Clopidogrel: Estudios Clinicos

Clopidogrel – Estudios Clínicos en Aterotrombosis CLASSICS CREDO Stent Coronario WATCH ICC CAPRIE Post IM, Post ACV, EAP Sinptomatica MATCH ACV/TIA (alto riesgo) COMMIT IM Agudo Slide 2 Clopidogrel – Clinical Trial Overview in Atherothrombosis The large, multicenter, randomized trials, CAPRIE and CLASSICS, demonstrated the safety and efficacy of clopidogrel in reducing clinical events in patients with symptomatic atherosclerotic vascular disease and in patients at risk of thrombosis following stent placement. The recently completed CURE trial examined the safety and efficacy of long-term treatment with clopidogrel on top of standard therapy (including ASA) compared with standard therapy alone in the prevention of major cardiovascular events (including cardiovascular death) in patients with unstable angina or non-Q-wave MI. A series of ongoing trials are currently examining the role of clopidogrel in patient populations with different manifestations of atherothrombotic disease. These trials, which are described within the following slides, will broaden the range of patients who can benefit from treatment with clopidogrel. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. CURE AI, IMNQ EAP, enfermedad arterial periferica; ICC, Insuficiencia cardiaca congestiva AIT, Ataques isquemicos transitorios AI, angina inestable NQMI, non-Q-wave MI CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339 CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629 CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041

Clopidogrel –Estudios importantes Completados Estudio Condicion Objetivos del estudio Hallazgos claves que Califica CAPRIE IM, eficacia de Superior EAP, ACV C vs ASA en reducción con un perfil Isquemico riesgo de favorable de seguridad ACV Isquémico IM or muerte vascular CLASSICS Stent Evalúa seguridad Superior eficacia y tolerabilidad de e iguales bajas C+ASA vs ticlopidine tasas de EACM +ASA Slide 3 Clopidogrel – Completed Major Trials CAPRIE demonstrated that clopidogrel would be expected to prevent 26% more clinical events (MI, ischemic stroke, vascular death) than ASA (24 versus 19 events prevented per 1000 patients per year)*. CLASSICS compared clopidogrel (+ 325 mg/day ASA) with ticlopidine (+ 325 mg/day ASA) in coronary stenting. The loading dose of clopidogrel was well tolerated without increasing the risk of hematological or bleeding complications. Overall, the incidence of the primary endpoint (major bleeding, neutropenia, thrombocytopenia or early discontinuation of the study drug) at 28 days follow-up was lower with clopidogrel treatment than with ticlopidine therapy (4.56% versus 9.12%; p=0.005) Moreover, there was a low comparable incidence of major adverse events (MACE) in both treatment arms. *Based on the CAPRIE trial and Antiplatelet Trialists’ Collaboration meta-analysis, ASA can be expected to prevent 19 ischemic events for every 1000 patients treated per year. In contrast, clopidogrel can be expected to prevent 24 ischemic events for every 1000 patients treated per year, a 26% difference. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. C, clopidogrel; EAP, enfermedad arterial periferica; AI, angina inestable; NQMI, non-Q-wave MI; CV, cardiovascular EACM: Eventos adversos cardiacos mayores CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339 CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629

Clopidogrel – Estudios Completados Estudio Condicion Objetivos del estudio Hallazgos claves que Califica CURE AI / C arriba de Tx std Superior eficacia NQMI vs Tx Std solo en de tratamiento a prevencion de largo plazo† arriba eventos isquemicos * de Tx Std en prevencion de eventos isquemicos * C, clopidogrel; ST, standard therapy including ASA; AI, angina inestable; NQMI, non-Q-wave MI *Cardiovascular death, MI, stroke †up to 52 weeks Slide 4 Clopidogrel – Current Landmark Trials The recently completed CURE trial examined whether long-term treatment with clopidogrel on top of standard therapy (including 75–325 mg/day ASA) is superior to standard therapy alone in the prevention of major cardiovascular events in patients with unstable angina or non-Q-wave MI. The efficacy was seen within 2 hours and the curves continued to diverge over the course of 12 months. There was a small absolute increase in major bleeding with clopidogrel on top of standard therapy (including ASA) vs standard therapy (including ASA) alone – comparable to the increase seen with ASA vs placebo. References CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Yusuf S. Oral presentation at ACC. March 19, 2001; Orlando, FL. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041 Yusuf S. Oral presentation at ACC. March 19, 2001; Orlando, FL

Clopidogrel – otros estudios Estudio Condicion Objetivos del estudio Hallazgos claves que Califica COMMIT/ IM Agudo ASA Evaluar la eficacia CCS-2 y seguridad de Cl en ST vs ST solo WATCH ICC Tx Determinar el Tx opt agentes Antitro optimo entre warfarina, C y ASA MATCH Alto riesgo Antipla Evalua el benefi de AIT/ACV Is incluyendo C C más ASA vs C solo en prev de nuevos even desp de AIT o ACV Slide 5 Clopidogrel – Ongoing Trials Four large, prospective, randomized clinical trials are currently ongoing to assess the safety and efficacy of clopidogrel in different patient populations: COMMIT/CCS-2: evaluating the benefit of clopidogrel on top of standard therapy (including ASA) compared with standard therapy alone in the acute treatment of MI. WATCH: evaluating the efficacy and safety of clopidogrel versus warfarin and versus ASA in reducing clinical events in patients with congestive heart failure. MATCH: evaluating the efficacy and safety of clopidogrel plus ASA versus clopidogrel alone in preventing new cerebrovascular or cardiovascular events in patients with recent transient ischemic attack (TIA) or ischemic stroke (IS) and at high risk of recurrent ischemic events. C, clopidogrel; ST, standard therapy incl ASA CHF, congestive heart failure; TIA, transient ischemic attack. ACV I = ACV isquemico

Prevención secundaria de IM, derrame y muerte vascular: El estudio CAPRIE Clopidogrel versus Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquemicos Lancet 1996; 348: 1329-39

Manifestaciones de enfermedad vascular en un sitio es un fuerte indicador de enfermedad en otros lechos vasculares

Enfermedad en cualquier lecho vascular incrementa el riesgo de por vida de eventos aterotrombóticos múltiples Historia Riesgo incrementado de IM Incremento de riesgo de derrame IM 5-7 X 3-4 X mayor riesgo mayor riesgo (incluye muerte) (incluye TIA) Derrame isquémico 2-3 X 9 X mayor riesgo mayor riesgo (incluye angina y muerte súbita) EA Periferica 4 X 2-3 X mayor riesgo mayor riesgo (incluye solo IM fatal y (incluye TIA) muerte por enfermedad coronaria) Circulation 1994; 89: 1333-1363; J Cardiovasc Risk 1994; 1:333-339; Arch Neurol 1992; 42:857-863; NEJM 1992; 326: 381-386

Clopidogrel versus Aspirina en Pacientes con Riesgo de Eventos Isquemicos (CAPRIE) 19,185 pacientes con manifestaciones de enfermedad aterosclerótica [derrame isquémico reciente (inicio >1semana pero < 6 meses antes de la randomización), IM (inicio < 35 días antes de la randomización) o EAP ] Clopidogrel 75 mg/día o Aspirina 325 mg/día Seguimiento: 1-3 años (1.9 años) Lancet 1996; 348: 1329-39

Clopidogrel – Evidencia Clinica de Eficacia Clopidogrel previene 26% más eventos isquemicos * que ASA Eventos prevenidos /año/1000 pacientes 25 26% 24 20 19 15 10 5 Slide 6 Clopidogrel – Clinical Evidence of Effiacy In the CAPRIE study, clopidogrel was compared with ASA and found to be more effective than ASA, with an 8.7% relative risk reduction in favor of clopidogrel. This is in addition to the 25% risk reduction accepted to be provided by ASA. If this benefit is translated in terms of number of events prevented, clopidogrel prevents 26% more ischemic events* than ASA** for every 1000 patients treated per year. *MI, IS and vascular death **Based on the CAPRIE trial and Antiplatelet Trialists’ Collaboration meta-analysis, ASA can be expected to prevent 19 ischemic events* for every 1000 patients treated per year. In contrast, clopidogrel can be expected to prevent 24 ischemic events* for every 1000 patients treated per year, a 26% difference. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. Antiplatelet Trialists' Collaboration. BMJ 1994; 308:81–106. ASA Clopidogrel *IM, ACV isquemico y muerte vascular CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 Antiplatelet Trialists’ Collaboration BMJ 1994;308:81–106

Estudio CAPRIE : Resultados 20 8.7% 15 Aspirina Riesgo acumulativo de derrame isquémico. IM o muerte vascular 10 Clopidogrel 5 p = 0.043 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Tiempo desde la randomización (meses) Lancet 1996;348:1329 - 1339

Hallazgos en Aterotrombosis: CAPRIE IM fatal y no-fatal en todos los pacientes (n=19 185) Tasa acumulada de eventos (%) ASA Reduccion de Riesgo Relativo 19.2%* 5 ASA 3.6% Clopidogrel 4 3 2.9% Clopidogrel 2 1 p=0.008 Slide 7 Main Findings in Atherothrombosis: CAPRIE The CAPRIE study was analyzed in a post-hoc analysis to determine the effect of clopidogrel on the incidence of fatal and non-fatal MI. Across all the patients in the trial, the relative risk reduction for fatal and non-fatal MI was 19.2% compared with ASA (p=0.008), 5.2% for ischemic stroke (NS), 7.6% vascular death (NS) and 8.7% for the combined endpoint (p=0.043) in an intention to treat (ITT) analysis. 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 Meses de seguimiento * Analisis de I de T Gent M Circulation 1997;96 (suppl 8):I-467 Abstract Rupprecht HJ et al Eur Heart J 1998;19 (suppl 52):484 References Gent M. Circulation 1997; 96 (suppl 8):I-467 Abstract. Rupprecht HJ on behalf of the CAPRIE Investigators. Eur Heart J 1998; 19(suppl):484.

Estudio CAPRIE: Riesgo de reducción en Subgrupos específicos Riesgo de reducción en rango de eventos (%) Lancet 1996; 348: 1329-1339

CAPRIE: Tolerabilidad Frecuencia de erupciones cutáneas y diarrea con Clopidogrel (6 vs 4.6% y 4.5 vs 3.4% respectivamente) Efectos secundarios GI (incluyendo hemorragia GI, 1.9 vs 2.6%) más elevado con aspirina Rangos de descontinuación similares (0.9 vs 0.41%) Lancet 1996; 348: 1329-1339

Perfil de seguridad de Clopidogrel en CAPRIE Pacientes con eventos (%) ASA Clopidogrel (325 mg/dia) (75 mg/dia) Hemorragia IC 0.49 0.35 Hemorragia GI 2.66* 1.99 Ulceras GI 1.15* 0.68 Indigestion/nausea/vomitos 17.59* 15.01 Diarrea 3.36 4.46* Slide 9 Safety Profile of Clopidogrel in CAPRIE In the CAPRIE population, the incidence of ulcers as well as gastrointestinal bleeding complications was more frequent in the ASA group, demonstrating the favorable safety profile of clopidogrel. Patients with ASA intolerance were excluded from the CAPRIE study, as were patients with a history of bleeding and peptic ulcer. The risk of clinically relevant gastrointestinal bleeding with clopidogrel is lower than with ASA. Furthermore, this difference in favor of clopidogrel is likely to be underestimated in CAPRIE due to study exclusion criteria. The effect of clopidogrel on neutrophil count was also analyzed in CAPRIE. The results showed a similar rate of neutropenia (<1.2 x 109 neutrophils per liter) as well as severe neutropenia (<0.45 x 109 neutrophils per liter) between the clopidogrel and ASA groups. CAPRIE shows that clopidogrel is at least as safe as ASA and has a favorable safety profile. For severe diarrhea and rash, the incidences were low and not felt to be clinically significant. For more information, specifically for the post-marketing experience surveillance, please refer to the package insert. References Harker LA. Drug Safety 1999; 21:326–335. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339 Rash 4.61 6.02* Neutropenia (<1200/mm) 0.17 0.10 *p<0.05 Harker LA Drug Safety 1999; 21:326–335 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339

Estudio CURE (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevención de Eventos Recurrentes, Estudio CURE) NEJM 2001; 345: 494-502

Duración de Estudio: 3-12 meses (promedio 9 meses) Clopidogrel Unstable Angina to Prevent Recurrent Events (Clopidogrel en Angina Inestable para Prevención de Eventos Recurrentes, Estudio CURE) N=12,562 Objetivo: Determinar la eficacia del uso temprano y a largo plazo de clopidogrel más aspirina versus aspirina sola en pacientes con Síndrome agudo Coronario y ninguna elevación en el segmento ST Régimen de dosis: Clopidogrel (300 mg seguido de 75 mg) + Aspirina (75-325 mg) o Placebo + Aspirina Duración de Estudio: 3-12 meses (promedio 9 meses) NEJM 2001; 345: 494-502

Estudio CURE: Resultados (Cont.) A 24 horas 34% Muerte CV, IM no fatal, derrame o isquemia severa NEJM 2001; 345:495-502

Estudio CURE: Resultados (a 30 días) 0.06 21% 0.05 Placebo + aspirina 0.04 Muerte CV, IM no fatal o derrame (%) Clopidogrel + aspirina 0.03 0.02 P=0.003 0.01 0.00 10 20 30 Días de seguimiento NEJM 2001; 345:494-502

Estudio CURE: Tolerabilidad Sangrado más común en el grupo de clopidogrel + aspirina comparado con el de aspirina sola (3.7% vs 2.7%) No se incremento el riesgo de sangrado fatal o ACV hemorrágico Riesgo similar de neutropenia y trombocitopenia Porcentaje de descontinuación similar

Reducción de complicaciones isquémicas en pacientes con APTC (con o sin stent) PCI-CURE Lancet 2001; 358: 527-33

Percutaneous Coronary Iintervention PCI-CURE (subconjunto del estudio CURE) Objetivo: encontrar si adicionando aspirina, el pre tratamiento con clopidogrel seguido de una terapia a largo plazo luego de PCI es superior a la estrategia de ningún tratamiento de terapia a corto plazo por solo 4 semanas luego de PCI Régimen de Dosis: Clopidogrel (300 mg seguido de 75 mg) + Aspirina (75-325 mg) o Placebo + Aspirina Duración del Estudio: 3-12 meses (promedio 8 meses) Lancet 2001; 358: 527-33

PCI-CURE: Diseño del Estudio N=2,658 pacientes bajo PCI Etiqueta abierta tienopiridina PLACEBO + ASA N = 1345 Seguimiento (a 12 m Luego de randomización) PCI 30 d. post PCI* R This slide summarizes the PCI-CURE design. A total of 2658 patients with non-ST-elevation MI undergoing PCI were randomized to receive clopidogrel or placebo. The majority of patients received an intracoronary stent (81% placebo 82% clopidogrel). Patients were treated with the blinded study drug for a median of 6 days prior to the procedure. After the procedure the majority (>80%) received clopidogrel open-label for approximately 4 weeks, then the blinded study drug was continued for a average duration of 8 months. The primary endpoint was cardiovascular death, myocardial infarction or urgent vessel revascularization within 30 days of PCI. Etiqueta abierta tienopiridina CLOPIDOGREL + ASA N = 1313 Pre tratamiento Lancet 2001: 358: 527-33

Estudio PCI-CURE: Eventos antes de PCI Parámetros Placebo + aspirina (n = 1345) Clopidogrel + aspirina (n = 1313 Reducción del Riesgo IM o isquemia refractaria 15.3% 12.1% 24% IM 5.1% 3.6% 32% Lancet 2001; 358: 527-533

Estudio PCI-CURE: Resultados Eventos en resultado primario (muerte cardiovascular, infarto al miocardio, revascularización urgente) Número de días Placebo + Clopidogrel + Riesgo después PCI Asp (n=1345) Asp (n=1313) Reducción < 2 3.0% 2.4% 20% < 7 4.4% 3.0% 31% < 14 5.4% 3.7% 33% < 30 6.4% 4.5% 30% Lancet 2001; 358: 527-533

EVENTOS 30 DIAS DESPUES DE PCI PCI-CURE: Resultados EVENTOS 30 DIAS DESPUES DE PCI Reducción del riesgo con Clopidogrel Lancet 2001: 358: 527-33

Estudio PCI-CURE: Resultados 0.15 Placebo + aspirina 31% 0.10 Muerte CV o IM Clopidogrel + aspirina A= medio tiempo de randomización para intervención percutánea coronaria. B = 30 días después de medio tiempo de PCI. 0.05 p=0.002 0.00 10 40 100 200 300 400 Días de seguimiento A B Lancet 2001; 358: 527-533

Estudio PCI-CURE: Conclusiones En pacientes con Sindrome Coronario Agudo sin elevación ST bajo PCI, clopidogrel reduce el riesgo de muerte CV o IM en un tercio Este beneficio se observa en el período antes de PCI, en las 4 semanas posteriores a PCI y aún cuando la droga es continuada a largo plazo Lancet 2001; 358: 527-33

Estudio PCI-CURE: Conclusiones Beneficios consistentes no importando si se realizó PCI durante la admisión inicial hospitalaria (incluyendo entradas tempranas PCI <72 hrs.) o más electivamente luego de descartarla Clopidogrel será útil no solo en centros con facilidades invasivas pero también en aquellas que no cuentan con acceso a facilidades de cateterización cardíacas, porque permite estabilizar al paciente, antes que el procedimiento sea realizado o antes de una terapia de transferencia invasiva Lancet 2001; 358: 527-33

Clopidogrel v/s Ticlopidina en Stenting Coronario Ticlopidina (n=827) Clopidogrel (n=500) 1.8 Dosis: Aspirina >325mg + Clopidogrel 300 mg (carga), 75mg (14 días) O Aspirina + Ticlopidina 500 mg (carga), 250 mg bid (14 días) 1.6 1.6 1.4 1.1 1.2 1 Rango de Evento, 30 días (%) 0.8 0.7 0.8 0.5 0.5 0.6 0.4 0.4 0.4 0.2 0.2 Muerte Infarto Trombosis Repetir APTC o Cualquier evento Miocardio Stent CABG (no fatal) JACC 1999; 34:1891-1894

CLASSICS (CLopidogrel ASpirin Stent International Cooperative Study) 1020 pacientes recibieron 28 días de tratamiento con 6 horas de stenting con ambos: 300 mg clopidogrel (dosis de carga) y 325 mg/día de aspirina en día 1, seguido de 75 mg/día de clopidogrel y 325 mg/día de aspirina (día 2 a 28) 75 mg/día clopidogrel y 325 mg/día aspirina (día 2 a 28) 250 mg bid ticlopidina y 325 mg/día de aspirina (días 1 a 28) Circulation 2000; 102: 624-629

CLASSICS: Resultados Aparecimiento de complicaciones compuestas periféricas mayores, de sangrado, neutropenia, trombocitopenia o descontinuación temprana debido a eventos no cardiacos (probleMás dermatológicos, desórdenes GI, alergias, etc.) P=0.005 P=0.001 P=0.194 P=0.043 % N=31/340 N=11/335 N=10/345 N=31/680 Circulation 2000; 102:624-629

Reducción de eventos vasculares en pacientes con historia de cirugía de bypass (CAPRIE sub estudio)

Clopidogrel in pacientes con historia de cirugía de bypass (CAPRIE sub estudio) 10 9.7% 9 43% 8 8.1% 7 6 5 Muerte Vascular (%) Aspirina 4 3 2 Clopidogrel p = 0.03 1 6 12 18 24 30 36 Meses de seguimiento N=1480 Circulation 2001; 103: 363-368

Clopidogrel in pacientes con historia de cirugía de bypass (CAPRIE sub estudio) 50 46.1% 45 31% 40 36.7% 35 30 Muerte Vascular, IM, derrame o re hospitalización por isquemia o sangrado 25 Aspirina 20 15 Clopidogrel 10 p = 0.001 5 6 12 18 24 30 36 N=1480 Meses de seguimiento Circulation 2001; 103:363-368

Reducción de eventos isquémicos en pacientes bajo stenting de arteria carótida Clopidogrel vs Ticlopidina J Invas Cardiol 2001;13:767-771

Clopidogrel vs Ticlopidina en Stenting de la Arteria Carótida 0.1 Disminución de los eventos periféricos 8.7% 0.09 0.08 n=162; 4semanas 0.07 0.06 Derrame o infarto ocular o hemorragia intracraneana o IM o muerte (%) 0.05 0.04 2.2% 0.03 0.02 0.01 Clopidogrel+Aspirina Ticlopidina+Aspirina - J Invas Cardiol 2001;13:767-771

Clopidogrel vs Ticlopidina en Stenting de la Arteria Carótida(Cont.) Disminución de eventos isquémicos a 30 días 0.14 13% 0.12 n=162 0.1 0.08 Muerte, derrame TIA o IM (%) 0.06 4.3% 0.04 0.02 Clopidogrel+Aspirina Ticlopidina+Aspirina - J Invas Cardiol 2001;13:767-771

Clopidogrel vs. Aspirina Más efectivo en agregación plaquetaria mediada por ADP (estenosis arterial o sitios con daño endotelial) Mayor reducción en eventos vasculares, como se muestra en estudio CAPRIE Menos hospitalizaciones por eventos isquémicos 10-45% de los pacientes pueden ser “resistentes a aspirina” Muchos pacientes no pueden tolerar la aspirina (alergias a aspirina, intolerancia GI, úlceras pépticas)

Clopidogrel vs. Aspirina Menos interacciones medicamentosa (no se ha observado con acetazolamida, anticonvulsivantes, beta bloqueadores, diuréticos, metotrexate, hipoglicemiantes orales y agentes uricosúricos) Menor incidencia de hemorragia GI No hay interacciones con inhibidores ECA No hay interacciones con alcohol, a diferencia de aspirina

Clopidogrel vs Ticlopidina Seis veces más potente Rápido inicio de acción (en 24 horas comparado con 3 días) Mejor perfil de tolerabilidad - Menor incidencia de neutropenia severa (0.04% vrs 2.5%) y TTP (4 casos por millón de pacientes vrs. Un caso de 2000 a 4000 pacientes) - No es necesario el monitoreo hematológico rutinario - No causa incremento en los niveles de colesterol

Clopidogrel vs Ticlopidina Régimen una vez al día Menos interacciones medicamentosas (ninguna observada con antipirina, antiácidos, cimetidina, digoxina o teofilina) Más económica

Clopidogrel: Indicaciones y Dosis Prevención de eventos vasculares en pacientes con aterosclerosis documentada por un ataque reciente, reciente IM o Enfermedad Arterial Periférica establecida 75 mg una vez al día Síndrome coronario agudo 300 mg (dosis de carga) seguida de 75 mg una vez al día

Clopidogrel: Indicaciones y Dosis PTCA (con o sin stenting) 300 mg (dosis de carga) seguida de 75 mg una vez al día Cirugía de Bypass previa 75 mg una vez al día

Clopidogrel: Características especiales Se une irreversiblemente a los receptores ADP e inhibe la agregación plaquetaria Seis veces más potente que la ticlopidina Efecto antiplaquetario significativo observado en 1-2 horas Reduce el riesgo de IM, derrame isquémico o muerte vascular en pacientes con aterosclerosis en un 8.7%, comparado con aspirina

Clopidogrel: Características especiales Al adicionar clopidogrel a aspirina reduce el riesgo de muerte CV, IM no fatal o derrame en un 20%, como se muestra en el estudio CURE. El riesgo de fallo cardiaco, la necesidad de procedimientos de revascularización y el riesgo de isquemia refractaria también fueron reducidos

Clopidogrel: Características especiales (cont.) Al adicionar clopidogrel a la aspirina reduce los eventos isquémicos tempranos y tardíos en pacientes con Arteriografia Coronaria PercutaneaTransluminal como se muestra en el estudio PCI-CURE Superior a la aspirina en la reducción de eventos isquémicos en pacientes con cirugía de bypass Elección ideal en pacientes resistentes o intolerantes a la aspirina Superior a ticlopidina en términos de eficacia y seguridad en pacientes bajo stenting coronario o stenting carótido En conclusión, clopidogrel representa un mayor avance en el manejo de los pacientes con aterosclerosis

Resumen (1) Aterotrombosis es el común denominador de enfermedad para IM, ACV muerte vascular Síndrome Coronario Agudo, se caracteriza por Angina Inestable /IAMNoQ, es un clásico ejemplo de aterotrombosis Clopidogrel: previene 26% más de eventos aterotromboticos que ASA sola (IM, ACV y muerte vascular) es 19.2% más efectivo que ASA sola en reducir el riesgo relativo de IM Slide 11 Summary (1) Atherothrombosis is the common underlying disease for MI, stroke and vascular death. Clopidogrel prevents 26% more ischemic events* than ASA** (MI, stroke and vascular death). Clopidogrel is more effective than ASA in reducing the relative risk of MI (19.2%, p=0.008), ischemic stroke (5.2%, NS) and vascular death (7.6%, NS). Clopidogrel has a favorable overall safety and tolerability profile compared with ASA, with significantly better GI safety and improved gastric tolerability. *MI, IS and vascular death **Based on the CAPRIE trial and Antiplatelet Trialists’ Collaboration meta-analysis, ASA can be expected to prevent 19 ischemic events* for every 1000 patients treated per year. In contrast, clopidogrel can be expected to prevent 24 ischemic events* for every 1000 patients treated per year, a 26% difference. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. Gent M. Circulation 1997; 96(Suppl 8):I-467 Abstract. AI Angina Inestable CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 Gent M Circulation 1997;96(Suppl 8):I-467 Abstract

Resumen (1) Clopidogrel tiene un perfil favorable de seguridad y tolerancia comparado con ASA, con una mejor y mejorada tolerancia gastrica Slide 11 Summary (1) Atherothrombosis is the common underlying disease for MI, stroke and vascular death. Clopidogrel prevents 26% more ischemic events* than ASA** (MI, stroke and vascular death). Clopidogrel is more effective than ASA in reducing the relative risk of MI (19.2%, p=0.008), ischemic stroke (5.2%, NS) and vascular death (7.6%, NS). Clopidogrel has a favorable overall safety and tolerability profile compared with ASA, with significantly better GI safety and improved gastric tolerability. *MI, IS and vascular death **Based on the CAPRIE trial and Antiplatelet Trialists’ Collaboration meta-analysis, ASA can be expected to prevent 19 ischemic events* for every 1000 patients treated per year. In contrast, clopidogrel can be expected to prevent 24 ischemic events* for every 1000 patients treated per year, a 26% difference. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. Gent M. Circulation 1997; 96(Suppl 8):I-467 Abstract. AI Angina Inestable CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 Gent M Circulation 1997;96(Suppl 8):I-467 Abstract

Resumen (2) Clopidogrel una vez al día es facil de usar Clopidogrel tiene una eficacia superior en la reducción de eventos isquémicos en uso a largo plazo incluyendo ASA en pacientes con Angina Inestable e IM no Q Slide 12 Summary (2) Once-daily clopidogrel is convenient and easy to use. Clopidogrel has a rapid onset of action. The CURE trial bridges the gap from angina to stenting and reinforces the risk continuum of atherothrombosis and the need to use clopidogrel as early as possible: from unstable angina to stent. Clopidogrel builds the new foundation for the treatment of ACS. References CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Yusuf S. Oral presentation at ACC; March 19, 2001; Orlando, FL. CLASSICS Investigators Circulation 2000;102:624–629 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041 Yusuf S Oral presentation at ACC; March 19, 2001;Orlando, FL †up to 52 weeks

SCA Sindrome Coronario Agudo Resumen (3) En estudios con más de 30 000 pacientes con Hx de enfermedad aterosclerotica sintomática , clopidogrel ha probado ser eficaz en la prevencion de eventos vasculares Clopidogrel es el nuevo fundamento para el Tx de SCA Slide 12 Summary (2) Once-daily clopidogrel is convenient and easy to use. Clopidogrel has a rapid onset of action. The CURE trial bridges the gap from angina to stenting and reinforces the risk continuum of atherothrombosis and the need to use clopidogrel as early as possible: from unstable angina to stent. Clopidogrel builds the new foundation for the treatment of ACS. References CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Yusuf S. Oral presentation at ACC; March 19, 2001; Orlando, FL. CLASSICS Investigators Circulation 2000;102:624–629 CAPRIE Steering Committee Lancet 1996;348:1329–1339 CURE Study Investigators Eur Heart J 2000;21:2033–2041 Yusuf S Oral presentation at ACC; March 19, 2001;Orlando, FL SCA Sindrome Coronario Agudo

El Riesgo deTrombosis en Continuum Clopidogrel a lo largo del Continuum de Trombosis Riesgo de eventos CLASSICS Stent IAM ACV Agudo Angina Inestable/IAMNoQ Polivascular AIT ACV IM EAP Sintomatica Angina estable Diabetes EAP Asintomatica Factores de Riesgo El Riesgo deTrombosis en Continuum CURE CAPRIE Slide 10 Clopidogrel Across the Thrombosis Continuum CAPRIE demonstrated the superiority of long-term administration of clopidogrel over ASA in reducing the combined risk of ischemic stroke, MI or vascular death in patients with symptomatic atherosclerotic vascular disease (recent MI, recent stroke or established PAD). CLASSICS showed that the short-term tolerability of clopidogrel (plus ASA) is superior to that of ticlopidine (plus ASA) in patients at risk of thrombosis following stent placement and that clopidogrel is at least as efficacious as ticlopidine. The recently completed CURE trial provides the bridge between CAPRIE and CLASSICS by demonstrating that long-term treatment with clopidogrel on top of standard therapy (including ASA) is superior to standard therapy alone in the prevention of major ischemic events (MI, stroke and cardiovascular death) in patients with unstable angina or non-Q-wave MI. References CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348:1329–1339. CLASSICS Investigators. Circulation 2000; 102:624–629. CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21:2033–2041. Bhatt DL. Eur Heart J 2000; 21(Suppl):381 (Abs 2084). Progresion de la enfermedad TIA, transient ischemic attack; PAD, peripheral arterial disease; UA, unstable angina; NQMI, non-Q-wave MI