Dr. Víctor M. Vázquez Rivera XV CURSO DE SISTEMATIZACION DE CONOCIMIENTOS MEDICOS Mayo 26, 2005 ¿Qué es Quimioterapia y como actúa? Dr. Víctor M. Vázquez Rivera UNAM

Desarrollo y Progresión en Ca Mama

Análisis de la Forma de la Curva Fracción de Crecimiento Baja Alta Pérdida Celular Neovascularización Células Madre Tumorales Pobre Capacidad Mutagénica Fracción Fase S y Proliferación Altas El cuantificar la proliferación celular busca predecir un pronóstico o respuesta a la quimio / radioterapia

Consideraciones Generales Para el momento en que un tumor es clínicamente evidente, éste ha pasado por la mayor parte de su crecimiento El seguimiento del tamaño tumoral sólo es posible en ciertos sitios anatómicos El desarrollo de metástasis puede ocurrir incluso antes de la detección del cáncer en sí La tasa de proliferación celular en las neoplasias es usualmente mayor que la presentada en tejidos celulares normales El crecimiento tumoral ocurre debido a que la proliferación celular es mayor que la pérdida

Métodos para Cuantificar la Proliferación Celular Índice por Marcaje de Timidina (TLI) % de células en fase de síntesis  proliferación: pronóstico/marcador, infraestima Fracción de Mitosis Marcadas (FLM) Duración del ciclo celular y de cada fase: fracción de crecimiento, in vivo Bromodeoxyuridina (BUdR) Marcaje de células durante la síntesis de DNA por medio de Ac-antiBUdR Citometría de Flujo Cuantifica el DNA celular y analiza la distribución de éste: aneuploidía  sobrevida, contaminación con células no tumorales Ki67 Ac monoclonal contra Ag’s asociados al ciclo celular, excepto fases G0 y G1 Proliferación del Antígeno Nuclear Celular (PCNA) Proteína nuclear asociada al ciclo celular, se localiza en sitios de síntesis de DNA

El Ciclo Celular y Diversos Métodos de Cuantificación y Status de Proliferación Celular Citometría de Flujo Indice DNA G0/G1 Aneuploidía Potencial Tiempo de Doblaje: Rt Diferenciación Muerte BUdR TLI FLM TLI G0 Fx Pronóstico G2 M G1 S tiempo FLM cálculo de células en S (proliferación) y por lo tanto, susceptibles de Qt

Apoptosis y Enfermedad Maligna Incremento inapropiado en la población celular: (transformación maligna) ↑ proliferación ↓ mortalidad Disminución de la apoptosis: Pérdida o mutación del p53 (mecanismo en el 50% de las neoplasias) Sobre-expresión de Bcl-2 t(14:18)  LNH de bajo grado Sub-expresión de Bax y Fas Agentes quimioterapéuticos estimulan la apoptosis mediante la activación de pro-caspasas, estimulando a p53 o dañando al DNA

Resistencia a la Apoptosis y Cáncer Kataoka S.The Oncologist 1996;1:399-401

Oncogenes Mutaciones de líneas germinales desarrollo de una pequeña fracción de todos los cánceres Mutaciones somáticas responsables de la gran mayoría de las mutaciones en cáncer Proto-Oncogenes ≠ genes en espera de promover carcinogénesis Oncogenes Identificados > Genes Supresores Identificados

Genes Asociados al Cáncer Proto-Oncogenes: genes celulares normales promueven el crecimiento normal de la célula su mutación o activación aberrante está asociada con la formación de tumores Oncogenes: ausentes en tejidos no cancerosos generados por la activación de sus correspondientes proto-oncogenes su traducción celular los clasifica según la actividad de sus productos derivados Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Genes Asociados al Cáncer Genes Supresores de Tumores: frenan el crecimiento celular Deleciones / Mutaciones Inactivadoras la pérdida de su función origina un crecimiento no controlado Genes de Reparación del ADN: la enzima ADN-polimerasa tiene una tasa definida de errores y muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN por lo que, los sistemas de reparación son esenciales para proteger la integridad del genoma Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Estudios de Impacto y sus Implicaciones en las Alteraciones Genéticas de Cáncer de Mama ER-positive ER-negative BRCA1 BRCA2 Measure ER, HER2 and other individual markers Pusztai L, et al. Clin Cancer Res 2003 Distinguishing sporadic BC from BRCA mutant cases Hedenfalk I, et al. N Engl J Med 2001 Predict response to paclitaxel/FAC preoperative chemotherapy Pusztai L, et al. ASCO 2003 Detección de Marcadores Existentes Tamizaje para BRCA Predicen respuesta a Tx De nuevas clases moleculares Predicen pronóstico Predicting survival of patients with BC Van’t Veer L, et al. Nature 2002 Grouping BC into luminal and basal epithelial cell types Sorlie/Perou, et al. PNAS 2001

Diagnóstico Molecular en Cáncer: Futuras Tecnologías Siglo 21 (?) DNA arrays SNP analysis Multiplex PCR Siglo XIX 1980s 2000 This slides illustrates how new laboratory techniques have found their way to routine diagnostics of breast cancer. Immunohistochemistry and FISH are now routinely used in the management of breast cancer. Will microarrays and proteomics be the next? These new techniques offer the unique possibility of examining a very large number of genes and proteins to develop predictors of outcome which are made up by many genes rather than single marker. Proteómica Histología Predictores de un Sólo Gen Predictores Multi-genéticos (?)

Activación de Oncogenes Adquisición de Funciones Cuantitativas Cualitativas Mayor generación de productos Generación de productos modificados Wallis, Y.BMJ.April 1999;52(2):55-63

Funciones de los Productos Oncogénicos Factores de Crecimiento Receptores de Factores de Crecimiento Transductores de Señales Factores de Transcripción Otros (reguladores de muerte celular programada) Lewin B.Genes VII.2000.Oxford University Press.pp 875-912

Futuro Inmediato en el Diagnóstico de Cáncer Histological confirmation of cancer CURED DIAGNOSIS Serum is normal SURGERY P R O T E M I C S Low risk Molecular Dx: – Risk of relapse – ER – PR – HER2 – BRCA status – Optimal chemo regimen Serum is cancer-like PREOPERATIVE CHEMOTHERAPY High risk POSTOPERATIVE THERAPY Standard chemo Clinical trial Improved cure rates

Tratamiento Oncológico Sistémico Quimioterapia Antraciclinas, Taxanos, Antimetabolitos, Platinos Hormonoterapia Tamoxifeno, Inhibidores de Aromatasa, Fulvestrant Inmunomoduladores Biológicos Interferón, Interleucinas Terapia Génica Trastuzumab, Anticuerpos Monoclonales Terapia Antiangiogénica

Evolución de la Quimioterapia en Ca Mama Década QT Neoadyuvante QT Adyuvante 1970s Tumores Localmente Avanzados-Inflamatorios Ganglios Positivos 1980s Tumores Operables T > 5cms Ganglios Negativos, RE negativos RP negativos 1990s Tumores Pequeños Operables T >1-2cms Ganglios Negativos, Receptores + (estrógenos/progesterona)

Evolución QT Neo y Adyuvante Ca Mama Décadas Interés QT Neoadyuvante Interés QT Adyuvante 1970 Inmediata a Cirugía (eliminación de cels tumorales diseminadas por manipulación) 1970s Tumores Localmente Avanzados Destruir Micrometástasis 1980s Conservación y Cosmesis de la Mama Uso de Antraciclinas para evitar resistencias 1990s Destruir Multicentricidad y Multifocalidad (para evitar recurrencia) Incrementar intensidad de dosis para romper resistencia a drogas >2000 Seleccionar Quimioresistencia Tumoral Seleccionar una sola droga con aplicación secuencial JCO 2003, july 1 Vol 21, No 13; 2600-2608

Opciones Terapéuticas de Primera Línea Pre-1990 FAC (CAF, FEC) AC (EC) CMF NFL Actual Taxane como agente único, Vinorelbine, Capecitabine FAC (CAF, FEC) Antracíclicos/Taxanes A/T/Ciclofosfamida A/T/Gemcitabine Antracíclicos/Vinorelbine Taxane/Platino Taxane/Fluorouracilo

Taxanos Agentes Anti-Microtúbulos Paclitaxel Aislado del abeto del pacífico, Taxus brevifolia 1er agente de ésta clase 1962, Wani describe su estructura 1979, Schiff mecanismo de acción Mediados ’80s, US NCI patrocinó su desarrollo Docetaxel Taxano semisintético 10-desacetil-bacatina III, derivada del abeto europeo Taxus baccata 2do agente de ésta clase Mediados ’80s, desarrollo francés 1990, estudios clínicos

Taxanos Mecanismos de Acción Promueven la polimerización de la tubulina e inhiben la despolimerización microtubular (Fase de Mitosis G2) Estabilizando los microtúbulos del huso mitótico Inhibición de la síntesis de ADN, ARN y proteínas (Inhiben Mitosis y División Celular) Inhibición de la replicación y proliferación celular

Toxicidad más común Grado 3+ por Paclitaxel Toxicidad 1515 pacientes Neurosensoriales 14 Artralgias/Mialgias 11 Neuromotoras 7 Día 1 Granulocitopenia 4 Neutropenia Febril 2 Infección 2 Eventos Tromboembólicos 2 Reacciones de Hipersensibilidad 1

Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina Antraciclinas Drogas antineoplásicas ampliamente usadas y efectivas Agentes no específicos del ciclo celular Su uso clínico es impedido por la resistencia tumoral y la toxicidad La modificación del anillo estructural resulta en sus diferentes análogos Doxorrubicina, Epirrubicina, Daunorrubicna y Idaurrubicina Su actividad está relacionada con la inhibición de la topoisomerasa II Existe formación de radicales libres  efecto antitumoral / toxicidad

Antraciclinas Mecanismos de Resistencia Expresión aumentada del gen de resistencia a múltiples fármacos (P170) (Aumento del flujo del fármaco hacia el espacio extracelular) Disminución de la expresión de la topoisomerasa II Mutación en la topoisomerasa II con disminución de la afinidad de unión al fármaco Expresión aumentada de proteínas sulfhidrilo incluyendo glutation y enzimas dependientes de éste

Beneficio de Qt en la Supervivencia por Cáncer de Mama Age 50-69 Evidence-Based Oncology.2003.BMJbooks

Principios de Quimioterapia Neoadyuvante Incrementa índices de control local, R 60–80% Reduce el tumor primario a un tamaño operable, RC 20-30% Posibilita un tratamiento conservador Tumor >3cms, sin respuesta hormonal Disminuir ó eliminar micrometástasis-mejorar sobrevida (?) Evalúa respuesta del tumor al tratamiento Evalúa eficacia del tratamiento inicial Wright-Hortobagy Tumor 1996; 82:187-192

Quimioterapia Neoadyuvante Respuesta Clínica: supervivencia sin recurrencia 74% a 5 años Respuesta Radiológica: mastografía y ultrasonido RMN evalúa enf. Residual Respuesta Patológica: mejor predictor del resultado que la respuesta clínica 93% a 5 años

Puntos Clave Los objetivos del tratamiento son paliativos La quimioterapia mejora la sobrevida y la calidad de ésta Los pacientes valoran considerablemente, aún pequeñas mejoras en dichos parámetros La quimiterapia debe continuarse en ausencia de progresión de la enfermedad o de efectos secundarios significativos Signos, síntomas y calidad de vida del paciente, deben ser cuidadosamente considerados y monitorizados

Agentes Terapéuticos Demostrados en Aumentar la Sobrevida en el Cáncer de Mama Metastásico Terapia de Primera Línea Antracíclicos doxorrubicina pirrubicina Taxanes paclitaxel Trastuzumab Hormonas anastrozole letrozole Terapia de Segunda Línea Taxanes docetaxel Fluoropirimidinas capecitabine Hormonas inhibidores de aromatasas

Combinación Racional de los Agentes Terapéuticos Existe sustento para desarrollar y evaluar combinaciones terapéuticas que comúnmente tienen interacciones sinérgicas: Capecitabine + Taxanes Trastuzumab y Taxanes Trastuzumab y sales de platino Combinaciones “basadas en oportunidades”, son comúnmente menos exitosas

Combinaciones Simultáneas vs Secuenciales Ventajas y Desventajas Mayor rango de respuesta Mayor rango de respuesta completa al tratamiento Mayor tiempo para la progresión Cubre múltiples mecanismos de resistencia Explota interacciones sinérgicas Genera mas eventos adversos Secuenciales Supresión de efectos tóxicos aditivos o por sobreposición Programas mas sencillos Mediana de sobrevida similar (?) Menor rango de respuesta Menor tiempo para la progresión

Efectos de la Quimioterapia en el Cáncer de Mama Avanzado

Esquema NSABP B-28

Sobrevida Libre de Enfermedad Todos los Pacientes 76% 72% RR= 0.83 p= 0.008 AC 1528pts, 461 eventos AC-T 1531pts, 400 eventos

Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico La diferencia entre cáncer de mama metastásico y no-metastásico se encuentra delimitada dentro de la etapa I; y nó, entre las etapas III y IV La diferencia existente en tratar el cáncer de mama “primario” y el ya metastásico, es cuantitativa y no cualitativa; dependiendo ésto, más de nuestra habilidad para detectar y monitorizar enfermedad residual

Quimioterapia de Segunda y Tercera Línea para Cáncer de Mama Metastásico No existe evidencia en estudios controlados que asegure mayor efectividad de esquemas de quimioterapia combinada Terapias mediante 1 agente único son el estándar del tratamiento Esquemas de rescate mas efectivos deben ser desarrollados en pacientes previamente tratados con cáncer de mama metastásico

Combinación Quimioterapéutica en Ca Mama Metastásico ¿Simultánea o Secuencial? Conclusiones Pacientes con rápida progresión, el cáncer de mama metastásico sintomático se benefician de esquemas de quimioterapia combinada secuencial Pacientes con cáncer de mama metastásico limitado sin quimioterapia previa, buen estado funcional y ninguna condición de comorbilidad deberían ser considerados para terapias de modalidad combinada incluyendo quimioterapia combinada simultánea Otros pacientes con cáncer de mama metastásico son buenos candidatos para quimioterapia secuencial o de un solo agente con fines paliativos

Nuevos Agentes Biológicos Vías de señales de transducción Vasculatura Tumoral Terapias Seleccionadas Angiogénesis Apóptosis Expresión Genética Blancos por ser más efectivos y menos tóxicos que los estándares comunes

Blanco: EGFR La sobre-expresión del EGFR es común en el cáncer de mama y pulmonar no de células pequeñas La expresión del EGFR en tumores ha sido correlacionada con la progresión de la enfermedad, pobre respuesta al tratamiento y por consiguiente, pobre sobrevida EGFR estimula el crecimiento celular, proliferación, invasión y metástasis; y por otro lado, inhibe la apóptosis

Señal de Transducción EGFR

Blanco: Angiogénesis Inhibición de la formación de nueva vasculatura sanguínea a partir de capilares ya existentes La angiogénesis es crítica para el crecimiento y la proliferación de las metástasis de tumores sólidos La angiogénesis y la expresión de factores de crecimiento angiogénico (VEGF), se asocian con el desarrollo de metástasis y un pobre pronóstico

Cascada de la Angiogénesis

Papel Fundamental del VEGF en la Angiogénesis Tumoral

La Validación de Blancos Terapéuticos es Crítica

Características Específicas de la Vasculatura Tumoral Rápida proliferación Caóticos y con filtración Inmaduros - Deficiencia en el soporte de pericitos - Confianza en el citoesqueleto de tubulina - Expresión de distintos antígenos

Agentes más novedosos para el Ca de Mama están en desarrollo clínico

Un paradigma nuevo: el uso de terapias específicas para el Cáncer de Mama Recurrente

El más reciente paradigma para el Ca de Mama metastásico avanzado: uso de terapias biológicas dirigidas mas quimioterapia

Objetivos Terapéuticos de Nuevos Agentes Anti-HER2 MAbs Herceptin®, OmnitargTM HER signalling Ras signalling Farnesyl-transferase inhibitors R115777, SCH66336, BMS 214662 HER tyrosine- kinase inhibitors TarcevaTM, gefitinib Apoptosis Tumour-activated chemotherapy Xeloda® TP VEGF signalling Anti-VEGF MAbs AvastinTM Apoptotic agents

Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente El Siglo 21 Ataque Directo al Cáncer sin Daño al Paciente Terapias específicas dirigidas contra blancos críticos Prevención y diagnóstico temprano Inmunomodulación Corregir las mutaciones adquiridas del genoma humano ASCO 2003 Conferencia Magistral