Una mirada critica a uso medico de la Cannabis Bq. Fernando J Sepúlveda, PhD Director Científico Fundación Ciencias para la Cannabis cienciasparalacannabis@gmail.com Encuentro Científico-Social de Cannabis Medicinal

Analítica Biomedicina Nuestros Intereses Analítica Industrial Prevención Biocombustibles Fibra Aceite Consumo responsable juvenil y adulto Capacitación profesionales de la salud Biomedicina Epilepsia Cáncer Dolor Bienestar y calidad de vida Política Regulación

¿Cuándo algo hace bien? ¿Cuándo algo hace mal?

La dosis y la frecuencia hace la diferencia Ambiente y tipo de usuario también tiene lo suyo

¿Cuál es el efecto real que ejercen las sustancias? DAÑO TOTAL DE LA SUSTANCIA

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios ADULTOS y sobre otros Daños al USUARIO Daños al OTROS 8vo Nutt D et al 2010

¿Cómo probar que algo es medicamente bueno?

Ensayos clínicos: Etapas y duración

Etapas generales de los ensayos clínicos 15-35 pacientes Estudio de seguridad: Signos vitales Farmacología clínica Pacientes sanos* < 100 pacientes Estudio de seguridad y eficacia: Signos vitales Farmacología clínica Evolución clínica EEG # Convulsiones Bioquímica Pacientes enfermos

Ensayos clínicos: Grupos de estudios Creación de grupos de estudios Aleatorizados (n=)

Ensayos de control randomizado: 79 publicaciones finales: 2015 23754 publicaciones iniciales 23249 excluidas 505 reportes completos Ensayos de control randomizado: 79 publicaciones finales: - Valoración de la eficacia de fármacos a base de cannabis - Evaluación de índice GRADE: cuál es el aporte de investigación futura sobre la confiabilidad de la evidencia Indicar que los meta-análisis no están libes de sesgo, pues los criterios de selección discriminan entre polos opuestos de la verdad biológica. Ingram Olkin, de la universidad de Standford, es un padre de la bioestadística y dice: “hacer un meta-análisis es fácil, lo difícil es hacer uno bien. (Doing a meta-analysis is easy. Doing one well is hard)” P Whithing y col., 2015. JAMA, Vol. 313(24), pp.2456-2473

Revisión Sistemática de la Eficacia: 34 estudios clínicos 2014 Revisión Sistemática de la Eficacia: 34 estudios clínicos Espasticidad: - Extracto Oral de Cannabis (EOC): Efectivo - THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo Percepción de Bienestar y Medición Objetiva: - EOC: Efectivo - THC y Nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo La academia americana de neurología publica una revisión sistemática en 2014, donde evidencian la probabilidad de efectividad para varios síntomas. Interesante de aquí también es que EOC, que es el preparado más completo y su vez de manufactura más sencilla, se ve más efectivo que el uso de cannabinoides aislados Dolor central o Espasmodico: - ECO: Efectivo - THC y nabiximol (Sativex): Probablemente efectivo BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563

2014 Disfunción Urinaria: - Nabiximol is probablemente efectivo - THC y EOC son probablemente inefectivo Tremor: - THC y EOC son probablemente inefectivo Cannabinoides Orales: - Eficacia desconocida para Enfermedad de Huntington, Sindrome de Tourette, Distonia Cervical y Epilepsia. Aquí es importante destacar que basado en evidencia, también hay síntomas para los que la cannabis no es útil. Además debemos destacar que menos del 1% de los pacientes de los 34 estudios presenta efectos adversos psicopatológicos Menos del 1% de los pacientes presentaron efectos psicopatológicos adversos BS Koppel y col., 2014. Neurology, Vol.82(17), pp. 1556-1563

¿Qué hace el sistema eCB?

Sistema Endocannabinoide y sus componentes Di Marzo V et al., 2015

Distribución de receptores para cannabis en el organismo : ¿Dónde están?

El sistema eCB mantiene la homeostasis

Algunas patologías necesitan distintas dosis de fitocannabinoides Cáncer Epilepsia Cáncer Dolor

Fármacos y fitopreparados cannabicos

1. Fármacos cannábicos Sativex (Nabiximols) Epidiolex - Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: THC:CBD 1:1 - Vía de administración: oro-mucosal Epidiolex (fármaco huérfano) - Descripción: Extracción por CO2 de Cannabis sativa L - Contenido: CBD - Vía de administración: oro-mucosal 466 Estudios clínicos 121 Etapa de reclutamiento 242 Completados 7 Suspendidos 32 Terminado 1 Disponible (epidiolex) 30 En evaluación 33 Próximos a reclutamiento Dolor crónico, epilepsia refractaria, cáncer, esclerosis lateral múltiple, inmunodeficiencias, entro otras.

2. Extracto alcohólico o Tintura de Cannabis

3. Extracto concentrado de Cannabis

Innovación en salud: Uso medico de la cannabis en epilepsia y cáncer

Epilepsia: Cortecircuito neuronal Bicuculina 5 mM, 24 h 5 s 500 pA 1 s 300 pA + Cannabis 5 s 500 pA 0.4 s 200 pA

La activación de CB1 modula la actividad de las neuronas de varias formas Castillo C et al. 2012

La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias Soltesz et al., Nat Rev Neurosci. (2015) 16:264-77

La expresión de CB1 es mayor en neuronas inhibitorias EXCITATORIA + THC Al inicio + THC Después de un rato

Evidencia clínica de uso medico para Cannabis medicinal en pacientes con epilepsia

Disminución de la expresión de CB1 en el hipocampo de pacientes con epilepsia ¡¡Deficiencia del sistema eCB!! Ludanyi A et al., 2008

Los componentes del sistema eCB cambian su expresión en el hipocampo de pacientes con epilepsia Ludanyi A et al., 2008

Disminución de la frecuencia de convulsiones Uso de extractos cannábicos (CBD) para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres Disminución de la frecuencia de convulsiones Epilepsy Behav, Vol. 29(3):pp. 574-7 Porter y Jacobson, 2013. Epilepsy Behav., Vol. 29(3): pp. 574-577 Departamento de Neurología, Universidad de Stanford, USA.

Reducción de los síntomas convulsivos Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños Reducción de los síntomas convulsivos IS: espasmo infantil. LGS: Síndrome Lennox–Gastaut. SMEI: síndrome de Dravet Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.

Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres Respuesta de la disminución del 50% del número de convulsiones Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Efectos secundarios: beneficios adicionales Eficiencia del uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños Efectos secundarios: beneficios adicionales Hussain y col., 2015. Epilepsy Behav., pii: S1525-5050(15)00157-2 Departamento de Neurología Pediátrica, Universidad de California UCLA, USA.

Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres Se observan beneficios adicionales como la alerta Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Efectos adversos: corrección del esquema de administración Individualización de la terapia Dosis y Frecuencia específicas Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Extractos combinados muestran MAYOR eficiencia anticonvulsiva Reporte uso de extractos cannábicos orales para tratamiento de epilepsia refractaria en niños: encuesta de padres Extractos combinados muestran MAYOR eficiencia anticonvulsiva Press y col., 2015. Epilepsy Behav., Vol. 45): pp. 49-52 Departamento de Pediatría y Neurología, Universidad de Colorado, USA.

Uso de fitocannabinoides en Cáncer

CANCER: Efectos de cannabinoides en procesos tumorales El cáncer tiene varias etapas durante su desarrollo. Crecen descontroladamente Se irrigan con sangre oxigenada Realizan metástasis

Cannabinoides antitumorales Los mecanismos pro-apoptóticos inducidos por cannanbis son similares en diferentes tipos celulares Velazco, Sánchez y Guzmán, 2012. Nature Rev Cáncer, Vol. 12, pp. 436-444

Fitocannabinoides mejoran el efecto de la radiación en terapia antitumoral No tratados Irradiados Fitocannabinoides Fitocannabinoides + Irradiación Scott, Dalgleish y Liu, 2014. Mol. Cáncer Ther., Vol. 13(12), pp. 2955-67

Cannabinoides antitumorales Extracto cannábico induce apoptosis en CÉLULAS DE CÁNCER DE COLON Células DLD-1 Tratamiento de células de cáncer de colon (LDL-1) con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En ambos casos, con concentraciones altas (3 y 5 μM) disminuye la replicación de las células tumorales. Células HCT-116 Tratamiento de células de cáncer de colon (HCT-116) con cannabinoide purificado (CBD) y con el extracto cannábico CBD BDS (cuantificado en la diapositiva anterior). En ambos casos disminuye la replicación de las células tumorales, aunque a dosis mayores (sólo a 5 μM) a las observadas en DLD-1. Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9

Cannabinoides antitumorales Extracto cannábico NO induce apoptosis en células normales La evidencia sugiere que la terapia cannábica antitumoral activa procesos de apoptosis (muerte celular programada) en células tumorales y NO activa procesos de apoptosis en células normales. Esta propiedad le confiere una gran ventaja frente a la quimioterapia convencional, pues muestra una acción específica sobre las células cancerígenas. Romano y col, 2014. Phytomedicine, Vol. 21(5), pp. 631-9

Comienza la activación de vías apoptóticas Acción antitumoral de fito-cannabinoides es dosis-dependiente: concentraciones más altas son más efectivas en eliminar el tumor 630ng/mL en medio celular Comienza la activación de vías apoptóticas Es importante considerar que se debe igualar o superar esta concentración en sangre para comenzar la activación de mecanismos de muerte del tumor Hart y col., 2004. Cancer Research , Vol. 64, pp. 1943–1950.

Muchas Gracias 

Seguridad microbiológica aplicada al Cannabis Medicinal Virus Bacterias Hongos

[cepa, cultivo, formato de extracción, vía de administración] Guía clínica para profesionales de la salud. Ministerio de Salud de Canadá, 2013: La dosificación de la terapia es altamente dependiente del individuo y requiere de una titulación desde menores a mayores concentraciones [cepa, cultivo, formato de extracción, vía de administración]

Contexto Legal en Chile El cultivo de Cannabis esta permitido con Permiso del SAG (Art. 8 y 9 - Ley 20.000) Se justifica el porte y posesión de Cannabis para atención de un tratamiento medico (Art. 4 y 50 - Ley 20.000) Médicos pueden indicarla con justificación medica (Art. 6 – Ley 20.000) Solo se justifica el uso con fines investigación científica (Art. 5 DS. 404-405 – Minsal)

Fitofármaco Son aquellas especialidades farmacéuticas cuyos ingredientes activos provienen de las partes aéreas o subterráneas de plantas u otro material vegetal y están debidamente estandarizados (Art 14 - DS 3/2010 Minsal). Cultivo Estandarizado: Cultivo bajo condiciones controladas de un quimiotipo en particular para obtener material vegetal propiedades inalterables después de varios ciclos de cultivo Se debe demostrar Calidad, Seguridad y Eficacia (Art 52 - DS 3/2010 Minsal). Debe registrarse el producto y cada terapia en Instituto de Salud Publica.

El cerebro

Las neuronas hacen funcionar el cerebro y poseen un gran capacidad de adaptación

El área tegmental ventral (VTA) es importante para la dependencia COCAINA y NICOTINA CANNABIS Drogas que producen mas dependencia física como COCAINA y NICOTINA producen un tipo de cambio PLASTICO opuesto al de drogas con menos dependencia física como el CANNABIS

Desarrollo del SNC

COCAINA: afectan un transportador para dopamina OPIOIDES: activan receptores de membrana TRANSPORTADOR DE DOPAMINA (DAT-1) RECEPTORES DE DOPAMINA (D1-5) RECEPTORES DE OPIOIDES

¿Cuál es el efecto real que ejercen las drogas? DAÑO TOTAL DE LA SUSTANCIA

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre los usuarios y sobre otros Daños al USUARIO Daños al OTROS

Cuantificación del efecto de drogas legales e ilegales sobre OTROS

Modelo de gestión en cannabis medicinal para la comuna de Concepción Academia Salud Publica Programa Piloto de Cannabis Medicinal Ciencia Básica Ciencia Aplicada Capacitación de Profesionales Desarrollo de líneas de investigación Desarrollo de preparación Fitoterapeutica Naturopatia Salud Familiar Estudios Clínicos clásicos y simples - Epilepsia - Alzheimer Cáncer Seguridad Calidad

Que hacemos y que queremos hacer 1. Capacitación en uso médico Personal medico y área de la salud Diplomado y/o curso de capacitación para profesionales de la salud Manual de uso clínico Usuarios médicos y recreativos Guía con recomendaciones de uso medico Libro de bolsillo/Manual de consumo responsable

Que hacemos y que queremos hacer 2. Ciencia Básica Participación del sistema eCB en la comunicación tanicito-neurona durante la ingesta alimenticia Estandarización de técnicas para medir los componentes del sistema eCB en tejido humano (QPCR e inmunoflorescencia) CB1, CB2, MAGL, FAHH, DAGLα, NAPE-PLD Efecto de fitopreparados con contenido conocido de THC y CBD en muestras de tumores humanos Tumores de mama disgregados y cultivados invitro Caracterización de fitopreparados y sumidades floridas THC, CBD, terpenos, microbiologia para bacterias/hongos , metales Desarrollo insilico de moléculas con capacidad de inhibir enzimas degradadoras de 2-AG y AEA MAGL para aumentar 2-AG y FAHH para AEA

Que hacemos y que queremos hacer 3. Ciencia Aplicada 3.1 Desarrollo de fitopreparados Cultivo estandarizado en interior Módulos de cultivo para uso medico (42-44 kg/año) Desarrollo de fitopreparados Extracto concentrado de sumidades floridas (THC:CBD) en aceite de coco 1:1 Extracto alcohólico de hojas y otras partes de la planta 3.2 Ensayos clínicos Diseño y estudios de factibilidad de ensayos clínicos Ensayos F1 y F2a para epilepsia refractaria Ensayos pre-clínicos para cáncer Ensayos F1 en pacientes sanos

Sistema endocannabinoide y uso medico de la cannabis Dr. Fernando J Sepúlveda Director Científico Fundación Ciencias para la Cannabis cienciasparalacannabis@gmail.com Bariloche, Argentina – Julio de 2015

Geffrey y col., 2015. Epilepsia, doi: 10.1111/epi.13060 INTERACCIÓN CLOBAZAM Y CBD PARA EPILEPSIA REFRACTARIA EN NIÑOS CONCLUSIÓN Existe una interacción farmacológica entre CBD y CLB, que deriva en la acumulación del metabolito activo nCLB. Aquellos efectos secundarios se pueden corregir disminuyendo la dosis de administración de CLB. Una buena recomendación es considerar el seguimiento de los niveles de nCLB en pacientes que comienzan una terapia cannábica para el control de epilepsia refractaria. nCLB excreción CBD CYP2C19 y CYP3A4 Geffrey y col., 2015. Epilepsia, doi: 10.1111/epi.13060