ANTIMICROBIANOS BETALACTAMICOS, AMINOGLUCÓSIDOS MG. Q.F. NESQUEN JOSÉ TASAYCO YATACO 2016 FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICA.

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1 ANTIMICROBIANOS BETALACTAMICOS, AMINOGLUCÓSIDOS MG. Q.F. NESQUEN JOSÉ TASAYCO YATACO 2016 FACULTAD DE CIENCIAS FARMACÉUTICAS Y BIOQUÍMICA

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3 ANTIBIOTICOSBETALACTÁMICOS PENICILINAS

4 Estructura básica: A: anillo tiazolidínico B: anillo betalactámico Grupo amino y cadena lateral R ACIDO 6 AMINOPENICILÁNICO A B PENICILINAS

5 MECANISMO DE ACCION Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana Peptidoglucanes (N-acetilglucosamina y N-acetilmurámico) Transpeptidación – Proteinas fijadoras de penicilinas Bacterias en crecimiento y sintetizando la pared celular. BACTERICIDAS

6 MECANISMO DE RESISTENCIA Alteración de la PBP Alteración de las porinas para el ingreso del antibiótico Presencia de mecanismos de egreso Inactivación por betalactamasas – Principal mecanismo. Existen identificadas más de 100 betalactamasas

7 CLASIFICACION PENICILINA G Y PENICILINA V: – Conocidas como penicilinas naturales – Destruidas por betalactamasas – La V: para uso oral – La G, en diferentes presentaciones para uso parenteral

8 PENICILINA G Y V VIAS DE ADMINISTRACIÓN: – PENICILINA G: Por vía IV: penicilina cristalina o acuosa. v 1/2 0.8 horas Por vía IM o “depósito”: penicilina procaínica y benzatínica – Penicilina procaínica: V1/2 1 - 3 horas – Penicilina benzatínica: vía IM, absorción lenta, efectos por 21 - 26 días

9 FARMACOCINÉTICA ABSORCION Y DISTRIBUCION: – PENICILINA G: La procaínica y benzatínica contienen procaína que le aumentan la vida media Rápida distribución a tejidos. Pobre ingreso a tejidos como ojo, SNC y próstata EXCRECION: – Renal: 70 - 80% sin cambios, requiere ajustes en IR

10 FARMACOCINÉTICA ABSORCION Y DISTRIBUCION: – PENICILINA V: Uso vía oral Buena absorción en parte alta del TGI (65%) Concentración pico en plasma: 30 min. Excreción renal

11 FARMACOCINÉTICA METABOLISMO: – A nivel hepático sufren hidrólisis del anillo betalactámico, produciendose ácido peniciloico, el cual es inactivo como antibiótico, pero es el principal inductor de fenómenos alérgicos. – Los metabolitos también se excretan por riñón

12 USOS CLINICOS PENICILINA G: – Neumococo sensible: neumonía, empiema, meningitis, endocarditis..... – S. pyogenes: faringitis, amigdalitis, erisipela, impétigo..... – Anaerobios: absceso cerebral, sinusitis.... – Sífilis – Profilaxis de fiebre reumática

13 Erisipela Neumonía Impétigo Amigdalitis

14 USOS CLINICOS PENICILINA V: – Infecciones menores por estreptococo pyogenes – Finalización de un tratamiento con penicilina G

15 EFECTOS SECUNDARIOS ALERGIAS: es el principal efecto adverso – 5 - 8% de la población dice tener historia de alergia – Shock anafiláctico: muy raro: 0.05% – Exantemas cutáneos (lo mas frecuente) – Enfermedad del suero: fiebre, artralgias, prurito – Nefritis, eosinofìlia, anemia hemolítica

16 CLASIFICACION PENICILINAS ANTIESTAFILOCOCICAS: – Meticilina, oxacilina y dicloxacilina – Gérmenes sensibles: meticilino sensibles – Cubrimiento contra infecciones por estafilococo aureus y epidermidis productores de penicilinasas

17 CARACTERISTICAS OXACILINA (IV) DICLOXACILINA (VO) – Suministrar lejos de los alimentos – Buena absorción por vía oral (30 – 80%) – Concentración pico en plasma: 0.5 – 1 hora – No para infecciones susceptibles de tratamiento por penicilina G

18 Infecciones por estafilococos sensibles: – Celulitis – Abscesos – Neumonía, empiema – Meningitis – Osteomielitis, artritis séptica – Sepsis, endocarditis USOS

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20 CLASIFICACION AMINOPENICILINAS : – Ampicilina, amoxicilina. Cubrimiento contra G – y G +, pero no para SAMR y grampositivos resistentes a penicilinas H. influenza, E. coli, P. Mirabilis, enterococo y L. monocytogenes Son bactericidas

21 AMPICILINA: (IV; VO) – Medicamento prototipo del grupo – Suministrar lejos de alimentos – Absorción oral del 60 - 70% – Excreción renal del 80 – 90% AMINOPENICILINAS

22 AMOXICILINA: (VO) – Muy similar a ampicilina – Excelente absorción por vía oral (100%) – La comida no interfiere con la absorción – Excreción renal casi 100%, requiere ajustes en falla renal AMINOPENICILINAS

23 USOS: – Infecciones del oido, senos paranasales y tracto respiratorio superior no graves – Infecciones por gérmenes susceptibles en el embarazo (infección urinaria) AMINOPENICILINAS

24 CARBENIZILINA: poco usada TICARCILINA: cuatro veces más activa que carbenicilina MEZLOCILINA, PIPERACILINA – Uso en infecciones por Pseudomona, Proteus, Klebsiella, Enterobacter – Meningitis, infección urinaria, peritonitis, sepsis ANTIPSEUDOMONAS

25 INHIBIDORES DE BETALACTAMASAS

26 GENERALIDADES Son moléculas que inactivan las betalactamasas, actúan como sustrato para estas enzimas Impiden la hidrólisis de los antibióticos betalactámicos Efectivos contra betalactamasas codificadas en el plásmido, no contra las cromosómicas de tipo I (enterobacterias) No tienen actividad antimicrobiana intrínseca, es un ligador irreversible con estructura similar al antibiótico “inhibidor suicida”

27 ÁCIDO CLAVULÁNICO COMBINACIONES  Amoxacilina  Ticarcilina MECANISMO DE ACCIÓN Restaura la actividad de los beta lactámicos contra bacterias productoras de betalactamasas Tipos II a IV

28 ÁCIDO CLAVULÁNICO ESPECTRO ANTIMICROBIANO Efectivo contra Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae. Enterobacter Aerogenes, Haemophilus influenzae, Moraxella catharralis, especies de Proteus, Acinetobacter, Bacteroides fragilis, estreptococos anaerobios y Streptococcus pneumoniae

29 ÁCIDO CLAVULÁNICO ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN  Buena absorción oral, aún con alimentos  Distribución similar al antibiótico combinado  Concentraciones subterapeúticas en LCR  Vida media de 1,17 a 1,46 h  Metabolismo hepático (17 a 28%)  Eliminación por vía renal en forma activa (70%) Las propiedades farmacocinéticas del inhibidor y del beta lactámico son similares

30 ÁCIDO CLAVULÁNICO FÁRMACOVÍADOSIS Amoxacilina + clavulanato Ticarcilina + clavulanato VO IV 40 mg/kg/día c/8-12 h 80-100 mg/kg/día c/6-8 h 200-300mg/kg/día c/4-6 h POSOLOGÍA Dosis en base a amoxacilina y ticarcilina

31 ÁCIDO CLAVULÁNICO INDICACIONES TERAPEÚTICAS Infecciones por microorganismos sensibles productores de beta lactamasas: otitis media aguda, sinusitis aguda, neumonía, infección urinaria, infección odontológica. EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado, los mas frecuentes son gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea

32 SULBACTAM COMBINACIONES  AMPICILINA  CEFOPERAZONA MECANISMO DE ACCIÓN Restaura la actividad de los beta lactámicos contra bacterias productoras de Betalactamasas Tipos II a VI

33 SULBACTAM ESPECTRO ANTIMICROBIANO Idéntico al del ácido clavulánico ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Después de absorberse libera sulbactam y ampicilina Farmacocinética de ambos fármacos muy similar Excreción renal en forma activa (75-80%) Concentraciones en LCR, 30% de los valores plasmáticos

34 SULBACTAM FÁRMACOVIADOSIS Ampicilina + sulbactamVO IV 50 mg/kg/día c/6-8 h 100-200 mg/kg/día c/6 h POSOLOGÍA Dosis en base a ampicilina Dosis máxima diaria 4 g

35 SULBACTAM INDICACIONES TERAPEÚTICAS Iguales a las del ácido clavulánico Además en sepsis intraabdominal, peritonitis, osteomielitis y como profiláctico en cirugía abdominal EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado, los mas frecuentes son gastrointestinales: náuseas, vómitos y diarrea.

36 TAZOBACTAM COMBINACIONES Piperacilina MECANISMO DE ACCIÓN Inhibidor de la sulfona de la beta lactamasa del ácido penicilánico Esta asociación no incrementa la acción de la piperacilina contra Pseudomona aeruginosa

37 TAZOBACTAM ESPECTRO ANTIMICROBIANO Pseudomona aeruginosa, Serratia, enterobacterias, Bacteroides fragilis, peptoestreptococcus. Actividad sinérgica de piperacilina-tazobactam y aminoglucósidos contra Pseudomona aeruginosa. No actúa contra las bacterias productoras de betalactamasas cromosómicas de tipo I, si contra las de espectro expandido

38 TAZOBACTAM ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Solo administración parenteral Vida media de 1 h Adecuada distribución en líquidos corporales Eliminación por filtración glomerular y secreción activa Se recupera en orina 69% de la dosis administrada sin cambios POSOLOGÍA 200-300 mg/kg/día c/6-8 h IV Cálculo en base a piperacilina

39 TAZOBACTAM INDICACIONES TERAPEÚTICAS Infecciones por Pseudomona aeruginosa o proteus indol negativo: otitis media crónica, sepsis, peritonitis e infección urinaria. EFECTOS ADVERSOS Bien tolerado La mas frecuente diarrea (3,8%).

40 CEFALOSPORINAS

41 GENERALIDADES MECANISMO DE ACCIÓN: – Igual que para las penicilinas BACTERICIDAS Riesgo en el embarazo: A - B Aisladas inicialmente en 1948 del hongo Cephalosporium acremonium, por Brotzu CEFALOSPORINAS

42 GENERALIDADES CLASIFICACIÓN: – PRIMERA GENERACIÓN – SEGUNDA GENERACIÓN – TERCERA GENERACIÓN – CUARTA GENERACIÓN Gram + Gram - CEFALOSPORINAS

43 1 generación2 generación3 generación4 generación Oral Cefalexina Cefradina Cefadroxilo Cefaclor Cefuroxima Cefixima Cefpodoxima Ceftibuteno Parenteral Cefalotina Cefaloridina Cefazolina Cefoxitin Cefonicida Cefomandol Cefotetan Ceftriaxona Caftazidima Cefotaxime Cefoperazona Cefepima Cefpiroma

44 GENERALIDADES Caracteristicas generales: – Mas resistentes a betalactamasas, que las penicilinas – Buena penetración a tejidos (ojo y próstata) – Mala penetración a LCR incluso con meninges inflamadas ( excepto cefoxitin, cefotaxime, cefoperazona) CEFALOSPORINAS

45 GENERALIDADES Caracteristicas generales: – Vidas medias cortas ( excepto ceftriaxona) – Excreción predominantemente renal (ajustes en IR) – Algunas con excreción biliar (cefazolina, cefamandol, cefotaxime, ceftriazona, cefoxitin) CEFALOSPORINAS

46 GENERALIDADES PRIMERA GENERACIÓN: – Primeras en ser sintetizadas – Espectro de acción: Cocos y bacilos gram positivos Moderada actividad contra bacilos gram negativos (Proteus, E. coli y Klebsiella) Sin actividad contra estafilococos, enterococos y neumococos resistentes a penicilina CEFA – droxil CEFA – lexina CEFA – lotina CEFA – zolina CEFALOSPORINAS

47 GENERALIDADES SEGUNDA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Mejoría del espectro contra gram negativos Disminución del cubrimiento contra gram positivos Cubrimiento de B. fragilis CEFO – mandol CEFO – xitin CEFO – nicid CEFO – tetan CEFU – roxime CEFA – clor CEFALOSPORINAS

48 GENERALIDADES TERCERA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Menor cubrimiento contra gram positivos Mejor cubrimiento contra enterobacterias, y algunos contra Pseudomona Cubrimiento de B. fragilis CEFTR – iaxona CEFT – izoxime CEFT – azidime CEFOT – axime CEFO – perazona CEFALOSPORINAS

49 GENERALIDADES TERCERA GENERACIÓN: – La más usada es CEFTRIAXONA – Uso cada 12 a 24 horas, penetran el SNC – Medicamento para el tratamiento de la gonorrea CEFALOSPORINAS

50 CUARTA GENERACIÓN: – Espectro de acción: Amplio Muy estables contra la hidrólisis por betalactamasas Muy útiles contra enterobacterias resistentes a cefalosporinas de tercera generación CEFEP –ime CEFP - irome CEFALOSPORINAS

51 GENERALIDADES GERMENES RESISTENTES: – Enterococo GERMENES SENSIBLES: – PRIMERA GENERACIÓN: cocos gram positivos tipo estreptococo, algunas cepas de estafilococo (pocas) CEFALOSPORINAS

52 GENERALIDADES GERMENES SENSIBLES: – SEGUNDA GENERACIÓN: E. coli, Klebsiella, Proteus, H. Influenza, M. catarrhalis, Bacterioides – TERCERA GENERACIÓN: Serratia y otras enterobacterias, gonococo, neumococo sensible, estreptococos, algunos contra Pseudomona – CUARTA GENERACIÓN: similar a tercera generación CEFALOSPORINAS

53 GENERALIDADES EFECTOS SECUNDARIOS: – ALERGIAS: Shock anafiláctico Reacción cruzada con penicilina en 1 - 20% – GRANULOCITOPENIA – SANGRADO CEFALOSPORINAS

54 GENERALIDADES BACTERICIDAS IGUAL MECANISMO DE ACCIÓN MUY RESISTENTES A BETALACTAMASAS AMPLIO ESPECTRO – IMIPENEM – MEROPENEM CARBAPENEMS

55 GENERALIDADES IMIPENEM / CILASTATINA: – La cilastatina impide degradación por enzimas del epitelio renal – Uso por vía IV – Vida ½ de 1 hora – Excreción renal 70% sin cambios, ajustar en IR CARBAPENEMS

56 GENERALIDADES IMIPENEM / CILASTATINA: – EFECTOS SECUNDARIOS: Náuseas y vómito Convulsiones: lesiones previas del SNC e IR Reacción cruzada en alergia a penicilina AMPLIO ESPECTRO – Neumococo resistente a penicilina, enterobacterias, Pseudomonas. CARBAPENEMS

57 GENERALIDADES MEROPENEM: – Perfil similar al imipenem – Menor riesgo de convulsiones – No requiere cilastatina CARBAPENEMS

58 GENERALIDADES AZTREONAM: – Excelente contra enterobacterias, sin actividad contra gram + y anaerobios; útil contra gérmenes susceptibles en alérgicos a penicilina – Muy resistente a betalactamasas – Eliminación renal, ajustar en IR – Uso IV MONOBACTAMS

59 AMINOGLUCÓSIDOS Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Kanamicina Neomicina Paramomicina Amikacina Netilmicina

60 MECANISMO DE ACCIÓN Inhiben la síntesis proteica al fijarse a la unidad 30s de las bacterias gramnegativas  Inhiben el comienzo de la síntesis proteica  Impiden alargamiento de la cadena polipeptídica  Alteran la traducción del RNAm, produciendo proteínas anormales

61 ESPECTRO ANTIMICROBIANO  FUNDAMENTALMENTE BACILOS AEROBIOS GRAM NEGATIVOS (ENTEROBACTERIACEAS) Escherichia coli, Enterobacter, klebsiella, Proteus, Salmonella, Shighella y Serratia.  INACTIVO CONTRA BACTERIAS GRAMPOSITIVAS Excepto en el efecto sinérgico que ejerce contra el S.aureus al asociarse a una penicilina antiestafilococcica.  EFECTO POST-ANTIBIÓTICO O ACTIVIDAD BACTERICIDA RESIDUAL

62 ABSORCIÓN  ADMINISTRACIÓN IDÓNEA PARENTERAL IM o IV Absorción nula por VO, son cationes muy polares y se inactivan con el pH ácido.  ABSORCIÓN PARENTERAL EV COMPLETA Concentración plasmática máxima 30 a 60 minutos. La velocidad de infusión no debe ser inferior a 20 minutos.  ABSORCIÓN PARENTERAL IM DEPENDIENTE Masa muscular Estado de perfusión tisular Contraindicados en estados de choque  VIDA MEDIA CON FUNCIÓN RENAL NORMAL DE 2 a 3 HORAS

63 DISTRIBUCIÓN  SE FIJAN POCO A PROTEÍNAS, DISTRIBUCIÓN 25%  EXCLUIDOS DEL SNC Y OJO POR SU NATURALEZA POLAR  CONCENTRACIONES BAJAS EN SECRECIONES Y TEJIDOS Cifras elevadas únicamente en corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno  DIFUSIÓN LENTA EN LÍQUIDO PLEURAL, PERICÁRDICO, PERITONEAL Y SINOVIAL 10% de las plasmáticas, 25% si están inflamadas  ACUMULACIÓN EN PLASMA FETAL Y LÍQUIDO AMNIÓTICO En el III trimestre de la gestación.,relacionado con sordera

64 EXCRECIÓN  SIN METABOLIZARSE POR FILTRACIÓN GLOMERULAR Alcanza elevadas concentraciones en orina  NEFRODEPURACIÓN ES CASI 2/3 DE LA DEPURACIÓN DE CREATININA Ajustar dosis en pacientes con función renal alterada para evitar nefrotoxicidad y ototoxicidad  A PARTIR DE LOS 6 MESES EXCRECIÓN IGUAL QUE EN ADULTOS La semivida es mayor en recién nacidos

65 INDICACIONES TERAPEÚTICAS  INFECCIONES GRAVES POR GRAMNEGATIVOS AEROBIOS  INFECCIONES ENTÉRICAS  INFECCIONES URINARIAS  INFECCIONES POR PSEUDOMONAS EN ASOCIACIÓN CON PENICILINA ANTIPSEUDOMONA  INFECCIONES GRAVES POR ESTAFILOCOCOS EN ASOCIACIÓN CON PENICILINA ANTIESTAFILOCÓCCICA

66 PARTICULARIDADES TERAPEÚTICAS  AMIKACINA Y NETILMICINA Menor toxicidad Mas frecuentemente utilizadas Menor resistencia bacteriana  ESTREPTOMICINA Droga antituberculosa en combinación con otras No utilizada en los esquemas pediátricos

67 AMINOGLUCÓSID O AMIKACINA NETILMICINA GENTAMICINA TOBRAMICINA < DE 7 DÍAS 7,5 mg/kg/dosis c/12h 5 mg/kg/día c/12 h 4 mg/kg/día c/12 h > DE 7 DÍAS 7,5 mg/kg/dosis c/8 5 mg/kg/día c/8 h 5-7 mg/kg/día c/8 h 6 mg/kg/día c/12 h POSOLOGÍA

68 EFECTOS ADVERSOS  NEFROTOXICIDAD 12 a 25% Acumula en los túbulos contorneados Afecta concentración renal, proteinuria leve y cilindruria Reversible  OTOTOXICIDAD 3 a 31% Altas concentraciones plasmáticas Disfunción vestibular y auditiva Presentación inmediata o semanas después  BLOQUEO NEUROMUSCULAR AGUDO y APNEA Inhibición de la liberación postsináptica de acetilcolina

69 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.Katzung B.G., Master S.B., Trevor A.J. Farmacología Básica y Clínica. 11ª edición. México. McGraw-Hill Interamericana. 2010. 2.Lopez A.C., Moreno R.L., Villagrasa S.V. Manual de Farmacología Guía para el uso Racional del Medicamento. 2ª edición. Barcelona, España S.L. Elsevier. 2010. 3.Waldman S.A., Terzic A. Farmacología y Terapéutica Principios para la Práctica. 1ª edición. M´wxico. El Manual Moderno. 2010. 4.Aristil Chéry P.M. Manual de Farmacología Básica y Clínica. 5ª edición. México. McGraw-Hill Interamericana. 2010. 5.Trejo F.S., Dueñas G.A., Hernández T.G., Núñez O.L., Plascencia A.N., Santiago A.D., Reynoso M.M., Vergara L.A., Villalpando H.J. Fundamentos de Farmacología. 1ª edición. México. Trillas. 2010. 6.Brunton L.L. Lazo J.S., Parker K.L. Goodman y Gilman Las Bases Farmacológicas de la Terapéutica. 11ª edición. México. McGraw-Hill Interamericana. 2007.