A T O S NEFROTOXICIDAD José María Morales Servicio de Trasplante Renal Hospital 12 de Octubre

A T O S FORMAS CLÍNICAS DE LA NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS Retraso de la función inicial del injerto.Retraso de la función inicial del injerto. Disfunción renal aguda transitoria.Disfunción renal aguda transitoria. Vasculopatía aguda: síndrome hemolítico urémico.Vasculopatía aguda: síndrome hemolítico urémico. Nefrotoxicidad crónica.Nefrotoxicidad crónica. Hipertensión arterial.Hipertensión arterial. Trastornos electrolíticos.Trastornos electrolíticos.

A T O S FORMAS CLÍNICAS. RETRASO DE LA FUNCIÓN INICIAL DEL INJERTO Prolonga la NTA isquémica postrasplante.Prolonga la NTA isquémica postrasplante. Complica el manejo postoperatorio y dificulta el diagnóstico de rechazo.Complica el manejo postoperatorio y dificulta el diagnóstico de rechazo. La biopsia del injerto puede ser necesaria.La biopsia del injerto puede ser necesaria. La EFNa puede ayudar al diagnóstico de nefrotoxicidad por CsA / FK506.La EFNa puede ayudar al diagnóstico de nefrotoxicidad por CsA / FK506.

A T O S FORMAS CLÍNICAS. DISFUNCIÓN RENAL AGUDA TRANSITORIA Elevación asintomática de la creatinina sérica.Elevación asintomática de la creatinina sérica. Frecuentemente niveles altos de CsA/FK506.Frecuentemente niveles altos de CsA/FK506. Alteración reversible al disminuir la dosis.Alteración reversible al disminuir la dosis. Diagnóstico diferencial fundamentalmente con el rechazo agudo.Diagnóstico diferencial fundamentalmente con el rechazo agudo. El diagnóstico por biopsia se hace por exclusión, una vez descartado el rechazo.El diagnóstico por biopsia se hace por exclusión, una vez descartado el rechazo.

A T O S MANEJO DE LA NEFROTOXICIDAD AGUDA POR CsA/FK-506 Cr. sérica Mejoría de la función renal Dosis de CsA/FK-506 NEFROTOXICIDAD POR CsA/FK-506 No mejoría Bx renal NEFROTOXICIDAD POR CsA/FK-506 CsA/FK-506 y/o TT CsA/FK-506 y/o TT RECHAZO AGUDO Choque de esteroides

A T O S FORMAS CLÍNICAS SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO Fracaso renal agudo, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia.Fracaso renal agudo, anemia hemolítica microangiopática y trombocitopenia. Prevalencia: 2-5% CsA o FK506.Prevalencia: 2-5% CsA o FK506. Histología: microangiopatía trombótica.Histología: microangiopatía trombótica. Puede causar pérdida del injerto.Puede causar pérdida del injerto. Manejo: disminución de dosis, cambio y/o plasmaféresis.Manejo: disminución de dosis, cambio y/o plasmaféresis. Cambio a FK506 o viceversa; Aza, MMF o RAPA.Cambio a FK506 o viceversa; Aza, MMF o RAPA.

A T O S FORMAS CLÍNICAS. NEFROTOXICIDAD CRÓNICA Lento deterioro de la función renal asociado a HTA pero sin proteinuria (o escasa).Lento deterioro de la función renal asociado a HTA pero sin proteinuria (o escasa). Histológicamente, fibrosis intersticial parcheada con atrofia tubular. También hialinosis arteriolar.Histológicamente, fibrosis intersticial parcheada con atrofia tubular. También hialinosis arteriolar. Puede ser indistinguible del rechazo crónico.Puede ser indistinguible del rechazo crónico. Contribuye al desarrollo de la nefropatía crónica del injerto.Contribuye al desarrollo de la nefropatía crónica del injerto.

A T O S FACTORES DE RIESGO. NEFROTOXICIDAD CRÓNICA Número de episodios de disfunción transitoria.Número de episodios de disfunción transitoria. Niveles elevados de CsA en los tres primeros meses postrasplante.Niveles elevados de CsA en los tres primeros meses postrasplante. Número de drogas potencialmente nefrotóxicas.Número de drogas potencialmente nefrotóxicas. Número de episodios de disfunción renal inexplicados.Número de episodios de disfunción renal inexplicados. Número de rechazos y de tratamientos antirrechazo.Número de rechazos y de tratamientos antirrechazo. Mala función primaria del injerto.Mala función primaria del injerto. Mihatsch 1987

A T O S FORMAS CLÍNICAS. HIPERTENSIÓN ARTERIAL Ciclosporina y tacrolimus inducen HTA post Tx.Ciclosporina y tacrolimus inducen HTA post Tx. Prevalencia: 40-70% (< con tacrolimus).Prevalencia: 40-70% (< con tacrolimus). Papel patogénico de la endotelina.Papel patogénico de la endotelina. Importante factor de riesgo cardiovascular.Importante factor de riesgo cardiovascular. Calcioantagonistas o IECA o ARA pueden ser útiles para su control.Calcioantagonistas o IECA o ARA pueden ser útiles para su control. IECA/ARA especialmente si proteinuria.IECA/ARA especialmente si proteinuria.

A T O S HIPERTENSIÓN ARTERIAL POSTRASPLANTE ETIOLOGÍA ALTA PRESIÓN ARTERIAL Obesidad Esteroides CsA FK506 FRACASO RENAL DEL ALOINJERTO Riñón de donante genético Riñón nativo Trasplante renal * * Estenosis de la arteria renal Rechazo agudo y crónico Otras nefropatías (GN...)

A T O S PRESIÓN ARTERIAL Y SUPERVIVENCIA DEL TRASPLANTE RENAL

A T O S FORMAS CLÍNICAS. TRASTORNOS ELECTROLÍTICOS HiperpotasemiaHiperpotasemia Acidosis metabólica: ATR tipo IVAcidosis metabólica: ATR tipo IV HipomagnesemiaHipomagnesemia

A T O S LESIONES HISTOLÓGICAS POR CsA/FK-506 Congestión capilar peritubular.Congestión capilar peritubular. Tubulopatía tóxica: mitocondrias gigantes, microcalcificaciones y vacuolización.Tubulopatía tóxica: mitocondrias gigantes, microcalcificaciones y vacuolización. Microangiopatía trombótica.Microangiopatía trombótica. Arteriolopatía asociada a la CsA.Arteriolopatía asociada a la CsA. Fibrosis intersticial, forma parcheada con atrofia tubular.Fibrosis intersticial, forma parcheada con atrofia tubular.

A T O S EFECTOS RENALES DE CsA/FK-506 CAMBIOS FUNCIONALES DISFUNCIÓN TUBULAR DISFUNCIÓN VASCULAR Reabsorción de Mg Secreción K Secreción de a. úrico Secreción de a. úrico Mg en sangre Mg en sangre K en sangre K en sangre A. úrico en sangre A. úrico en sangre Reversible Vasoconstricción Vasoconstricción Perfusión renal Perfusión renal Filtrado glomerular Filtrado glomerular Reabsorción proximal de Na Reabsorción proximal de Na Crs.Urea EFNa EFNa Reversible

A T O S EFECTOS RENALES DE CsA/FK-506 CAMBIOS ESTRUCTURALES TUBULOPATÍA (túbulo proximal) Vacuolización isométrica Mitocondrias gigantes Microcalcificaciones Reversible VASCULOPATÍA (arteriola aferente) Daño endotelial Daño músculo liso Oclusión arteriolar Obliteración vascular Obsolescencia glomerular Isquemia localizada Atrofia tubular Fibrosis intersticial parcheada Permanente

A T O S

Solez, et al. Transplantation 1998; 66:1736 TOXICIDAD DEL INHIBIDOR DE CALCINEURINA RESULTADOS DE BIOPSIA A 2 AÑOS DE PROTOCOLO

A T O S NEFROPATÍA CRÓNICA DEL ALOINJERTO FACTORES DE PREDICCIÓN NCA más altas en pacientes que: –1. Recibieron órganos de donantes de mayor edad. –2. Presentaron nefrotoxicidad por FK506 o CsA. –3. Desarrollaron infección por CMV. –4. Presentaron rechazo agudo en el primer año. Análisis multivarianza: la nefrotoxicidad y el rechazo agudo fueron los factores de predicción más significativos. Solez et al. Transplantation 66, 1736, 1998.

A T O S CREATININA SÉRICA EN 1663 RECEPTORES DE TRASPLANTE RENAL

A T O S NEFROTOXICIDAD CRÓNICA POR CsA ACTITUD CLÍNICA (AÑOS 80-95) Cambio a tratamiento convencional (Aza). Triple terapia (Aza) disminuyendo la dosis de CsA. ¿Administración crónica de calcioantagonistas?

A T O S RETIRADA DE CsA Y FRACASO DEL INJERTO n = 19 n = 35 n = 46 n = 64 n = 92 n = 106 n = 128 n = 216 n = 279 n =1049 Mejor tras retirada Peor tras retirada Diferencia acumulada = % IC =

A T O S RETIRADA DE CsA Y FRACASO DEL INJERTO n = 18 n = 26 n = 35 n = 46 n = 64 n = 77 n = 92 n = 106 n = 128 n = 216 n = 279 n =1151 Mejor tras retiradaPeor tras retirada RR acumulado = % IC =

A T O S NEFROTOXICIDAD POR ANTICALCINEURÍNICOS. ESTRATEGIAS. NUEVA ERA Asociar MMF o RAPA y disminuir la dosis de CsA/FK506. Asociar MMF y/o RAPA y suspender CsA/FK506. Inmunosupresión de inducción sin anticalcineurínicos.

A T O S CAMBIOS EN LOS PARÁMETROS CLÍNICOS DESPUÉS DE LA ALTERACIÓN DEJ RÉGIMEN DE INMUNOSUPRESIÓN Antes del inicio del régimen a estudio Después del inicio del régimen a estudio p Peso (kg)80,6  18,581,4  21,60,9 Presión arterial media (mmHg) 105  5102  70,9 Nº de medicamentos antihipertensivos 2,1  0,22,3  0,20,4 Colesterol sérico224,6  7,8194,9  7,60,009 Nº de episodios de rechazo agudo tratados 1,9  0,20<0,001 Pendiente de l/creatinina vs. Tiempo (mg/dL) -1 por mes -0,006  0,0020,007  0,0030,003

A T O S DISTRIBUCIÓN INDIVIDUAL DE LOS NIVELES DE TGF-  1 ANTES Y DESPUÉS DE LA REDUCCIÓN DE CsA

A T O S DISEÑO DEL ESTUDIO

A T O S ACLARAMIENTO DE CREATININA (ml/min) TRATAMIENTO CONTRASTE (POBLACIÓN POR PROTOCOLO)

A T O S EPISODIOS DE RECHAZO