Dra. Cristina Fernández Pérez

Presentación del tema: "Dra. Cristina Fernández Pérez"— Transcripción de la presentación:

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2 Dra. Cristina Fernández Pérez
Módulo 2 Claves en el diseño de un estudio de Investigación Clínica Dra. Cristina Fernández Pérez Responsable de la Unidad de Metodología y Epidemiología Clínica La actividad investigadora tiene como finalidad comunicar. El origen de esta actividad esta en la intención de contestar a una pregunta.

3 Objetivos Desarrollo de capacidades Planteamiento de una hipótesis
Características de la hipótesis Objetivos del estudio ¿Qué tipo de estudio es el apropiado según la pregunta planteada? Validez del estudio Protocolo de un proyecto Definición de objetivos y variables

4 Conceptualización del método científico

5 Método científico

6 Hipótesis Estructura Unidad/es de observación (sujetos u objetos)
Variables (atributos susceptibles de medición): Independiente Dependiente Covariables Dirección de la Hipótesis (como se relacionan los dos elementos). Cálculo del tamaño muestral

7 Everolimus for postmenopausal women with advanced breast cancer: updated results of the BOLERO-2 phase III trial Breast cancer trials of OraL EveROlimus G. N. Hortobagyi, M. Piccart, H. Rugo, H. Burris, M. Campone, S. Noguchi, M. Gnant, K. I. Pritchard, L. Vittori, P. Mukhopadhyay, T. Sahmoud, D. Lebwohl, J. Baselga On behalf of the BOLERO-2 Investigators Hortobagyi G. et al, SABCS (Abstract #S3-7)

8 Bolero-2 (Ph III): Everolimus in Advanced BC
BOLERO-2 (Study Y2301) a randomised Phase III study evaluating everolimus in combination with exemestane was conducted in post-menopausal women with ER positive refractory ABC (with recurrence or progression following prior therapy with letrozole or anastrozole). 724 women were randomized in a 2:1 ratio to receive either everolimus or matching placebo in addition to open-label exemestane. Randomization was stratified by documented sensitivity to prior hormonal therapy (yes vs. no) and by the presence of visceral metastasis (yes vs. no). Sensitivity to prior hormonal therapy was defined as either (1) documented clinical benefit (complete response [CR], partial response [PR], stable disease ≥ 24 weeks) to at least one prior hormonal therapy in the advanced setting or (2) at least 24 months of adjuvant hormonal therapy prior to recurrence. The primary endpoint for the trial was PFS evaluated by RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), based on the investigators (local radiology) assessment. Supportive PFS analyses, were based on an independent central radiology review. Secondary endpoints included overall survival (OS), Overall Response Rate (ORR), Clinical Benefit Rate (CBR), Safety, change in Quality of Life (QoL) and time to ECOG PS deterioration. Additional endpoints included changes in bone turnover markers at 6 and 12 weeks. Treatment continued until disease progression, unacceptable toxicity, or consent withdrawal. No cross-over after disease progression was allowed. Endpoints Primary: PFS (local assessment) Secondary: OS, ORR, QOL, safety, bone markers, PK BC = breast cancer; ER+ = estrogen receptor-positive; EVE = everolimus; EXE = exemestane; ORR, overall response rate; OS = overall survival; PFS = progression-free survival; PK = pharmacokinetics; QOL = quality of life. Hortobagyi G et al. SABCS 2011 (Abstract #S3-7) 8

9 ¿Cuál es la pregunta que plantea el estudio?
Nilotinib versus imatinib for the treatment of patients with newly diagnosed chronic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of the phase 3 randomised ENESTnd trial Published online August 18, 2011 DOI: /S (11)

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11 Ferrer M, Cano Escudero S, García-Arenzana Les N, Rumayor Zarzuelo M, Sánchez Díaz J, Fernández Pérez C. El método científico: “la pregunta de investigación y el protocolo”, Cir May Amb 2010; 15: 5-9.

12 Principios fundamentales de validez

13 ¿Cuál es la meta fundamental en una investigación clínica?
Un estudio válido La validez se refiere a la capacidad del estudio para medir el objetivo real que se propone. Tipos de validez - Interna (población a estudio) Disminución de los errores sistemáticos que son susceptibles de distorsionar la estimación de una medida. - Externa (población diana) Capacidad de generalización

14 Validez vs precisión El estudio es válido porque he disminuido los sesgos en el diseño y en el análisis y es preciso porque el tamaño muestral es grande y los intervalos de confianza estrechos.

15 ¿Cuál debe ser nuestra decisión entre validez y precisión?
Fuente: Alhbom

16 ¿Qué tipo de estudio es el adecuado?

17 Material y métodos debe contener:
Población de estudio Tamaño de la muestra Ámbito, centros, períodos de tiempo Diseño del estudio Descripción de las determinaciones y medidas del estudio Descripción de mecanismos de control de calidad Descripción de estudio pilotos Descripción del plan de análisis estadístico Afirmación explícita de cumplimiento con normas éticas y legales

18 Criterios de clasificación
Intervención del investigador en la asignación de los factores de estudio: experimental u observacional. Realización de las mediciones (secuencia temporal): transversal o longitudinal. Inicio del estudio en relación con la cronología de los hechos: prospectivo o retrospectivo. Finalidad: descriptiva o analítica.

19 Validez científica: Diseño de estudios
El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

20 Relationship of gynaecologic cancer stage and poverty
Nivel de pobreza asociado al estadio de gravedad del cáncer ginecológico Relationship of gynaecologic cancer stage and poverty An Fac med. 2008;69(4):

21 Screening for EGFR and KRAS Mutations in Endobronchial Ultrasound Derived Transbronchial Needle Aspirates in Non-Small Cell Lung Cancer Using COLD-PCR 132 patients diagnosed with NSCLC using EBUS-TBNA between May 2009 and February 2011 (125 Caucasian, four Asian and three British Black) were included in this study. All patients (n = 65) with NSCLC irrespective of histological sub-type between May 2009 and February 2010 were included in this study. The remaining 67 patients (March 2010–February 2011) represent consecutive patients with NSCLC, non -squamous sub-type. PLoS One. 2011; 6(9): e25191.

22 Quality of life in colon cancer patients with skin side effects: preliminary results from a monocentric cross sectional study. Consecutive patients with skin side effects to therapy treated at Fondazione Poliambulanza were enrolled in this study. Quality of life was evaluated with the Italian validated version of Skindex-29 questionnaire, exploring three dimensions: symptoms, emotional, and physical functioning. Skindex-29 was administered one time between the eighth and the twelfth week of the treatment. Andreis F, Rizzi A, Mosconi P, Braun C, Rota L, Meriggi F, Mazzocchi M, Zaniboni A. Health Qual Life Outcomes Apr 15;8:40.

23 Tipos de estudios descriptivos

24 La realización de un estudio transversal de prevalencia requiere definir claramente:
La población de referencia sobre la que se desea extrapolar los resultados. La población susceptible de ser incluida en nuestra muestra delimitando claramente los que pueden ser incluidos en dicho estudio. La selección y definición de variables por las que se va a caracterizar el proceso. Las escalas de medida a utilizar. La definición de "caso”.

25 Validez científica: Diseño de estudios
El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

26 Tipos de estudios analíticos
Pretenden concluir una hipótesis formal y por lo tanto explorar una relación causa-efecto. Dos premisas en el material y métodos: El factor de estudio precede temporalmente al resultado (longitudinal). Hay un grupo de comparación concurrente o no.

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28 Clasificación de los distintos tipos de diseño
Según el tipo de control Controlado Controles concurrentes Controles propios Controles externos o históricos No controlado Según la fase de desarrollo Fase I Fase II Fase III Fase IV Según el número de participantes Megaensayo Con tamaño predeterminado Secuencial Ensayo de paciente único Según el tipo de aleatorización No aleatorizado Aleatorizado Aleatorización simple Aleatorización restricitiva o por bloques Aleatorización estratificada Aleatorización por agregados (cluster design) Apareamiento o emparejamiento Según el aspecto de la intervención que evalúan Explicativos (de eficacia) Pragmáticos (de efectividad) Según el tipo de enmascaramiento No enmascarado o abierto Enmascarado Simple ciego Doble ciego Evaluación ciega por terceros Triple ciego Cuádruple ciego Según el objetivo Equivalencia terapéutica Búsqueda de dosis Dosis-respuesta Concentración-respuesta Bioequivalencia Estudio Piloto Según la preferencia de los participantes Diseño de Zelen Diseño de cohorte amplia (comprehensive cohort design) Diseño de Wennberg Según la exposición a la intervención Paralelo Cruzado Factorial

29 Tipos de objetivos

30 Validez científica: Diseño de estudios
El diseño debe elegirse según el objetivo planteado. Varios diseños pueden contestar una misma pregunta.

31 Tipos de estudios analíticos
Pretenden concluir una hipótesis formal y por lo tanto explorar una relación causa-efecto. Dos premisas en el material y métodos: El factor de estudio precede temporalmente al resultado (longitudinal). Hay un grupo de comparación concurrente o no.

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34 Pemmaraju N, Kantarjian H, Shan J, Jabbour E, Quintas-Cardama A, Verstovsek S, Ravandi F, Wierda W, O' Brien S, and Cortes J. Analysis of outcomes in adolescents and young adults with chronic myelogenous leukemia treated with upfront tyrosine kinase inhibitor therapy. Haematologica. 2012; 97:xxx doi: /haematol DESIGN AND METHODS From July 2000 to December 2010, 468 consecutive patients with CML in chronic phase (CP) were treated at our institution on clinical trial for frontline therapy with TKI in sequential or parallel IRB-approved protocols with identical inclusion criteria. TKIs used included imatinib (N=281) either at standard (N=73) or high-dose (N=208), nilotinib (N=98), or dasatinib (N=89). Informed consent was obtained in accordance with the Declaration of Helsinki. The medical records of all patients were reviewed and AYA patients were identified. For this analysis AYA was defined as those age 15 to 29 years at the time treatment was initiated.

35 Results of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for chronic myelogenous leukemia patients who failed tyrosine kinase inhibitors after developing BCR-ABL1 kinase domain mutations. Elias Jabbour et al Methods Patients and conditioning regimens We investigated adult patients with a diagnosis of CML (all phases) or Philadelphia chromosome–positive (Ph) acute lymphoblastic leukemia who received a related or unrelated HSCT after developing resistance to TKI (imatinib, dasatinib, nilotinib, and/or bosutinib) and had BCR-ABL1 KD sequencing. Studies were approved by the M. D. Anderson Cancer Center Institutional Review Board and conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. Informed consent was obtained in all patients. Patients were classified into BP/Ph acute lymphoblastic leukemia (presence of 30% blasts in the peripheral blood or bone marrow or extramedullary disease), AP (peripheral or marrow blasts 15%; peripheral or marrow basophils 20%; thrombocytopenia /L unrelated to therapy) and CP (not meeting criteria for BP or AP).1 Patients with CP could be in first CP (no prior progression to AP/BP) or second CP (prior progression to AP/BP). Advanced CMLwas defined as patients classified as second CP, AP, or BP. (Blood. 2011;117(13): )

36 Sesgos en estudios de cohorte
S. de selección: Participantes voluntarios Rechazo Pérdidas diferenciales en el seguimiento SOLUCIÓN: Muestreo auténticamente representativo Minimizar rechazo y pérdidas-incentivos S. de información: Sesgo de detección: si la exposición o variable relacionada con ella se asocia con el inicio del proceso diagnóstico: A.C.O. y cáncer de cérvix Sesgo de diagnóstico Sistematización de los exámenes de seguimiento Adecuado adiestramiento de los observadores Desconocimiento por parte del observador de la categoría de exposición A.C.O. y cáncer de cervix: se debe realizar el mismo número de papanicolau en ambas cohortes, si no es así las que toman anticonceptivos orales tenderán a ir a más revisiones y se las diagnosticarán con más frecuencia (este problema se observa en los estudios de cohortes donde no se examina de manera diagnóstica la cohorte). Seso de diagnóstico: se evita en el caso que el individuo que realiza en análisis desconoce si es expuesto o no. En estudios retrospectivos su control es mucho más difícil.

37 Hacer un pronóstico Una vez diagnosticado unproceso, el clínico debe platearse: ¿Qué decirle al paciente? ¿Qué hacemos por el paciente? Las contestaciones dependen de: Conocimiento de la historia natural de la enfermedad para poder realizar juicios pronósticos: Consultar a un experto en el tema Confiar en experiencia clínica Buscar en la literatura científica Confiar en la experiencia clínica es bueno cuando el proceso es frecuente, pero cuando no es así, conlleva recordar los pacientes que ha tratado (la memoria puede fallar, haber visto un número suficiente de pacientes. Probablemente si analizamos la literatura podremos observar que muchos de ellos difieren en el pronóstico de la enferemedad (variabilidad de resultados).

38 Generalidades El valor de los factores clínicos y biológicos en la predicción de muerte es de gran interés. Utilidad de conocimientos del futuro en función de una serie de características. Búsqueda de tratamiento coste-eficiente. ¿Mejor diseño de estudios factores pronósticos? Cohortes, casos control, Ensayo clínico Los estudios de casos y control no son adecuados porque el pronóstico (variable de estudio) es claramente dependiente del tiempo. La existencia de una HC que permita retroceder en el tiempo hasta el momento del inicio de la enfermedad y las incidencias que ocurrieron hasta entonces puede ayudar. En un EC al disponer de criterios de inclusión más estrictos, en muchas ocasiones la generalización de los resultados (validez externa) es más difícil de realizar (el espectro de pacientes que incluye en el estudio puede no representar todo el espectro de la enfermedad).

39 Objetivos Explicar una hipótesis plausible biológicamente (tratamiento quirúrgico del tumor primaria en cáncer de mama metastásico). Predicción de un resultado (sin tener gran interés en los mecanismos subyacentes) (estudio de Framingham). 1. DISEÑO DEL ESTUDIO En un estudio predictivo cualquier variable puede ser de interés y no hay que justificar la introducción de nuevas variables. En un estudio explicativo la introducción de una nueva variable debe estar suficientemente justificada. En la estrategia de análisis de estudio explicativo es de interés la valoración de los conceptos de confusión e interacción y la estimación del efecto de estudio, mientras que en los estudios predictivos es de mayor interés la predicción (proporción explicada r2) que el valor de los coeficientes en sí mismos) 2. ELECCIÓN DE VARIABLES A ANALIZAR 3. ESTRATEGIA DE ANÁLISIS

40 Tamaño muestral Fórmulas para el cálculo del tamaño muestral univariable (subestiman el tamaño necesario). Fórmulas para el análisis multivariable (dependen de valores muchas veces desconocidos). Regla para el cálculo en el análisis multivariable: por cada variable nueva que se quiere introducir nueva en el análisis es necesario 10 efectos. Estudio en el que se quieren conocer los factores que predicen la muerte del infarto agudo de miocardio; se incluyen 100 pacientes con IAM de los que 30 fallecen. ¿Número de variables a incluir? 3 Valores desconocidos de todas las variables a incluir como la posible correlación entre ellas. Otra regla es tener por lo menos 10 pacientes por cada covariable que se quiera introducir.

41 Selección de los pacientes
Retrospectiva vs Prospectiva. Limitación fundamental de los estudios de seguimiento (pérdidas durante el seguimiento). Selección pacientes: Cohorte de inicio Pacientes identificados en el mismo momento del curso de la historia natural de la enfermedad (desarrollo de una complicación: hemorragia) Problema diagnóstico en diferentes estadios para enfermedades de periodo de latencia largo (cirrosis hepática) Corte Pacientes seleccionados en el momento de realización del estudio En los estudios retrospectivos basados en la HC no se suele pedir la colaboración del paciente. En los estudios prospectivos, donde se pide la colaboración del paciente) la posibilidad de que el paciente participe es mayor que en los estudios comunitarios. Cohorte de inicio: si los pacientes son diagnosticados en diferentes estadios y el estadio es importante en la evolución de la enfermedad se puede realizar el estudio de los factores pronósticos en diferentes estadios de la enfermedad.

42 Problemas de cohortes de inicio
Las razones del diagnóstico de la enfermedad en diferentes estadios (momentos) depende de: INDIVIDUO Nivel cultural y educativo Idiosincrasia (umbral de dolor, preferencia de tratamiento) Factores económicos y sociales SISTEMA SANITARIO Organización del propio sistema (sistemas de referencia) Preferencias de sanitarios de niveles primarios para enviar a niveles superiores Sesgos derivados de un patrón de referencia alterado o patrón de derivación

43 Sesgos ¿Fue descrito el modelo de referencia?
Caminos por los cuales los pacientes entraron en la muestra de estudio: aplicabilidad a los pacientes de la práctica clínica. Sesgo centrípeto (pacientes más graves atendidos en centros de referencia) Sesgo de popularidad (fama de un profesional/servicio en el manejo de cierta patología) Sesgo de filtro de referencia (los profesionales remiten a ciertos centros y a otros no) Sesgo de acceso diagnóstico (dificultades económicas, geográficas, profesionales, educativas) Falacia de Neyman o sesgo por duración de la enfermedad: los pacientes con mayor probabilidad de participar son los supervivientes. Camino de los pacientes: centro primario, de especialidades, todas las zonas o áreas geográficas. Falacia de Neyman: ejemplo del estudio de factores pronósticos de IAM de pacientes ingresados en una unidad de coronaria tras IAM. Puede diferir de los que no entran porque fallecen o acuden a un centro donde no se dispone de unidad coronaria Centros de atención especializada: características de los enfermos seleccionados que difieran del resto

44 Modelo de referencia (pronóstico en niños con convulsiones febriles)
Hay que fijerse siempre en la referencia de los pacientes incluidos en el estudio de factores pronósticos y ver sus características clínicas de edad, sexo, gravedad, morbilidad asociada, y decidir si se parecen a los pacientes propios. Rango global de 1,5% - 58,2% Estudio basados en clínicas: 6% - 58,2% Estudios basados en poblaciones: 1,5% a 4,6%

45 Otras características (I)
Grupos diagnósticos heterogéneos (cirrosis hepáticas; todos tipo de causas de cirrosis): Restringir a un solo grupo. Tamaño muestral suficiente: distinguir subgrupos; analizar todo el grupo y mirar la interacción (mayor potencia estadística, explicativos) Representatividad (extrapolar resultados, criterios de inclusión de pacientes) La capacidad de extrapolación de los resultados de este tipo de investigación dependerá del tipo de pacientes que formaron parte del estudio.

46 Otras características (II)
Generalización (extrapolación a otro grupo de sujetos, descripción del tipo de institución, variables de paciente: sexo, edad, subgrupo diagnóstico y gravedad de la enfermedad) Sesgo de periodo (discusión del periodo de estudio) Sesgo del “tiempo mínimo” (relacionar la respuesta al tratamiento con la supervivencia) Sesgo de periodo: a lo largo del tiempo se producen cambios en las pruebas diagnosticas y cambios en los tratamientos que pueden influir en el pronóstico de la enfermedad). Sesgo del tiempo mínimo: los sujetos que fallecen precozmente no han tenido tiempo suficiente para responder al tratamiento. Hay que definir un tiempo suficiente para que la exposición se produzca y descartar los sujetos que antes de ese plazo.

47 Se quiere realizar un estudio de factores pronósticos de cáncer de mama.
¿Qué características se deben tener en cuenta en la selección de los participantes? Dos características fundamentales del cáncer de mama: Anatomía patológica del tumor Existencias de campañas de cribado Anatomía patológica: hay que recoger dentro de las variables el tipo de histológico y realizar un análisis separado por tipo histológico. Campañas de cribado: la detección en campañas de cribado hace que se detecten en un periodo diferente de la evolución de la enfermedad (antes de comienza de la clínica) la evolución del tumor puede ser diferente se ha detectado en un cribado o no. Sesgo de referencia: existen centros de referencia de cáncer de mama. Cuando el la atención sanitaria está sectorizada es importante establecer criterios de inclusión, exclusivamente de la zona geográfica, excluyendo los que vienen de otras áreas.

48 Pérdidas selectivas en el seguimiento (repercusiones)
Pérdida de potencia estadística al disminuir el tamaño muestral. Posibilidad de pérdidas: Igual en expuestos y no expuestos: no afecta la validez interna*. Desigual en expuestos y no expuestos: afecta resultado final si tienen relación con el efecto (probabilidad diferente de enfermar de los que se mantienen en el estudio). Comparar las variables iniciales entre perdidos y no. No afecta la validez interna si se asume que los que se pierden tienen una tasa de enfermedad igual a la de su grupo de origen, si no es así si que se puede ver afectada la validez interna. La comparación de las variables iniciales es sólo orientativo !!!!!

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51 Tipos de poblaciones que originan la muestra seleccionada para contestar una pregunta de investigación Muchas efectos adversos: criterios de inclusion alergias

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53 ¿Cuáles son los aspectos del diseño asociados a un mayor rigor científico?
Asignación aleatoria o selección por muestreo aleatorio. Grupo control concurrente (su evaluación coincide con el grupo de comparación). Sentido prospectivo (calidad de la información). Enmascarar la intervención (sesgos del evaluado y del evaluador). Número de pacientes suficientes para poder detectar diferencias estadísticamente significativas ¿?. Medidas de efecto relevantes biológicamente.

54 La validez interna (ausencia de sesgos) es el aspecto más importante de tu estudio. Si puedes defenderla no debe de importarte la amplitud de los intervalos (precisión). Cuida la elección del diseño con una redacción meditada de un protocolo. Este te permitirá elaborar más rápidamente cualquier documento científico (comunicación o artículo).

55 Cuando tomes una decisión piensa inmediatamente si tienes argumentos para defenderla ya que alguien en un foro puede cuestionarla. No hay un estudio perfecto. La sabiduría está en reconocer las limitaciones de tu estudio y reflejarlas en la discusión. Cuidado con las conclusiones dado que tenemos una tendencia significativa a tirarnos a la piscina sin mirar los objetivos y los resultados.

56 “Lo más difícil en ciencia es desaprender”
John Conway (Matemático)