones proliferativas con atipia (hiperplasia lobulillar y ductal atípica) aumentan el riesgo en 4-6 veces, y haber padecido un CDIS lo aumenta un 8% en los 5 años siguientes. Lo que más aumenta el riesgo es la presencia de historia familiar y de hiperplasia ductal atípica, en 11 veces respecto a la población general. Una mamografía con patrón denso, aunque no es una lesión, aumenta el riesgo de cáncer de mama de cuatro a seis veces. Factores ambientales Las radiaciones ionizantes, fundamentalmente en la infancia y la adolescencia, son factores de riesgo para el desarrollo de cáncer de mama, siendo el período de latencia de 10 a 15 años. Factores genéticos Se estima que el cáncer de mama hereditario supone del 5 al 10% de los casos, conociéndose solo en una cuarta parte de los pacientes cuál es el gen causante. Los genes conocidos más importantes son BCRA1 y BCRA2

8 Criterios para solicitar un estudio genético

9 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Se debe sospechar una neoplasia de mama ante los siguientes signos: Masa dura fija o no a planos profundos con/sin retracción de la piel, Retracción del complejo areola- pezón Edema y eritema cutáneo con «piel de naranja Adenopatías Axilares o en fosa supraclavicular. También pueden referir dolor y secreción por el pezón

10 HISTORIA NATURAL Suele localizarse en el cuadrante superoexterno (CSE) de la glándula mamaria. La neoplasia se origina en el epitelio glandular atravesando posteriormente la membrana basal y el estroma subyacente. En esta fase, las células tumorales pueden invadir los conductos galactóforos y los vasos linfáticos y sanguíneos del estroma. Si no se diagnostica en esta etapa, puede afectar la piel o la pared torácica. Los ganglios axilares son la principal área de drenaje, especialmente en los tumores que se localizan en el CSE. Los tumores situados en los cuadrantes internos pueden invadir los ganglios de la mamaria interna, asociándose su invasión a la de los axilares. Al infiltrar los vasos sanguíneos de la glándula mamaria, algunos grupos celulares se desplazarse por el torrente sanguíneo y colonizar órganos a distancia, dando lugar a las metástasis Los órganos afectados con más frecuencia son el hueso, el pulmón y el hígado y, con menor frecuencia, la piel, el cerebro, las meninges, el peritoneo, las glándulas suprarrenales, el aparato digestivo y los órganos genitales internos

11 ESTRATEGIAS DIAGNÓSTICAS Mamografía El cáncer de mama se presenta como una masa espiculada e irregular en el 90% de los casos, detectando lesiones de 1 cm. En un 60% de las pacientes se observan microcalcificaciones agrupadas. Esta exploración no debe realizarse a mujeres menores de 35 años porque la densidad de la mama impide una evaluación adecuada. Ecografía Es una técnica complementaria de la mamografía, muy útil en diferenciar las masas sólidas de las uísticas y como guía para los procedimientos diagnósticos. Es superior a la mamografía en el diagnóstico de tumores en mamas muy densas, como es el caso de las mujeres jóvenes. No detecta tumores menores de 5 mm ni microcalcificaciones. Resonancia magnética Su uso se ha incrementado en los últimos años debido a que la mayoría de los carcinomas invasivos se realzan con gadolinio, siendo su sensibilidad del 91%. Sin embargo, su especificidad es limitada debido al realce de lesiones benignas. La resonancia magnética es muy útil en la detección de carcinomas ocultos en pacientes con metástasis axilares,

12 TÉCNICAS INVASIVAS PARA EL DIAGNÓSTICO Punción aspiración con aguja fina La punción aspiración con aguja fina (PAAF) es de gran utilidad en la evaluación de masas sólidas y quísticas en la mama y en casos de adenopatía axilar palpable para confirmar la afectación neoplásica. Además puede determinarse el tipo histológico y el grado. Tiene una tasa de falsos negativos del 2 al 10%.. Biopsia con aguja gruesa Con esta técnica se obtiene más tejido tumoral para su estudio. Tiene una sensibilidad comparable a la PAAF pero mayor especificidad. En lesiones no palpables se realizará con control ecográfico.. Su análisis nos informará sobre el subtipo histológico y el grado de diferenciación Estudio de extensión Antes de decidir el tratamiento óptimo, en las enfermas con tumores en estadios precoces se realizará una radiografía de tórax, unos análisis completos y un estudio del ganglio centinela. Si hay sospecha de metástasis se harán las pruebas precisas en base a la misma.

13 Marcadores y factores pronósticos y predictivos de respuesta Se denominan factores pronósticos a aquellos que proporcionan información sobre la evolución de la enfermedad con independencia del tratamiento. Los factores predictivos nos informan sobre la posible respuesta a un tratamiento. Los factores pronósticos nos ayudan a seleccionar los pacientes que se beneficiarán de un tratamiento adyuvante sistémico. Algunos factores son tanto pronósticos como predictivos.

14 Marcadores y factores pronósticos y predictivos de respuesta Subtipo y grado histológico Es similar el pronóstico de los carcinomas ductales infiltrantes y lobulillares. Sin embargo, los papilares puros, mucinosos, tubulares, medulares tienen mejor pronóstico. Los subtipos más agresivos son los carcinosarcomas, siendo también de peor pronóstico los comedocarcinomas y los epidermoides Tamaño tumoral Es el principal factor pronóstico si no hay metástasis ganglionares. A partir de los 5 cm, casi el 75% de las pacientes tiene ganglios axilares afectos. Existe una relación lineal entre tamaño y pronóstico, de manera que este empeora a medida que aumenta el tamaño tumoral. Afectación ganglionar La afectación axilar es el factor pronóstico más importante en el cáncer de mama localizado. Se debe considerar tanto la presencia o no de metástasis axilares como el número de ganglios infiltrados y la existencia o no de extensión extracapsular. El grupo con el peor pronóstico es el que tiene 10 o más ganglios afectados

15 Marcadores y factores pronósticos y predictivos de respuesta Factores Biológicos Receptores hormonales Son tanto factores pronósticos como predictivos, ya que nos indican la probabilidad de respuesta a un tratamiento hormonal. La presencia de receptores de estrógenos (RE) y de progesterona (RP) conlleva un mejor pronóstico. Her2 En el 10-15% de los carcinomas invasivos de mama está amplificado el oncogén cerbB2 (localizado en el cromosoma 17) o sobreexpresado el receptor HER-2/neu. Su activación pone en marcha vías de señalización intracelular que están en relación con la diferenciación, crecimiento y supervivencia celular. Además, es un factor predictivo, ya que las pacientes se benefician de tratamientos diana frente a este receptor, lo que ha supuesto un cambio en la historia natural de este subgrupo de pacientes.

16 OTROS FACTORES Perfiles de expresión génica El desarrollo de microarrays de ADN complementario (cADN) ha permitido analizar miles de genes y clasificar el cáncer de mama en base a su expresión génica, y así realizar una clasificación molecular del cáncer de mama. Perou y Sorlie identificaron 4 subtipos principales Luminal A y B. Estos subtipos constituyen la mayoría de los cánceres de mama El subtipo A tiene mayor expresión de RE, el B es menos hormonosensible n incluye tumores HER2 positivo y RH positivos. Basal. O triple negativo. Los tumores BRCA1 son en su mayoría basales y los BRCA2 luminales. Supone en torno al 15% del total de los pacientes con cáncer de mama. HER2+/RE negativos. Se asocian con marcadores de mal pronóstico como alteraciones en genes de angiogénesis, proteólisis y con la enzima topoisomerasa II. Normal. Son tumores con características similares a las del tejido mamario sano.

17 PERFILES DE EXPRESIÓN GÉNICA Existen varios perfiles de expresión génica para predecir la supervivencia y la sensibilidad del tumor a la quimioterapia (QT). 1. Mammaprint/Symphony Es una plataforma genómica que analiza la información de 70 genes del cáncer de mama en la pieza tumoral y clasifica al tumor en bajo o alto riesgo. 2. Oncotype DX Analiza la información de 21 genes del cáncer de mama y, tras obtener los datos del tumor de la enferma, otorga un índice de recurrencia en una escala del 0 al 100. 3. La plataforma genómica NanoString’s Prosigna se basa en la expresión de 50 genes (PAM50) y permite la identificación de los subtipos intrínsecos de cáncer de mama. 4. EndoPredict Clasifica los subtipos del cáncer de mama integrando factores pronósticos clásicos como el tamaño tumoral y el estado ganglionar.

18 TRATAMIENTO El abordaje terapéutico del cáncer de mama, controvertido con frecuencia, se basa en la cirugía, radioterapia, QT, hormonoterapia y terapias biológicas. El tratamiento debe ser trazado y realizado por un equipo multidisciplinar de expertos en cáncer de mama formado por ginecólogos, cirujanos, oncólogos médicos y radioterapeutas, radiólogos, patólogos y médicos rehabilitadores. La cirugía es el tratamiento local de elección en el cáncer de mama. Además, aporta información pronostica que permite ofrecer el mejor tratamiento adyuvante. El cáncer de mama es una enfermedad sistémica ya en estadios precoces, por lo que se realizará cirugía conservadora siempre que sea posible, debiendo recibir la paciente posteriormente radioterapia adyuvante. Tratamiento Quirúrgico

19 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Mastectomía radical modificada Incluye la mama y la fascia del pectoral mayor. Otra técnica es la ahorradora de piel que se realiza en las pacientes que desean ser reconstruidas Está indicada en: 1. Tumores multicéntricos. 2. Microcalcificaciones sospechosas difusas. 3. Radioterapia previa sobre la mama o pared costal. 4. Lesión difusa que no puede ser extirpada con márgenes negativos. 5. Márgenes positivos tras repetidas resecciones. 6. Desproporción entre el tamaño del tumor y la mama. 7. Higiénica o de limpieza. 8. Esclerodermia o lupus activos. Tumorectomía o cuadrantectomía Es la técnica más empleada en la actualidad. Está contraindicada de forma relativa en: 1. Pacientes con tumores de 5 cm o mayores. 2. Mujeres de 35 años o premenopáusicas. 3. Gestación. Resección del tumor con márgenes microscópicos negativos: a) carcinomas infiltrantes; b) carcinomas in situ. Abordaje de la axila: Técnica del ganglio centinela o con una linfadenectomía. Se extraerán 10 ganglios para considerar adecuado el vaciamiento axilar. La técnica de la biopsia selectiva del ganglio centinela. Se extirpa el 1° ganglio de drenaje axilar y se continuará de linfadenectomía. Indicada en: a) carcinomas infiltrantes; b) carcinoma intraductal.

20 RADIOTERAPIA Es una terapia básica en el tratamiento del cáncer de mama tanto en estadios precoces como en enfermedad metastásica. Enfermedad localizada Carcinoma in situ. Un ensayo demostró que la cirugía conservadora seguida de radioterapia de la mama es una terapia aceptable para el tratamiento del CDIS localizado Carcinoma infiltrante precoz. Se emplea después de realizarse una cirugía conservadora. El objetivo de la radioterapia adyuvante es erradicar la enfermedad residual y reducir la recurrencia local. La Enfermedad en estadios avanzados La radioterapia tiene un papel muy importante en la paliación de las metástasis sintomáticas localizadas. La radioterapia debe administrarse también después de la cirugía para la descompresión de metástasis intracraneales o vertebrales y después de la fijación de fracturas patológicas.

21 TRATAMIENTO HORMONAL Hormonoterapia adyuvante El tratamiento hormonal adyuvante es uno de los pilares fundamentales del abordaje de las pacientes con expresión de RE o RP.. Si la paciente debe recibir QT, la hormonoterapia comenzará una vez finalice aquella. Pacientes premenopáusicas. Tamoxifeno (20 mg diarios) es el fármaco estándar en esta enfermedad. Es un antiestrógeno no esteroideo que modula selectivamente los RE (SERM). La duración recomendada del tratamiento es de 5 años. Pacientes posmenopáusicas. En la mujer posmenopáusica se producen los estrógenos en la periferia, fundamentalmente en la glándula suprarrenal y en el tejido adiposo. Los IA bloquean esta enzima disminuyendo los niveles circulantes de estrógenos. Hormonoterapia en enfermedad avanzada Es el tratamiento a considerar en primera línea en pacientes con subtipo luminal, excepto en aquellas enfermas con una crisis visceral o con resistencia primaria al tratamiento. Pacientes posmenopáusicas. Los IA son los fármacos de elección de primera línea en base a su mayor eficacia medida en términos de respuesta, tiempo a la progresión y supervivencia global. En segunda y tercera línea, las alternativas son fulvestrant en altas dosis. Pacientes premenopáusicas. El tratamiento de primera línea es la combinación de tamoxifeno y la ablación ovárica con análogos LHRH.

22 QUIMIOTERAPIA La QT es uno de los pilares del tratamiento sistémico del cáncer de mama junto a la hormonoterapia. Se administra, al igual que la hormonoterapia, en tres escenarios: adyuvante a cirugía, neoadyuvante o prequirúrgica y en la enfermedad metastásica.

23 QUIMIOTERAPIA Quimioterapia adyuvante y neoadyuvante En la enfermedad precoz, la QT adyuvante reduce significativamente el riesgo anual de muerte y de recidiva, tanto en pacientes premenopáusicas como posmenopáusicas. En las enfermas con cáncer de mama en estadios precoces, la QT neoadyuvante es igualmente eficaz que la adyuvante en términos de eficacia, medida como supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global. Solo se considerará la QT neoadyuvante en las pacientes que tengan indicación de recibirla en el contexto adyuvante. Ha de ser valorada en tumores localmente avanzados e inflamatorios y en aquellos casos en los que no sea posible realizar de entrada una cirugía conservadora. La QT adyuvante debe iniciarse en las 3-4 semanas siguientes a la cirugía y su duración óptima es de 4 a 6 meses

24 QUIMIOTERAPIA Enfermedad Her2 positiva. Trastuzumab es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido frente al dominio extracelular del receptor HER2 que bloquea las vías de señalización mediadas por él. Añadir trastuzumab a la QT adyuvante en pacientes con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo disminuye el riesgo de recaída y aumenta significativamente la supervivencia. Situaciones especiales. En pacientes jóvenes (menores de 40 años) debe considerarse la preservación ovárica previa al inicio de la QT y la valoración en una unidad de consejo genético, en especial en las menores de 35 años En estas guías se insiste en que la edad por sí sola no debe ser criterio para decidir ningún aspecto del tratamiento. Quimioterapia en la enfermedad metastásica El cáncer de mama metastásico se considera una enfermedad incurable, aunque en ciertos subtipos se podría hablar de enfermedad crónica gracias al aumento en supervivencia global que han conseguido las nuevas terapias Los objetivos del tratamiento son prolongar la supervivencia y mejorar los síntomas y la calidad de vida de las enfermas.

25 QUIMIOTERAPIA Enfermedad Her2 positiva. El doble bloqueo con trastuzumab y pertuzumab junto a docetaxel es el tratamiento de primera línea estándar en este subgrupo de enfermedades. En segunda línea, T-DM1, un conjugado anticuerpo-fármaco, compuesto por el anticuerpo anti-HER2 trastuzumab, y por el agente citotóxico antimicrotúbulos, DM1, es el tratamiento. Tratamiento de las metástasis en el sistema nervioso central. En el 10% de las enfermas con cáncer de mama diseminado se diagnostican metástasis cerebrales. Esto ocurre habitualmente en fases avanzadas de la enfermedad y se asocia a enfermedad metastásica en otros órganos.. Tratamiento de las metástasis óseas. Los bifosfonatos (pamidronato y ácido zoledrónico) han demostrado retrasar las complicaciones de las metástasis óseas del cáncer de mama (dolor, hipercalcemia y fracturas patológicas). Denosumab es un anticuerpo monoclonal humano inhibidor del ligando RANK que comparado con ácido zoledrónico es más eficaz en la reducción del número de eventos relacionados con el esqueleto..