INMUNORREGULADORES E INMUNOSUPRESORES

Enfermedad injerto-huesped Enfermedades autoinmunes: Definición y objetivos Transplante Enfermedad injerto-huesped Enfermedades autoinmunes: 1) 2) ▪ Miastenia grave Lupus eritematoso sistémico Artritis reumatoide Psoriasis Colitis ulcerosa Diabetes tipo I Esclerosis múltiple 2

ESTRATEGIAS FARMACOTERÁPICAS INMUNOSUPRESIÓN TOLERANCIA INMUNOESTIMULACIÓN 3

Innata (no requiere exposición previa; amplio espectro) INMUNIDAD Innata (no requiere exposición previa; amplio espectro) Fagocitosis (leucocitos y macrófagos) Acidez gástrica y enzimas digestivas Piel Sangre (lisozima, complemento, linfocitos citotóxicos naturales) Adquirida (requiere exposición previa; específica de antígeno) 4

Inmunidad adquirida celular y humoral Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders 5

Exposición primaria y secundaria a un antígeno Secundaria Primaria 6 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

Estructura de un anticuerpo Ig G 7 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

Activación del complemento 8 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

Activación de la célula T 9 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

Producción de anticuerpos: Célula B 10 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

Células T citotóxicas 11 Textbook of Medical Phisiology. Guyton & Hall. 9ª Edición 2006. Editorial: Elsevier Saunders

FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES GLUCOCORTICOIDES INHIBIDORES DE LA CALCINEURINA FÁRMACOS ANTIMETABÓLICOS Y ANTIPROLIFERATIVOS ANTICUERPOS 12

Prednisona, prednisolona Transplantes Enfermedades autoinmunes GLUCOCORTICOIDES Prednisona, prednisolona Transplantes Enfermedades autoinmunes Retraso del crecimiento en niños Necrosis avascular del hueso Osteopenia, osteoporosis Cataratas Hiperglucemia (diabetes) Hipertensión Glucocorticoides-ciclosporina, mitiga toxicidad 13

INHIBIDORES DE CALCINEURINA ciclosporina CICLOSPORINA PÉPTIDO CÍCLICO DE 11 AA 14

MECANISMO DE ACCIÓN -NFAT: en núcleo induce IL-2, que aumenta el crecimiento y diferenciación de los linfocitos T. 15

Oral: 20-50% biodisponibilidad T1/2: 5-8 h FARMACOCINÉTICA DE LA CICLOSPORINA IV Oral: 20-50% biodisponibilidad T1/2: 5-8 h Medir niveles plasmáticos es obligatorio Individualizar la dosis es necesario Metabolismo hepático CYP3A Interacciones: la rifampicina induce el CYP3A, la eritromicina lo inhibe ¿Consecuencias?▪ 16

TOXICIDAD DE LA CICLOSPORINA Nefrotoxicidad: ajustar dosis y medir niveles plasmáticos Temblor Hirsutismo Hipertensión Hiperlipidemia Hiperplasia gingival 17

TACROLIMUS Antibiótico macrólido Niveles plasmáticos Inhibe calcineurina Nefrotoxicidad, neurotoxicidad Oral e iv (sinérgicas con ciclosporina) (esperar 24 h. antes de cambiar de ciclosporina a tacrolimus) 18

SIROLIMUS LACTOSA MACROCÍCLICA FÁRMACOS ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTIMETABÓLICOS SIROLIMUS LACTOSA MACROCÍCLICA 19

SIROLIMUS: M de A -Complejo con la inmunofilina FKBP-12 -No afecta la actividad de calcineurina -Inhibe una proteína cinasa llamada mTOR (“mammalian target of rapamycin”) -Inhibe la progresión del ciclo celular en la fase de transición G1-S 20

SIROLIMUS: farmacocinética Absorción oral rápida (1h) Alimentos CYP3A4 (rifampicina) T1/2: 62 h (1 dosis/día) (dosis de ataque 3 veces la de mantenimiento) Aumento colesterol y triglicéridos Supervisar función renal (más nefrotoxicidad cuando se adiciona a ciclosporina; no es nefrotóxico per se). 21

AZATIOPRINA -Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina AZATHIOPRINE -Derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina -Inhibición síntesis de purinas, y de la proliferación linfocitaria -Aplasia medular (leucopenia muy frecuente) -Tiopurina metiltransferasa: genotipación 22

MICOFENOLATO MOFETILO Ester del a. mecofenólico Profármaco: da lugar a ácido mecofenólico Inhibidor no competitivo reversible de la inosina monofosfato dehidrogenasa, implicada en la síntesis de nucleótidos de guanina Inhibe la proliferación de linfocitos B y T Buena absorción oral. Inhibición por antiácidos Al y Mg T1/2 16 h Leucopenia, diarrea, vómito MYCOPHENOLATE MOFETIL 23

Otros fármacos antiproliferativos y citotóxicos Quimioterápicos anticancerosos Metotrexato Ciclofosfamida Talidomida Clorambucilo 24

Dirigidos contra antígenos de la superficie de los linfocitos ANTICUERPOS Dirigidos contra antígenos de la superficie de los linfocitos Policlonales: sueros de caballo, conejo, oveja, cabra, inyectados con la globulina antitimocitos o antilinfocitos humanos Monoclonales: hibridomas 25

- Ejemplo de anticuerpo policlonal inmunosupresor Globulina antitimocito: Gamma globulina purificada de suero de conejo inmunizado con timocitos humanos - Ejemplo de anticuerpo monoclonal inmunosupresor Muromonab CD3 Anticuerpo monoclonal antiCD3: una proteína trimérica adyacente al receptor T de linfocitos T humanos - Otros: antirreceptor IL-2 (anti-CD25): daclizumab y basiliximab. 26

Inducción de la inmunosupresión con un anticuerpo Inmunosupresión en TRANSPLANTES Inducción de la inmunosupresión con un anticuerpo monoclonal o policlonal antilinfocítico combinado con inmunosupresores Mantenimiento de la inmunosupresión con una combinación de inmunosupresores: Inhibidor de calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) más Glucocorticoide Antimetabolito (azatioprina o micofenolato sódico) 27 a) b)

Infliximab Etanercept Artritis reumatoide Colitis ulcerosa Psoriasis ANTI-TNFα Infliximab Etanercept Artritis reumatoide Colitis ulcerosa Psoriasis 28

TOLERANCIA INMUNE Riesgos de la inmunosupresión: Infecciones oportunistas Tumores secundarios De ahí el ideal de lograr la tolerancia inmunológica de forma sostenida: un estado activo de no respuesta específica a los antígenos extraños Supone una curación Sirolimus: tolerancia sin inmunosupresión. Todavía en fase experimental. 29

INMUNOESTIMULACIÓN Levamisol (con 5-fluorouracilo) en cáncer de colón. Estimulación de linfocitos B, T, monocitos y macrófagos. Talidomida No en mujeres embarazadas Eritema nodoso de la lepra Disminuye los niveles circulantes de TNFα Bacilo de Calmette-Guérin (BCG). Inmunoestimulación en carcinoma de vejiga. 30

Aumentan fagocitosis por macrófagos, y citotoxicidad linfocitos T INTERFERONES como inmunoestimuladores α, β y γ Antiviríasicos Inmunomoduladores Aumentan fagocitosis por macrófagos, y citotoxicidad linfocitos T Familia de proteínas: 15.000-27.000 daltons Se secretan en respuesta a infecciones viriásicas. 31

Indicaciones de los interferones Alfa-2b Tumores (leucemia de células pilosas, melanoma maligno, linfoma folicular, sarcoma de Kaposí en sida. Hepatitis B y C (ribavirina) Beta-1a Esclerosis múltiple Molesto síndrome pseudogripal 32

ACTIVA: Vacunas, infecciones, cáncer y INMUNIZACIÓN ACTIVA: Vacunas, infecciones, cáncer y enfermedades autoinmunes (experimental). Alzheimer (beta-amiloide) PASIVA: inmunoglobulinas 33

ALGUNOS PREPARADOS DE INMUNOGLOBULINAS Selected Immune Globulin Preparation Tetanus immune globulin BAYTET HYPERTET 34

Antimetabólicos y antiproliferativos Inhibidores de la calcineurina Pregunta de estudio 1 Los siguientes grupos de fármacos son inmunosupresores, señálelo. Antimetabólicos y antiproliferativos Inhibidores de la calcineurina Bloqueantes de la síntesis de la pared bacteriana Anticuerpos antilinfocitos y antitimocitos Glucocorticoides a. b. c. d. e. 35

Los glucocorticoides se utilizan como inmunosupresores en tratamientos Pregunta de estudio 2 Los glucocorticoides se utilizan como inmunosupresores en tratamientos crónicos. Este uso conlleva la aparición de los efectos tóxicos siguientes, excepto uno. Señálelo. Osteoporosis Hipoglucemia Cataratas Hipertensión a. b. c. d. Retraso del crecimiento en niños e. 36

Caída del cabello Nefrotoxicidad Hirsutismo Hiperlipidemia Pregunta de estudio 3 La ciclosporina produce los siguientes efectos tóxicos, excepto uno. Señálelo. Caída del cabello Nefrotoxicidad Hirsutismo Hiperlipidemia Hipertensión a. b. c. d. e. 37

En el transplante de órganos se sigue la pauta Pregunta de estudio 4 En el transplante de órganos se sigue la pauta inmunosupresora siguiente (señale la opción incorrecta): Inducción de la inmunosupresión con azatioprina Inducción de la inmunosupresión con un anticuerpo monoclonal antilinfocítico, combinado con otros inmunosupresores. Mantenimiento de la inmunosupresión con ciclosporina, prednisona y azatioprina Mantenimiento de la inmunosupresión con tacrolimus, prednisona y micofenolato sódico a. b. c. d. 38

A un olmo seco Al olmo viejo, hendido por el rayo y en su mitad podrido, con las lluvias de abril y el sol de mayo, algunas hojas verdes le han salido. ¡El olmo centenario en la colina que lame el Duero! Un musgo amarillento le mancha la corteza blanquecina al tronco carcomido y polvoriento. No será, cual los álamos cantores que guardan el camino y la ribera, habitado de pardos ruiseñores. Ejercito de hormigas en hilera va trepando por él, y en sus entrañas urden sus telas grises las arañas. Antes que te derribe, olmo del Duero, con su hacha el leñador, y el carpintero te convierta en melena de campana, lanza de carro o yugo de carreta; antes que rojo en el hogar, mañana ardas de alguna mísera caseta, al borde del camino; antes que te descuaje un torbellino Y tronche el soplo de las sierras blancas; Antes que el río hasta la mar te empuje por valles y barrancas, olmo, quiero anotar en mi cartera la gracia de tu rama verdecida. Mi corazón espera también, hacia la luz y hacia la vida, otro milagro de la primavera. 39 Antonio Machado

Con la poesía comprenderán mejor Recuerden; ni un solo día sin poesía. Con la poesía comprenderán mejor la angustia, la incertidumbre y el dolor de sus pacientes. 40