Sobre la Cuantificación de Incertidumbre en Modelos Matemáticos J. Tabora-Sierra Bristol Myers Squibb LPCD

Estructura Modelos Matemáticos Números Aleatorios Desarrollo de un Modelo Matemático Estudio Experimental Modelo Causal Análisis Bayesiano Modelo Probabilístico Conclusiones

Motivación Números Aleatorios Todos los procesos, cuando son medidos, se comportan como generadores de números aleatorios (GNA) Modelos Matemáticos Un modelo matemático es una abstracción del proceso en términos de estructuras matemáticas que reproducen los patrones del proceso real Generalmente los modelos pretenden capturar el comportamiento promedio del proceso de interés Para aumentar su utilidad, los modelos matemáticos pueden convertirse en GNA que capturan el proceso de interés

Generadores de Números Aleatorios Dados Suma (S) p(S)p(S)

Generadores de Números Aleatorios Ruleta

Generadores de Números Aleatorios Matemáticos : Dígitos de Pi /2013/01/12/testing-the-distribution-of-the-digits-of-pi/ Digito (D) p(D)p(D)

Generadores de Números Aleatorios Temperatura Media en Tegucigalpa Octubre

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Proceso Experimento Operación Unitaria Factores Variables Controladas Independientes Variables Dependientes Observables Respuestas Esquemática de un Proceso

Proceso Experimento Operación Unitaria Modelo Matemático: Relación cuantitativa entre X y Y Estima el valor promedio de Y dado valores de X Factores Variables Controladas Independientes Variables Dependientes Observables Respuestas Esquemática de un Proceso

Proceso Experimento Operación Unitaria Factores Variables Controladas Independientes Variables Dependientes Observables Respuestas Esquemática de un Proceso

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Industria Farmacéutica La industria farmacéutica descubre o inventa compuestos químicos con propiedades terapéuticas Área Clínica Diseña los estudios clínicos para evaluar la eficacia y posible toxicidad de los compuestos Área Química Diseña y desarrolla los procesos químicos y físicos que transforman materias primas en compuestos activos (fármacos) y medicinas.

Industria Farmacéutica : Reactores Químicos Descripción del proceso Producto + Impureza Reactantes (2) Reactor de Carga

Industria Farmacéutica 1. Solvente-1 2. Solvente-2 3. Reactante-1 4. Reactante-2 5. Catalizador 6. Trasportador de Fase 7. Temperatura Descripción del proceso Producto + Impureza Reactantes (2)

Industria Farmacéutica Descripción del proceso Factores – 7 + Tiempo Observables- 2 ProductoImpureza Reactantes (2)

Industria Farmacéutica Descripción del proceso ProductoImpureza Reactantes (2)

1. Experimentos se conducen para caracterizar el proceso (INFORMACION) Desarrollo de Procesos Químicos

1. Experimentos se conducen para caracterizar el proceso (INFORMACION) 2. Se formulan modelos matemáticos para predecir (simular) el comportamiento del proceso (INFORMACION) Desarrollo de Procesos Químicos

1. Experimentos se conducen para caracterizar el proceso (INFORMACION) 2. Se formulan modelos matemáticos para predecir (similar) el comportamiento del proceso (INFORMACION) 3. Se evalúa el impacto de la factores (variables independientes) del proceso en las observables de interés (INFORMACION) Desarrollo de Procesos Químicos

1. Experimentos se conducen para caracterizar el proceso (INFORMACION) 2. Se formulan modelos matemáticos para predecir (similar) el comportamiento del proceso (INFORMACION) 3. Se evalúa el impacto de la factores (variables independientes) del proceso en las observables de interés (INFORMACION) 4. Se define el control de los parámetros del proceso que aseguran que las variables de interés se mantengan en un intervalo determinado (DECISION) Desarrollo de Procesos Químicos

Perfil de la formación de impurezas de 4 reacciones conducidas en condiciones similares Visualización de Datos Experimentales

Perfil de la formación de impurezas de 20 reacciones conducidas bajo formalismo DOE Visualización de Datos Experimentales Temperatura

Transformación de variables Visualización de Datos Experimentales Ln [Tiempo/hr] Nivel de Impureza Tiempo/hr Ln [ Nivel de Impureza ] Temperatura

Ln [ Nivel de Impureza ] Ln [Tiempo/hr] Data Visualization Related Impurities Solvente-1 CatalizadorTemperatura Reactante-2 Proyección grafica de 4 de las variables controladas (x) con mayor impacto en el nivel de impureza (y)

Definición del Modelo

Nivel de Impureza % Reactante-1 Eq Temperatura C

Impurity-2 at reaction endpoint (AP) Definición del Modelo Temperatura Reactante-2 Nivel de Impureza % Reactante-1 Eq Temperatura C

Definición del Modelo

Análisis Bayesiano R. Bayes

Análisis Bayesiano R. Bayes

En modelos matemáticos el análisis Bayesiano describe un formalismo sistemático para obtener p(y) a partir de x p(y) es la función de distribución de probabilidad INFERENCIA BAYESIANA Análisis Bayesiano R. Bayes

Inferencia Bayesiana utilizando Stan Probability distributions generated from Stan Desarrollado por el grupo de Andrew Gelman Columbia University Incorpora sampleo Hamiltoniano Generaliza los modelos causales incluyen E.D.O.

Definición del Modelo Probabilístico Bayesian Inference Incorporated with Stan [1] I   Node Model Stan Development Team RStan: the R interface to Stan, Version  Variabilidad introducida por el proceso, medición, etc. MODELO CAUSAL MODELO STOCASTICO

Definición del Modelo Probabilístico Proyección de la función de distribución de probabilidad conjunta de los parámetros del modelo probabilístico

Impurity-2 at reaction endpoint (AP) Definición del Modelo Probabilístico Temperatura Reactante-2 Nivel de Impureza % Reactante-1 Eq Temperatura C

Impurity-2 at reaction endpoint (AP) Definición del Modelo Probabilístico Nivel de Impureza % Reactante-1 Eq Temperatura C

Definición del Modelo Probabilístico Bayesian Inference Incorporated with Stan [1] I σ  Stan Development Team RStan: the R interface to Stan, Version  Variabilidad introducida por el proceso, medición, etc. MODELO CAUSAL MODELO STOCASTICO x Variabilidad introducida las variables de control

Impurity-2 at reaction endpoint (AP) Evaluación del Proceso Nivel de Impureza % Reactante-1 Eq Temperatura C

Utilización de Inferencia Bayesiana Distribución de niveles de impureza estimada por el modelo probabilístico utilizando inferencia Bayesiana

Simulación de 50,000 reacciones bajo el modelo probabilístico Grafico de control Capacidad del Proceso

Intervalos de Confidencia de la Capacidad del Proceso

Conclusiones “ All Models are Wrong Some are Useful” -G. Box “TODOS LOS MODELOS ESTAN EQUIVICADOS ALGUNOS SON UTILES” -G. Box -El grado de “equivocación” (error) del modelo se puede caracterizar (cuantificar) usando el formalismo de inferencia bayesiana -El formalismo es accesible -Avances en teoría de MCMC -Aumento exponencial en poder computacional (La Ley de Moore)

Acknowledgements Pharmaceutical Development Lindsay Hobson Rob Behling Don Buglino John Crison Joel Young Jake Albrecht Jun Li Nate Domagalski G. Sentveld John Crison M. Randazzo V. Rosso E. Rubin E. Reiff Global Manufacturing Yijie Dong Iris Yan Jennifer Walsh Tianhua Wang

Muchas Gracias!

Octubre ?