Estrés Metabólico [Metabolismo en la Agresión] Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo

Post agresión, y sin una estricta relación con su etiología, se produce una respuesta inflamatoria Esta respuesta inflamatoria está mediada por las citocinas la activación de los monocitos la expresión del factor tisular las células endoteliales (NO) las hormonas las moléculas de adhesión Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of the systemic inflammatory response syndrome: what we do and do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24: 163-72.

1 2 3 Características Puntos de referencia Estrés Simpato-adrenal Hipotalamo-pituitario-adrenal Adrenalina, noradrenalina ACTH, cortisol Inflamatorio Infeccioso Citocinas, receptores antagonistas de las citocinas, receptores solubles de las citocinas, proteinas de fase aguda, proteina C-reactiva, función de las células inmunes, activación de los marcadores de la células inmunes, tests funcionales de inmunidad Bacterias, virus y hongos, endotoxinas, sepsis Oxidativo Especies reactivas de oxígeno, NO, enzimas ex: superoxido dismutasa, nutrientes antioxidantes Nutricional Marcadores nutricionales: antropométricos, bioquímicos, metabólicos, proteinas de corta vida media plasmática 1 2 3

1 La activación del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y del sistema nervioso simpático se asocia con una alta secreción de hormonas adrenales, particularmente la adrenalina y los glucocorticoides

2 Citocinas Pro-inflamatorias Citocinas Anti-inflamatorias TNF- IL-6, IL-1, IL-2, IL-12 IFN- Citocinas Anti-inflamatorias IL-4, IL-10, IL-13 Inhibición de los receptores citocínicos pro-inflamatorios IL-6 IL-10 TNFα IL-1 Bernal W, Donaldson P, J W. Proinflammatory cytokine genomic polymorphism and critical illness. In Yearbook of Intensive Care and Emergency Medicine (Vincent J, ed.) 1999. Springer-Verlag, Berlin; 10-8. Post agresión Inflamación y activación del sistema inmune con énfasis en la tormenta citocínica

3 El estrés oxidativo, incluyendo las especies reactivas de oxígeno y los antioxidantes Peroxidación lipídica Inactivación enzimática Alteración Redox Alteración genética Cadena respiratoria mitocondrial Actividad Na+/K+/ATP-asa de membrana Canales de Na AGRESION Estrés Metabólico H2O2 H2O OH• ROS

Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica La consecuencia clínica de una alteración de la homeostasis corporal secundaria a la agresión se conoce como: Síndrome de Respuesta Inflamatoria Sistémica SIRS

Cascada de Agresión LESIÓN SIRS RESPUESTA LOCAL Fase I Citocinas Macrofágos Céls. endoteliales Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA Fase II ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase III SIRS

Cambios Fisiológicos METABOLICOS Asociados a la Respuesta al Estrés

Beneficio Fisiológico Respuesta Beneficio Fisiológico Catabolismo Proteico Asegura la disponibilidad de substratos para la respuesta de fase aguda, neoglucogénesis, cicatrización y función inmune Hiperglucemia Asegura la disponibilidad de substratos Lipolisis

respuesta metabólica post-agresión Contribuir con aminoácidos (hígado y lesiones locales) Aumento en los precursores de la neoglucogénesis hepática Aporte de ácidos grasos como fuente energética

Riesgo Fisiológico Potencial Respuesta Riesgo Fisiológico Potencial Catabolismo Proteico Pérdida tisular funcional Hipoalbuminemia Hiperglucemia Disfunción inmune Diuresis osmótica Hiperosmolaridad Glicosilación proteica Lipolisis Hipertrigliceridemia Hipocolesterolemia

Factores relacionados con la Agresión Grado de lesión Persistencia de la lesión Relación (tiempo) con agresiones previas Prematuro Viejo Factores del huésped: edad, enfermedad crónica, nutrición, genética, medicación

AGRESIÓN SIRS RESPUESTA LOCAL Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA Citocinas Macrofagos Cels. Endoteliales Fase I RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase II SIRS Fase III Endocrino Cerebro Hematologico Higado Corazón GI Pulmon Metabolico Renal MOD/MOF

Sistema Metabólico

Conjunto de órganos y estructuras que pueden proporcionar substratos y energía al organismo Hígado Músculo Depósitos de grasa Riñón & tracto GI otros

DMO/FMO Metabólico

Incapacidad de proporcionar substratos y energía para la función celular y orgánica Incapacidad progresiva para la utilización de glucosa, grasa, aminoácidos y micro-nutrientes como substratos energéticos Muerte

Alteraciones en Metabolismo de los Nutrientes

TEORÍA DE LA EXPRESIÓN DE LOS SISTEMAS FUNCIONALES Aller MA et al. Exp Biol Med 2004

Sistemas Funcionales

El individuo se destruye a si mismo Durante la evolución de las fases Nerviosas e Inmunes de la respuesta inflamatoria el organismo sufre una progresiva deconstruccción con deplección de los depósitos de HdC, lipidos y proteinas, así como una disfunción progresiva y múltiple (con ulterior fracaso) del epitelio especializado. El individuo se destruye a si mismo Se acelera la diferenciación epitelial El catabolismo proporciona substratos

Elevación en el Gasto Energético Catabolismo & alteración en el patrón plasma-músculo de aminoácidos Hiperglucemia con RI Lipolisis, hiper-trigliceridemia, hipo-colesterolemia y alteración en el patrón plasmático de AGs

Gasto Energético en la Agresión -20 20 40 60 80 Ayuno Cirugía Sepsis TCE PoliTrauma Quemado Trauma oseo % sobre necesidades habituales

Respuesta al Estres - Proteinas Mantenimiento de la respuesta de las proteínas de fase aguda con Síntesis proteica hepática acelerada Desequilibrio en el patrón de AAs: Bajo nivel plasmático y muscular de Isoleucina, Valina, Triptófano, Treonina, Glutamina, Aspártico & Taurina. Hiperaminoaciduria

+ Síndrome resistencia anabólica + Regulación inversa Desproporcionada degradación muscular con consumo de ATP Citocinas, hormonas, edad, inmovilidad …. Síndrome resistencia anabólica + Regulación inversa +

Pérdida de peso corporal (pérdida del 10-20 % de las proteinas corporales) por autocanibalismo La mayor parte de esa pérdida se debe a deplección de músculo esquéletico

Pérdidas de Nitrógeno TCE -400 -300 -200 -100 Quemado Cir mayor Sepsis TCE Quemado Cir mayor Sepsis Cir menor Malnutrición Normal mg/kg/d

Hipercatabolismo marcada proteolisis (muscular) que excede a la síntesis proteica (hígado, herida y sistema inmune) Tercer día g N Días

Catabolismo Consequencias Morbilidad & Mortalidad Tiempo en ventilación mecánica Duración del ingreso en UCI Duración de la estancia hospitalaria Calidad de vida al alta

Respuesta al Estrés – Hidratos de Carbono Aumentada producción hepática de glucosa: AAs + glicerol + lactato (Cori) Resistencia a la insulina (periférica) Glucagon Catecolaminas + glucocorticoides

Resistancia a la Insulina Hiperglucemia con Hiperinsulinemia Reducción transitoria en la sensibilidad a la insulina con afectación del sistema de transporte Grado de reducción = Magnitud de la agresión No relación directa con el glucagon, cortisol … Localización: Músculo + [hígado]

Inicio de la señal de transducción: I + IR autofosforilacion activación P13K: phosphoinositol 3-kinase PK: proteinkinase

Resistencia a la Insulina Consecuencias Hiperglucemia, glucosuria, situación hiperosmolar VCO2 , aumento del trabajo respiratorio Catabolismo, empleo de los AAs neoglucogénicos, bajo nivel de Igs (glicosilación de las proteinas) Neuropatías periféricas Aumento de la lesión neural post-isquémica Esteatosis hepática Inmunosupresión

Adherencia Quimiotaxis Fagocitosis Estrés oxidativo Actividad microbicida Glicosilación inmunoglobulinas y complemento

Hiperglucemia como marcador evolutivo TCE < 200 mg/dl - 51 % evolución favorable > 200 mg/dl - 23 % evolución favorable 267 TCE: Rovlias. Neurosurgery 2000

Hyperglycemia: an independent marker of in-hospital mortality in patients with undiagnosed diabetes Umpierrez GE, Isaacs SD, Bazargan N, You X, Thaler LM, Kitabchi AE J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 978–8

García de Lorenzo A et al. Br J Nut 2005 Quemados Críticos

Respuesta al Estres – Lípidos Hormonas catabólicas (estimulación 2-adrenérgica inducida por la epinefina) + TNF bloqueo del efecto de la insulina inhibición de la LPL + ACoA carboxilasa + sintetasas Lipolisis Aumento en la hidrólisis de TGs y liberación de glicerol y AGs

Maximum lipid elimination capacity is about 3.8 g lipid/kg per 24 h CHARACTERISTICS OF PATIENTS AT PARTICULAR RISK OF POOR LIPID CLEARANCE Critically ill including, multi-organ failure Sepsis Burn Overweight or obese Renal impairment Diabetes mellitus or insulin resintant Hepatic disease Hyperlipidemia Maximum lipid elimination capacity is about 3.8 g lipid/kg per 24 h [at low lipid emulsion concentrations the elimination rate is dependent upon the lipoprotein lipase concentration] Crook MA. Lipid clearance and total parenteral nutrition: The importance of monitoring plasma lipids. Nutrition 2000; 16:774-5

Esteve E, et al. Dyslipemia and inflammation: an evolutionary conserved mechanism. Clin Nutr 2005; 24:16-31

Clinical implications (DELAWARE score) ALAT C-reactive protein Cholesterol Creatinine kinase MB Leukocytes Potassium Thrombocytes Triglycerides Age Stachon A, Becker A, Holland-Letz T, et al. Estimation of the mortality risk of surgical intensive care patients based on routine laboratory parameters Eur Surg Res 2008; 40:263-72

Triglicéridos Elevada re-esterificación hepática que condiciona una acelerada formación de TGs

Hiper-Trigliceridemia Plasmática Agresión [grado] Fracaso Renal Agudo Lípidos exógenos: NP, NE, velocidad de infusión y/o sedación Pancreatitis Alteraciones en la coagulación Hiperlipidemia I & V Otras …

Colesterol Reducción en el HDL-colesterol y en el colesterol total El HDL tiene propiedades anti-inflamatorias y se consume en algunos procesos inmunes (disminuye la degranulación de los leucocitos e inhibe la actividad citolítica del complejo C5b-9)

Ácidos Grasos Aumento en la oxidación de los AGs Especifico patrón plasmático Perfil de ácidos grasos esenciales que mimetiza el de la deplección 18:2n-6 Linoleico 19.5  0.8 24.2  3.0 20:4n-6 Araquidonico 7.9  0.5 14.5  1.8 18:1n-9 Oleico 12.5  0.9 9.6  0.96 agresión vn

razón -ACETOACETATO/-HIDROXIBUTIRATO potencial redox mitocondrial > 0,7 Normal 0,7 - 0,4 Intermedio < 0,4 DMO < 0,25 FMO/Exitus INDICE NEFAS/CC elevado = MALA EVOLUCIÓN

Alteración en el Metabolismo Lipídico Consecuencias Hiperlipidemia Alteración de la función inmune Se debe monitorizar a los pacientes hipermetabólicos en parámetros de tolerancia al aporte de lípidos, especialmente se estos se aportan en exceso

Fin de la respuesta metabólica post-agresión Contribuir con aminoácidos (hígado y lesiones locales) Aumento en los precursores de la neoglucogénesis hepática Aporte de ácidos grasos como fuente energética Movilización de energía y substratos, desde la masa magra y los depósitos de grasa, para hacer frente: inflamación, función inmune y cicatrización

Estrés metabólico. Categorías Grado de Estrés 1 2 3 N orina g/d 5-10 10-15 > 15 Glucemia mg/dl 125  25 150  50 200  50 Indice de VO2 ml/mn/m2 130  10 140  10 160  10 Resistencia a Insulina No Si/No Si ¿RQ? 0,85 0,85-1 Escala para valorar el grado de agresión empleando parámetros metabólicos

Resumen

Aumento en el gasto energético Elevada excreta urinaria de nitrógeno Alterado patrón -plasmático y muscular- de AAs Movilización de AGs y TGs Bajo HDL-colesterol Alterado patrón plasmático de ácidos grasos Moderada cetosis Hiperglucemia con hiperinsulinemia Acidosis láctica Hipervolemia (Na - H2O) Pérdidas urinarias de P, K, Mg y Zn

¡¡¡ REEVALUAR !!!

¿ Siempre Igual ? Fase ebb Fase Flow Siempre se debe reevaluar al paciente, tanto si evoluciona bien como si sufre complicaciones o presenta deterioro. Las necesidades y el patrón metabólico cambian

TERCER DÍA gN Estereotipo de una evolución normal, en lo referente a pérdidas nitrogenadas DÍAS

¿ Siempre Igual ? Incidencias Clínicas

Mensajes clave El estrés se define sensu lato como una disrupción de la homeostasis La respuesta al estrés es un fenómeno útil. Sin embargo, si se descontrola, conduce al auto-canibalismo, disfunción orgánica, fracaso orgánico y muerte La respuesta a la agresión conlleva hipermetabolismo y catabolismo La respuesta inflamatoria condiciona resistencia a la insulina, hiperglucemia y alteraciones en el metabolismo lipídico