Manejo del infarto cerebral agudo Antonio Arauz Góngora Clínica de EVC Instituto Nacional de Neurología

Estrategias de tratamiento en el infarto cerebral agudo Tratamiento en fase aguda Medidas generales Modificar las alteraciones bioquímicas que de la cascada isquémica (Neuroprotección) Restaurar el flujo sanguíneo cerebral (trombolísis) Prevención secundaria Rehabilitación alt

Estudios a indicar en el paciente con infarto cerebral agudo Pruebas iniciales: EKG, BH, plaquetas, tiempos de coagulación,electrolitos séricos, glucosa TAC de cráneo simple Adicionales: estudio toxicológico, EEG, Doppler de vasos de cuello DT, IRM, angiografía

Medidas generales Uso de soluciones al medio La hiperglucemia e hipertermia son factores de riesgo probado de mal pronóstico NO descenso brusco de la presión arteria Rehabilitación temprana Prevención secundaria

Manejo del paciente con EVC isquémico Fármacos no recomendados en fase aguda: Esteroides - Hemodilusión Cinarizina -Flunarizina Ginkgo biloba -Inositol Pentoxifilina -Piritinol Papaverina - dipiridamol naloxona -Teofilina Cerebrovas Dis 1996;6:315

Manejo del paciente con EVC isquémico Factores sistémicos que incrementan la PIC Hipoxia Hipertermia Acidosis Hipotensión Hipovolemia

Manejo del paciente con EVC isquemico Manejo de la hipertensión intracraneal Posición a 15-30º Intubación si la escala de coma de Glasgow <8 Hiperventilación a PaCo2, 30 mmHg Terapia hiperosmolar con manitol 1 gr/kg/30´ cada 4 a 6 hrs Restricción de líquidos, Usar soluciones salinas normales, mantener euvolemia.

Manejo de la presión arterial Iniciar tratamiento cuando la PAS>220 ó PAD 120-140 mmHg en dos lecturas separadas con 5-10 min de diferencia Labetalol 10 mgs IV por minuto Hasta 150 mgs No respuesta: nitropusiato 0.5-10mcg/kg/min

Manejo de la presión arterial Para PAD > 140 mmHg Nidtropusiato de sodio 0.5-10 mc/kg/min Monitorizar presion arterial cada 15 min Observar por posible hipotensión

Edema cerebral Corticoesteroides actuan en edema cerebral vasogénico Su uso se asocia a mayor frecuencia de infecciones Stroke 1973;4:547

Edema cerebral Corticoides Diferentes estudios NO han demostado ninguna utilidad (con dosis convencionales y megadosis) CONTRAINDICADOS EN EVC Circulation 1994; 90:1588

Cascada Isquémica

Estado Actual de la Neuroprotección

Trombolisis intravenosa

TROMBOLISIS: OBJETIVOS 1. Restablecer el flujo sanguíneo en el territorio afectado. 2. Mejorar el flujo en la penumbra isquémica. 3. Limitar el tamaño del infarto cerebral. 4. Que Lo anterior se acompañe de mejoría clínica 5. Reducir la morbilidad y mortalidad asociados Es momento de conocer los objetivos de porque intentar trombolísis: El primero es restablecer el flujo sanguíeno. Estudios angiográficos durante EVC agudo ham mostrado que 80% de los pacientes con isquemia cerebral aguda tienen oclusión de un vaso intracraneal cuyas paredes sulene ser normales, es decir corresponde a un embolo. Esto lo hace potencialmente lisable. El hecho de liberar la obstrucción mejorará el flujo cerebral en la penumbra isquémica y esto limitará la extensión del infarto cerebral finalmente reducirá en teoria al menos las secelas y quiza la mortalidad.

Mecanismo de Acción de rt-PA a: Formación del coágulo b: Lisis del coágulo por rt-PA

Recanalización arterial tras tPA

Recanalización arterial tras tPA 50-60% 40 %

Infarto Agudo Cerebral Principales Estudios de Trombolisis IV NINDS Stroke Study Group rt-PA NEJM 1995 ECASS – I rt-PA JAMA 1995 ECASS – II rt-PA Lancet 1998 ATLANTIS rt-PA JAMA 1999 Pooled Analysis rt-PA Lancet 2004 SITS-MOST rt-PA Lancet 2007 ECASS III RT-PA NEJM 2008

Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke The National Institute of Neurologic Disorders and Stroke; rt-PA Stroke Study Group Estudio aleatorizado, doble ciego, del activador tisular del plasminógeno intravenoso para infarto cerebral en las 3 primeras horas del inicio del evento vascular N Engl J Med 1995; 333:1581

Tissue Plasminogen Activator for Acute Ischemic Stroke NINDS Investigators. N Engl J Med 1995 Diseño Dos estudios, número total de pacientes: 624 Ventana terapéutica de 180 minutos estratificada en: 0-90 minutos y 91-180 minutos, 50 % de pacientes en cada estrato Dosis: 0.9 mg/kg (dosis máxima 90 mg) Endpoint 1: Mejoría a las 24 horas (escala NIHSS) Endpoint 2: Endpoint compuesto (mRS, IB, NIHSS, GOS)

13% more rt-PA treated patients in favourable outcome (mRS 0-1) rt-PA Studies: NINDS Parts 1 and 2 – Results 0 - 1 2 - 3 4 - 5 Death mRS Placebo (n = 312) Actilyse (n = 312) There are some misunderstandings concerning the interpretation of the NINDS study. The widely-held belief that NINDS was only one study is not correct. There were two trials with a similar trial design, but different endpoints. Part I missed the primary endpoint, which was a neurological improvement of the NIH stroke scale. Without unblinding, part II started with a composite endpoint (global endpoint statistics). Part II was positive, and when the same statistical approach was applied to part I results, part I also turned out to be positive. The basis for approval was the positive result in part II, the supportive results from part I, and the ECASS I 0–3-hour cohort. One of the most important design issues of the trial was that 50% of the patients had to be in the 90-minute cohort. This has been attacked recently on the basis that this may have biased the study result. Of course, it did, but in a very desirable way. Since the effect in the first 90 minutes is much higher than that between 90 and 180 minutes, the strict procedure of getting patients in very early eventually resulted in the first successful early therapy of ischaemic stroke. The global endpoint statistics show that part I missed the primary endpoint and that part II was positive in the primary endpoint. An analysis of the combination of both parts was also positive. For every 100 patients treated with rt-PA 11–13% will have a favourable outcome as compared to 100 not treated with rt-PA. Although the mortality rate was lower, the risk of symptomatic haemorrhage increased. In part I no statistically significant differences between groups in the primary outcome were detected. However, post hoc comparisons of median NIHSS scores showed improvement in the condition of patients treated with rt-PA as compared with those given placebo in most time strata in parts I and II, and in the combined analysis. In part II the number of patients with favourable outcome for each of the four primary outcome measures 3 months after stroke was higher in the rt-PA group than in the placebo group. 13% more rt-PA treated patients in favourable outcome (mRS 0-1) NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581–1587.

Resultados NINDS rt-PA Study Parte 1: No diferencias NIHSS en primeras 24 horas Parte 2: Análisis combinado positivo: NINDS rt-PA 0 1 2 3 4 5 6 17.3 21.4 8.9 12.5 15.5 7.1 9.1 17.0 12.1 13.3 20.0 7.9 20.6 NINDS placebo Rankin (mRS) NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581-1587.

NINDS rt-PA Study Escala Placebo % rt-PA% Rankin 0-1 26 39* 4-5 27 23 GOS 1 32 44* P=.02 2 22 17 3-4 25 22 N Engl J Med 1995; 333:1581

Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke European-Australasian Acute Stroke Study (ECASS) Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017-1025. Diseño Ventana terapéutica de 6 horas Número de pacientes: 620 Dosis 1.1 mg/kg (dosis máxima 100 mg) Inclusión basada en TC (signos tempranos isquemia) Co-endpoints: mRS: 1 punto mejoría, IB: 10 puntos mejoría Análisis: ITT y per protocol

Resultados ECASS I Violaciones al protocolo 10%, principalmente en los criterios de signos tempranos isquemia en TC Endpoints primarios No significativos en análisis ITT mRS endpoint positivo en análisis per protocol Con NINDS endpoint primario, positive en ITT Mayor riesgo de hemorragia intracerebral Mortalitdad ligeramente aumentada, No significativa Hacke et al. JAMA 1995; 274 (13): 1017-1025.

Diseño Ventana terapéutica de 6 horas; Numero de pacientes: 800 Hacke W, Kaste M, Fieschi C, et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II) Lancet 1998;352:1245-1251 Diseño Ventana terapéutica de 6 horas; Numero de pacientes: 800 Inclusión basada en tomografía computada Adiestramiento en signos tomográficos tempranos Endpoint Primario: mRS 0-1 vs. 2-6 Dosis 0.9 mg/kg (dosis máxima 90 mg)

Resultados ECASS II 0 1 2 3 4 5 6 17.3 24.7 9.9 18.5 12.3 3.7 13.6 22.1 15.6 5.2 22.2 20.8 6.5 7.8 rt-PA, < 3 hrs Placebo, < 3 hrs Rankin (mRS) Lancet 1998;352:1245-1251

Clark WM, Wissman, Albers GW, et al Clark WM, Wissman, Albers GW, et al. Recombinant tissue-type plaminogen activator for ischemic stroke 3 to 5 hours after symptom. The ATLANTIS Study. Clark et al. JAMA 1999; 282 (21): 2019-2026. Diseño Ventana terapéutica: 3 a 5 horas Número total de patientes: 547 Inclusión en base a criterios de TC de ECASS Dosis 0.9 mg/kg (dosis máxima 90 mg) Resultados Neutral, sin beneficio in análisis combinado Mayor riesgo de hemorragia sintomática No diferencias significativas en mortalidad

Trombolisis con rt-PA IV Análisis del Beneficio Muerte o Dependencia Análisis del Beneficio OR (IC 95%) Estudio rtPA Placebo n/N n/N ECASS-I 198 / 313 220 / 307 ECASS-II 187 / 409 211 / 391 NINDS 179 / 312 229 / 312 Subtotal 564 / 1034 660 / 1010 .1 .2 1 5 10 Neurology 199953(sup 4):S3-S14 rtPA mejor Placebo mejor

Análisis de Mortalidad Trombolisis Intravenosa con rtPA Análisis de Mortalidad OR (IC 95%) Estudio rtPA Placebo n/N n/N ECASS-I 69 / 313 48 / 307 ECASS-II 43 / 409 42 / 391 NINDS 54 / 312 64 / 312 Subtotal 166 / 1034 154 / 1010 .1 .2 1 5 10 Neurology 199953(sup 4):S3-S14 rtPA mejor Placebo mejor

Thrombolytic Therapy for Ischemic Stroke From Clinical Trials to Clinical Practice Mohr JP. JAMA 2000;283:1189-1191 Justificación del Uso de r-tPA en la práctica clínica (Pacientes evaluados en Estudios de Fase IV) STARS 289 Multicenter Survey 189 Cologne 100 Minnessota 97 Houston 269

Uso de rt-PA en la práctica clínica (Estudios de Fase IV comparados con Estudio NINDS)

13% more rt-PA treated patients in favourable outcome (mRS 0-1) rt-PA Studies: NINDS Parts 1 and 2 – Results 0 - 1 2 - 3 4 - 5 Death mRS Placebo (n = 312) Actilyse (n = 312) There are some misunderstandings concerning the interpretation of the NINDS study. The widely-held belief that NINDS was only one study is not correct. There were two trials with a similar trial design, but different endpoints. Part I missed the primary endpoint, which was a neurological improvement of the NIH stroke scale. Without unblinding, part II started with a composite endpoint (global endpoint statistics). Part II was positive, and when the same statistical approach was applied to part I results, part I also turned out to be positive. The basis for approval was the positive result in part II, the supportive results from part I, and the ECASS I 0–3-hour cohort. One of the most important design issues of the trial was that 50% of the patients had to be in the 90-minute cohort. This has been attacked recently on the basis that this may have biased the study result. Of course, it did, but in a very desirable way. Since the effect in the first 90 minutes is much higher than that between 90 and 180 minutes, the strict procedure of getting patients in very early eventually resulted in the first successful early therapy of ischaemic stroke. The global endpoint statistics show that part I missed the primary endpoint and that part II was positive in the primary endpoint. An analysis of the combination of both parts was also positive. For every 100 patients treated with rt-PA 11–13% will have a favourable outcome as compared to 100 not treated with rt-PA. Although the mortality rate was lower, the risk of symptomatic haemorrhage increased. In part I no statistically significant differences between groups in the primary outcome were detected. However, post hoc comparisons of median NIHSS scores showed improvement in the condition of patients treated with rt-PA as compared with those given placebo in most time strata in parts I and II, and in the combined analysis. In part II the number of patients with favourable outcome for each of the four primary outcome measures 3 months after stroke was higher in the rt-PA group than in the placebo group. 13% more rt-PA treated patients in favourable outcome (mRS 0-1) NINDS Investigators. N Engl J Med 1995; 333 (24): 1581–1587.

Thrombolysis- Widening the Time Window Option I: Use a time window that looked promising in the combined analysis or previous trials (ECASS III, 3-4.5h) Option II: Substitute the clock by pathophysiology Vessel occlusion (MRA, CTA) DIAS III EMS bridging study Imaging of tissue at risk MRI based: DIAS , DEDAS, DIAS II, EPITETH, DEFUSE MRI-Rescue EXTEND!

Background Thrombolysis with alteplase initiated within 3h of symptom onset is the only approved treatment for acute ischaemic stroke Efficacy is highest if initiated within 90 min Many stroke victims do not reach a centre equipped to administer alteplase in time Efficacy and safety when initiated 3h was not finally established NINDS Trialists NEJM 1995; 333:1581-7, Hacke et al. Lancet 2004; 363: 768-74 37

SITS-ISTR 4.5h Registry 664 patients with ischaemic stroke treated between 3 and 4.5 hours compared with 11,865 patients treated within 3 hours Results: In the 3-4.5-hour cohort, treatment was started on average 55 minutes later after symptom onset. There were no significant differences between the 3-4.5-hour cohort and the 3-hour cohort for any outcome measures Wahlgren et al. Lancet 2007, 2008

rt-PA y complicaciones Hemorrágicas The NINDS t-PA Stroke Study Group: Ejemplos de Hemorragias asociadas a rt-PA en pacientes participantes en el estudio Unas palabras para las recomendaciones ante casos de hemorragia por trombolíticos. Ante sospecha solicitar Hb Hct Tiempo de coagulación. Tipificar sangre para administrar eritrocitos, crioprecipitado, plasma fresco congelado. The NINDS t-PA Stroke Study Group, Stroke 1997;28:2109-18 25

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso Diagnóstico clínico de EVC isquémico agudo con déficit neurológico objetivo debido a la isquemia, después de que TC descarta hemorragia Tiempo de inicio bien establecido de menos de 4.5 Horas antes del inicio del tratamiento Los síntomas No deben mejorar en forma espontánea rápidamente Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso El déficit neurológico no debe ser menor o aislado Puntaje NIH < 4 Precaución en el paciente con déficit mayor Puntaje NIH > 20 La TC inicial NO debe mostrar evidencia de isquemia temprana multilobular (Hipodensidad mayor de 1/3 del hemisferio afectado) Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso NO DEBE HABER ANTECEDENTE DE: Trauma en 3 meses previos EVC en 3 meses previos Infarto al miocardio en 3 meses previos Hemorragia gastrointestinal o urinaria en los 21 días previos Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso NO DEBE HABERANTECEDENTE DE: Cirugía mayor en 14 días previos Punción arterial en sitio no comprimible en 7 días previos Antecedente de hemorragia intracraneal Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso Presión arterial en siguientes valores: TA sistólica < 185 mmHg TA diastólica < 110 mmHg Sin evidencia de sangrado activo o trauma agudo (fractura) al examen Si está recibiendo anticoagulante el INR debe de ser < 1.5 Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso Si recibió heparina en las 48 horas previas, el TPT debe de estar en rango normal Cuenta plaquetaria > 100,000 mm3 Glucosa sanguínea > 50 mg/dL Sin presencia de crisis convulsivas con evidencia de déficit neurológico residual Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Características del paciente que debe ser tratado con rt-PA intravenoso No se requiere documentar la existencia de la oclusión arterial El paciente y/o los familiares deben conocer los riesgos potenciales del tratamiento (posibilidad menor de hemorragia intracerebral) El paciente y/o los familiares comprenden y aceptan los beneficios y riesgos potenciales del tratamiento trombolítico Los criterios de inclusión actuales en la practica medica diaria son tomadis de los utilizados en el estudio de los Institutos Nacional de Salud de los Estados Unidos. Que icnluyen los siguientes; Edad mayor o igual a 18 años. Diagnóstico clínico de infarto cerebral que condiciona un déficit neurológico objetivo y en que la tomografía descarta hemorragia cerebral. Aquí es importante mencionar que aquellos pacientes con déficit neurológico leve ó que presentan un déficit que mejora no son candidato a trombolísis. Tiempo de inico demostrado menor a 3 horas.

Cuidados emergentes Admisión a UTI Vigilancia estrecha de la presión arterial Evitar punción arterial o venosa en las siguientes 24 horas No cateteres o punciones en las siguientes 24 horas.

rtPA en infarto cerebral agudo 5-10% reciben rtPA NINDS, ECASS, ATLANTIS < 90 min OR 2.83 (1.7-4.5) Rankin 0-1 91-180min OR 1.53 (1.1-2.1) Rankin 0-1 181-270 min OR 1.40 (1.0- 1.8)

Beyond Thrombolysis- Treatment of Space-Occupying Infarction Malignant MCA Space occupying cerebellar infarction Both entities are infrequent, but deadly In a large referral center, about 10-20 cases/year This is an area, where recently evidence came from several RCTs and a novel (prospectively planned pooled analysis of still blinded data) leading to Class I Level A evidence

The Problem: Malignant MCA Infarction Space Occupying Edema After Ischemic Stroke Occurs in large MCA- or hemispheric infarction Represents the leading early (<7day) cause of death More frequent among younger patients Uniform clinical and imaging features Death caused by herniation in space occupying MCA-infarction exceeds 80% Failure of conservative ICU treatment Ropper 1984, Hacke 1996 Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg 50

Complete MCA-infarction left Day 2 Day 3 Day 4 Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg 51

Decompressive Surgery: Technical Aspects • Craniotomy - large diameter (>12cm) - duraplasty - no resection of infarcted tissue Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg 52

Prevention of Midline Shift (Day 2) 53

The Development of Decompressive Surgery It started with single cases and desperate interventions First prospective protocols were developed after the description of the clinical syndrom Effect on mortality was established in two Heidelberg trials Confirmed by Cochrane meta-analysis Question about quality of life after surgery remained open Greco et al, Arch Ital Chir 1935 King, Neurosurg 1951 Scarcella, J Neurosurg 1956 Shaw et al Arch Neurol 1959 *Rieke et al, Crit Care Med 1995 Schwab et al Stroke 1998 **Hacke et al Arch Neurol 1994 Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg Neurologie UniversitätsKlinikum Heidelberg 54

Decompressive Surgery 3 RCTs have been performed after 2000, all with slow recruitment rates Unique concept to pool individual patient data of RCTs before the trials were analyzed DESIRE: Decompressive Surgery in Ischemic Edema Randomized Evidence Independent data center and statistics, prospective analysis protocol and joined endpoint definition Results support the major effect of surgery on both mortality and QoL

Results: Distribution of Outcome 2 3 4 5 6 100 Handicap, but no disability Disabled but independent 50 Partially dependent Completely dependent Dead p for mRS distribution (shift analysis) <.001 56

Conclusion Decompressive surgery is life saving and improves functional outcome among survivors Lancet Neurology, 2007 57

DESTINY II Study design Open multicenter RCT, age> 60 Sequential design: primary endpoint: mRS 0-4 vs. 5+6 (6 months) Sample size: Expected difference 22.4% (8.6% vs. 31.0%) Stop after 66 patients p=50% Patients max 160 (classical sample size calculation 130)

Conclusiones EVC isquémico representa una urgencia médica El único tratamiento de eficacia probada puede administrarse con ventana terapéutica de 3 horas Muy importante implementación de medidas generales y manejo de la presión arterial. No uso de fármacos de éxito no demostrado