CURSO DE EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS Evaluación de Medicamentos desde la Perspectiva del Clínico Andrés Carrillo López F.E.A. Unidad Coronaria. Servicio Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Espases.

Declaro no tener ningún conflicto de intereses. Antes de empezar me gustaría exponer que no tengo ningún conflicto de intereses. andrescarrillolopez@gmail.com

CURSO DE EVALUACIÓN Y SELECCIÓN DE MEDICAMENTOS Evaluación de Medicamentos desde la Perspectiva del Clínico La verdad es que no sé que pinto en esta mesa. Tal vez debería ser un farmacéutico quien debería exponer qué aportamos los clínicos en las comisiones. No sé si es buena idea. Iciar, como moderadora de esta mesa, me pide que hable cómo vive la evaluación de un medicamento el clínico… ¿cómo vive la evaluación de un medicamento el clínico? Andrés Carrillo López F.E.A. Unidad Coronaria. Servicio Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Espases.

…la verdad, es que no sé contestar …la verdad, es que no sé contestar. El camino que hay que recorrer aún es largo. La visión generalizada puede ser negativa, fiscalizadora, etc., pero por desconocimiento: ¿qué me va a decir a mi el farmacéutico?

… pero desde mi punto de vista, creo que estas distintas visiones no son excluyentes, sino complementarias. Debemos apostar por la labor asistencial multidisciplinar.

¿ REALIDAD ? PRACTICA CLÍNICA “Circunstancia clínica/s específica/inespecífica” DD de probabilidad (Sindrómico) -conocimiento -experiencia -“ojo clínico”, etc Tratamiento específico/no específico + Solicitud de pruebas: -Confirmar/descartar sospecha ENFERMEDAD “Circunstancia Clínica específica” +Signos +Síntomas ¿Cómo se diagnóstica? ¿Cúal es su pronóstico? ¿Cúal es su Tto? ¿Cúal es su DD? ESTUDIOS “Circunstancia Clínica muy específica” Condicionada: -Criterios Inclusión -Criterios Exclusión El farmacéutico debería aproximarse más a la realidad asistencial. En la facultad nos enseñaron las distintas enfermedades, sus signos y síntomas, forma de manifestación. Nos enseñaron cómo se diagnostica, su pronóstico y tratamiento… y al final nos enseñaron a establecer diagnóstico diferencial partiendo de circunstancias muy específicas. Por otro lado los estudios clínicos aleatorizados, se basan en circunstancias clínicas muy específicas, estableciendo unas condiciones clínicas de inclusión/exclusión. Pero la realidad asistencial no es habitualmente esta: la mayoría de los pacientes manifiestan una sintomatología; interrogamos, buscamos una series de signos diagnósticos, pudiendo iniciarse o no un tratamiento, en espera de resultados de distintas pruebas que confirmen/descarte nuestras sospechas clínicas. Lo habitual es establecer diagnósticos sindrómicos (P.e. Insuficiencia respiratoria crónica agudizada por probable neumonía extrahospitalaria grave). Sobre esta presunción solicitamos unas pruebas complementarias para confirmar/descartar nuestras sospechas e iniciamos un tratamiento empírico, no específico, en espera de resultados microbiológicos.

LA APARICIÓN DE NUEVAS MOLÉCULAS ¿Cómo lo vive el clínico? Cuando aparece una nueva molécula en el mercado, genera en el clínico el deseo de incorporarla en su práctica clínica por múltiples razones: cubrir carencias en las distintas opciones terapéuticas, nuevas alternativas terapéuticas que pueden mejorar el pronóstico, o son más seguras que moléculas más antiguas, etc. El farmacéutico afortunadamente no tiene esta necesidad, y tal vez pueda tener una visión más estéril y menos sesgada en la evaluación de estas nuevas moléculas, ayudando al clínico a integrar el conocimiento clínico asistencial con la evidencia científica en la selección de la población donde mayor evidencia científica hay en cuanto a eficacia, seguridad y coste-eficacia. La mayoría de los clínicos no utilizamos en nuestra práctica clínica el concepto coste-eficacia.

… la presión de la farma-industria es manifiesta … la presión de la farma-industria es manifiesta. Tan sólo hay que ver cómo se mantienen los congresos en este país. ¿Cómo lo hacéis? Ni un cartel publicitario!!!!

… presión farmacéutica, incluso en las revistas médicas … presión farmacéutica, incluso en las revistas médicas. A modo de ejemplo os muestro la publicidad que aparece en el último número de la revista de la SEC…

CUBRIR CARENCIAS Efectos antihipertensivos Efectos en el remodelado y la hipertrofia cardiacos Efectos en la disfunción endotelial Efectos en la insuficiencia cardiaca Efectos neurohumorales Acciones antiarrítmicas Efectos antiinflamatorios Efectos cerebrovasculares Efectos renales CUBRIR CARENCIAS … acortamos el tiempo de actuación, mejoramos en la precisión diagnóstica, reducimos la mortalidad, actuamos en el remodelado, pero aún muchos de nuestros pacientes presentan insuficiencia cardiaca en la evolución. Aparecen nuevas moléculas que pueden actuar y frenar la fibrosis miocárdica…

NUEVOS MECANISMOS DE ACCIÓN … o nuevos mecanismos de actuación, desconocidos en la práctica clínica. ¡¡¡Cuántas veces hemos pedido que aparezca una molécula que disminuya la FC, sin interferir en la postcarga y en la contractibilidad miocárdica !!!

NUEVOS MECANISMOS DE ACCIÓN … nuevos mecanismos de acción para tratar patologías muy prevalentes…. 4.1 Mecanismo de acción. Vernakalant es un medicamento antiarrítmico que actúa preferentemente en las aurículas para prolongar la refractariedad auricular y para retrasar la conducción de los impulsos de forma dependiente de la frecuencia. Se piensa que estas acciones antifibrilatorias sobre la refractariedad y la conducción suprimen la reentrada y se ven potenciadas en las aurículas durante la fibrilación auricular (FA). Se postula que la selectividad relativa de vernakalant sobre la refractariedad auricular frente a la ventricular se debe al bloqueo de las corrientes que están expresadas en las aurículas, pero no en los ventrículos, así como a las características electrofisiológicas únicas de la aurícula en fibrilación. Sin embargo, se ha documentado el bloqueo de las corrientes catiónicas, incluyendo los canales hERG y los canales cardiacos de sodio dependientes de voltaje que están presentes en los ventrículos.

En el estudio DIONYSOS,17 la dronedarona demostró ser menos eficaz que la amiodarona en el evento combinado —recurrencia o discontinuación del fármaco— considerado como variable principal del ensayo. J Cardiovasc Electrophysiol 2010;21:597-605. MÁS SEGUROS … o moléculas que inicialmente se nos presentan al menos como más seguras… La dronedarona figura en la guía de la ESC con una recomendación de clase I-A para el control del ritmo de los pacientes sin cardiopatía estructural —junto a la flecainida y la propafenona— y en pacientes con una cardiopatía estructural estable de causa hipertensiva, isquémica —junto al sotalol— o causada por una insuficiencia cardiaca de clase I-II de la clasificación de la NYHA sin descompensación reciente (en el último mes). La guía de la ESC también recomienda la dronedarona para prevenir las hospitalizaciones de los pacientes con FA no permanente y factores de riesgo cardiovascular (clase IIB). Esto supone una novedad en el tratamiento de la FA, siendo la dronedarona el único antiarrítmico para el que la guía de la ESC hace esta recomendación. En la guía del NICE solamente se recomienda el uso de dronedarora en los casos en que la FA no se controle con los tratamientos de primera línea —incluyendo los betabloqueantes— y el paciente tenga al menos uno de los factores de riesgo siguientes: edad igual o superior a 70 años, hipertensión arterial en tratamiento farmacológico con al menos dos fármacos, diabetes mellitus, diámetro auricular izquierdo igual o superior a 50 mm o fracción de eyección ventricular izquierda disminuida aunque superior al 35%, sin descompensación reciente de una insuficiencia cardiaca de grado III-IV de la clasificación de la NYHA. Estas condiciones responden a los criterios de inclusión y exclusión de la población de los ensayos clínicos que se han hecho con la dronedarona.

MÁS EFICACES … o por la eficacia… tan sólo hay que ver los NNT. Grupo control 1: peg-interferón alfa-2b y RBV más placebo durante 44 semanas tras el periodo previo. Grupo de tratamiento 2: peg-interferón alfa-2b y RBV más boceprevir un total de 24 semanas después del periodo previo. Si los niveles de ARN del VHC eran indetectables desde la semana 8 hasta la semana 24, el tratamiento se considera completo, pero si los niveles de ARN del VHC se detectaron en cualquier visita desde la semana 8 pero sin incluir la semana 24, el peg-interferón y RBV, se continuó, y el placebo se administró desde la semana 28 hasta la semana 48. Grupo de tratamiento 3: peg-interferón alfa-2b y RBV más boceprevir durante 44 semanas después del período previo. Todos los pacientes fueron seguidos hasta la semana 72. -Criterios de inclusión: No haber tenido ningún tratamiento previo para la infección por el VHC, edad ≥ 18 años, peso de 40 a 125 kg, infección crónica por VHC de genotipo 1, y niveles plasmáticos de VHC ARN≥ 10.000 UI/ml. -Criterios de exclusión: Enfermedad hepática de otra causa, cirrosis descompensada, insuficiencia renal, VIH o hepatitis B, embarazo, lactancia materna y cáncer. -Pérdidas: 2 pacientes no llegaron a tomar ningún tipo de tratamiento tras la aleatorización y no fueron incluidos en ningún tipo de análisis. 49 pacientes suspendieron el tratamiento durante el periodo previo y no llegaron a tomar boceprevir o placebo. Poordad F et al. Boceprevir for untreated chronic HCV genotype 1 infection. NEJM 2011;364(13):1195-206. (SPRINT-2)

Evidencias que vamos a utilizar en función del grado de fibrosis Evidencias que vamos a utilizar en función del grado de fibrosis. Grado de fibrosis, que en la mayoría de pacientes vamos a estimar a través de una herramienta de imagen: FIBROSCAN. LIMITACIONES DE LA ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA (FIBROSCAN) La elastografía hepática de transición o fibroscan es un método no invasivo de reciente introducción que permite evaluar la rigidez hepática. Su valor de normalidad es de aproximadamente 5.5 KPa. Existe una buena correlación entre la rigidez hepática y los diferentes estadios de fibrosis, siendo excelente en pacientes cirróticos. Al tratarse de un método no invasivo y técnicamente sencillo su aceptación por parte de los pacientes es alta. Sin embargo, la elastografía hepática tiene limitaciones: sobreestima el grado de fibrosis en pacientes con hipertransaminasemia o con colestasis extrahepática y es más difícil en pacientes obesos, con espacios intercostales estrechos o con ascitis. En el número de Hepatology del mes de marzo se ha publicado un estudio prospectivo que evaluó la frecuencia y los factores asociados con la imposibilidad de estimar dicha rigidez o con la obtención de valores no fiables. El estudio se realizó durante 5 años e incluyó más de 13000 exploraciones. Los autores definieron fallo del fibroscan como la obtención de cero determinaciones válidas y una exploración no fiable como la obtención de < de 10 determinaciones válidas, un rango interquartil > 30% o una tasa de éxito < 60%. El fallo del fibroscan se observó en un 3% de todas las exploraciones y se asoció de manera independiente con un índice masa corporal > 30 kg/m2 (OR 7,5; p = 0,0001), una experiencia del técnico < 500 exploraciones (OR 2,5; p = 0.0001), una edad > 52 años (OR 2,3 ; p = 0,0001) y con la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (OR 1,6; p = 0,009). Un 16% de las exploraciones fueron no fiables. Dicha falta de fiabilidad se asoció de manera independiente con un índice masa corporal > 30 kg/m2 (OR: 3,3; p = 0,0001), una experiencia del técnico < a 500 exploraciones (OR: 3,1; P = 0.0001); una edad > 52 años (OR 1,8 ; p = 0,0001), un sexo femenino (OR 1,4, p = 0,0001), con la presencia de diabetes mellitus tipo 2 (OR 1,2) y de hipertensión (OR 1.3). La circunferencia de la cintura fue el factor determinante de fallo/determinaciones no fiables más importante dentro de los pacientes con síndrome metabólico. Los autores concluyen que la tasa de exploraciones no interpretables con el fibroscan es cercana al 20% y que sus principales causas son la obesidad y la falta de experiencia del explorador por lo que aconsejan que los técnicos reciban una formación adecuada y sugieren la necesidad de mejorar la tecnología actualmente disponible, particularmente en pacientes obesos. Los resultados muestran las limitaciones actuales del fibroscan. La experiencia del técnico que realiza la exploración es clave, por lo que el personal debe ser formado de manera adecuada antes de ser involucrado en la práctica clínica habitual. Por otra parte, el estudio indica que en pacientes con síndrome metabólico, particularmente obesos, el fibroscan actual tiene importantes tasas de fracaso (42% en obesos con IMC ≥ 40 kg/m2 , 25% en pacientes con un IMC ≥ 35 kg/m2 y 17% en aquellos con un IMC ≥ 30 kg/m2). Se ello puede colegirse que deben diseñarse nuevos elastógrafos, específicamente diseñados para pacientes obesos.

= EFICACES =SEGURIDAD > CUMPLIMIENTO = PRECIO No he podido encontrar un fármaco que sea más barato… es raro hoy en día encontrarte un fármaco así: mejora en el cumplimiento, con igual eficacia, seguridad y precio. Fosaprepitant aporta ventajas en cuanto a la administración con un mismo perfil de eficacia y un perfil de seguridad similar.   Las principales ventajas son: Administración en una sola dosis: mejora el cumplimiento terapéutico y simplifica el régimen antiemético.

¿Coste-eficacia? La mayoría de los fármacos que evaluamos en las comisiones, nos encontramos moléculas que son más o igual de eficaces y seguras que el comparador. Tomar decisiones basadas en estos puntos, probablemente sea la parte más sencilla. Donde tenemos verdaderos problemas es en el coste-eficacia. ¿Qué punto o puntos de referencias tomamos? (salvar una vida, evitar un reingreso, vivir un año más… 6 meses …. etc) ¿Quién debe aportarnos esta dato?

… por un lado Fármacos con indicaciones muy precisas: “patología y médico” De forma resumida, y con muchos errores, en los años que llevo en la comisión de farmacia cada vez son más las moléculas que se evalúan con indicaciones muy concretas (con nombre y apellidos), con mayor o menor evidencia en cuanto a eficacia y seguridad, con una gran presión por parte de la farmacoindustria, y cada vez más caros. Fármacos que están dirigidos a profesionales muy concretos. En estas situaciones la evaluación técnica realizada por farmacia es capital.

De forma resumida, y con muchos errores, en los años que llevo en la comisión de farmacia cada vez son más las moléculas que se evalúan con indicaciones muy concretas (con nombre y apellidos), con mayor o menor evidencia en cuanto a eficacia y seguridad, con una gran presión por parte de la farmacoindustria, y cada vez más caros. Fármacos que están dirigidos a profesionales muy concreto. En estas situaciones la evaluación técnica realizada por farmacia es capital.

De forma resumida, y con muchos errores, en los años que llevo en la comisión de farmacia cada vez son más las moléculas que se evalúan con indicaciones muy concretas (con nombre y apellidos), con mayor o menor evidencia en cuanto a eficacia y seguridad, con una gran presión por parte de la farmacoindustria, y cada vez más caros. Fármacos que están dirigidos a profesionales muy concreto. En estas situaciones la evaluación técnica realizada por farmacia es capital. Resumen de los datos de gefitinib en primera línea de tratamiento de pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico:   Gefitinib es el primer agente que demuestra en monoterapia una mayor eficacia en términos de Supervivencia Libre de Progresión, Tasa de Respuestas Objetivas y Calidad de Vida respecto a quimioterapia (carboplatino/paclitaxel) como tratamiento de primera línea de los pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico con mutación activadora del EGFR Gefitinib aumenta significativamente la SLP (9.5 vs. 6.3 meses) (HR 0.48, 95% CI 0.36-0.64:P<0.0001) comparado con Carboplatino/paclitaxel en primera línea de tratamiento con CPNM con mutaciones activadores de EGFR de acuerdo con los datos del estudio IPASS. Gefitinib aumenta significativamente la tasa de Respuestas Radiológicas Objetivas respecto a la quimioterapia basada en carboplatino/paclitaxel en los pacientes con CPNM con mutación activadora del EGFR (71.2% vs. 47.3%; P=0.0001) Gefitinib cuenta con mejor tolerancia en términos de efectos adversos respecto al tratamiento con quimioterapia según los datos del estudio IPASS ya que la tasa de efectos adversos grados 3 ó 4 fue significativamente superior con la quimioterapia (61%) que con gefitinib (16.1%). Gefitinib mostró una menor incidencia de efectos adversos que conllevasen a una discontinuación del tratamiento respecto a la quimioterapia con carboplatino/paclitaxel (6.9% vs 13.6%) Gefitinib requirió una menor tasa de modificación o retraso de la dosis debida a toxicidad (16.1%) frente a la quimioterapia (37.5%) En aquellos apcientes con mutación activadora de EGFR, gefitinib induce una mejoría en su calidad de vida comparada con los pacientes que recibieron quimioterapia en términos de las escalas FACT-L (70% vs. 45%: P<0.0001) y TOI (70% vs. 38%: P<0.0001) De manera significativa, los pacientes con CPNM con mutación activadora del EGFR resentaron una mejoría de los síntomas relacionados con el cáncer respecto a los pacientes tratados con quimioterapia basada en carboplatino/paclitaxel (76% vs. 54%; P=0.0003 para la subescala del cáncer de pulmón (LCS)) Datos recientes de dos estudios japoneses comunicados este mismo año (NEJ002 y WJTOG3405) muestran datos consistentes con los del estudio IPASS en pacientes con mutaciones activadoras de EGFR Resumen de los datos de gefitinib en pacientes con CPNM localmente avanzado o metastásico previamente tratados: Gefitinib ha demostrado una mayor Supervivencia Libre de Progresión (HR 0.16; 95% CI 0.05-0.49: P=0.0012) así como una mayor Tasa de Respuestas Radiológicas Objetivas (42% vs. 21%; P=0.0361) comparado con docetaxel en pacientes con CPNM avanzado previamente pretratados con mutación activadora de EGFR según los datos del estudio INTEREST Gefitinib presentó una mejor tolerancia que docetaxel en el estudio INTEREST Únicamente la diarrea y el rash cutáneo fueron los eventos adversos reportados con mayor frecuencia en los pacientes que recibieron tratamiento con gefitinib respecto a los que recibieron docetaxel Gefitinib demostró una actividad no inferior en términos de Tasa de Respuestas Objetivas, Supervivencia Libre de Progresión y Supervivencia Global respecto a vinorelbina en una subpoblación de paciente con CPNM previamente tratados en el estudio INVITE Gefitinib requirió una menor tasa de modificación o retraso de la dosis debida a toxicidad (9.6%) frente a vinorelbina (47.9%)

… por otro lado Fármacos que involucran a una patología donde pueden estar implicados diversos especialistas Luego nos encontramos con fármacos dirigidos a patologías concretas que implica la participación de diversos profesionales, y que las decisiones tomadas en la comisión de farmacia no debe centrarse exclusivamente en la evaluación técnica de la molécula, sino integrar este conocimiento con la información clínica disponible en tu realidad asistencial y una colaboración con el clínico en el desarrollo de protocolos de actuación que permitan adecuar la evidencia científica a la realidad asistencial, que no necesariamente puede ser idéntica en una comunidad u otra.

Luego nos encontramos con fármacos dirigidos a patologías concretas que implica la participación de diversos profesionales, y que las decisiones tomadas en la comisión de farmacia no debe centrarse exclusivamente en la evaluación técnica de la molécula, sino integrar este conocimiento con la información clínica disponible en tu realidad asistencial y una colaboración con el clínico en el desarrollo de protocolos de actuación que permitan adecuar la evidencia científica a la realidad asistencial, que no necesariamente puede ser idéntica en una comunidad u otra.

DATOS EPIDEMIOLÓGICOS LOCALES FUENTES PRIMARIAS .Estudio PLATO . Estudio TRITON-TIMI 38 2. FUENTES SECUNDARIAS. DATOS EPIDEMIOLÓGICOS LOCALES Donde se debe compaginar la evidencia científica, con la realidad asistencial en el medio donde trabajas, para poder definir recomendaciones que proporcionen la mayor eficacia y seguridad a la población atendida.

… para evitar, en la medida de lo posible, lo que ha ocurrido, y ocurre con algunas moléculas. Que a pesar de utilizar la misma literatura, los mismos criterios de eficacia, seguridad y coste-efectividad, y tratar una población “en riesgo” muy parecida, el uso realizado por los clínicos ha sido y es bien distinto.

¿Qué hecho en falta? Evaluación y selección del medicamento Unificar criterios de evaluación y selección Monitorización del grado de cumplimiento de las recomendaciones aceptadas Colaboración clínica. Monitorización de la calidad asistencial … saber qué pasa tras la incorporación de las nuevas moléculas en nuestra práctica clínica. A modo de ejemplo se muestra qué ha ocurrido en la comunidad Balear con la incorporación del clopidogrel en las áreas de urgencias de los centros de salud, servicio de emergencias médicas extrahospitalarias y urgencias desde el 2008 a la actualidad. (Datos obtenidos del registro Código-Infarto “Illes-Balears” (CI-IB)). Creo que ya tenéis poco que aportar en cómo mejorar la evaluación y selección del medicamento. El conocimiento y la metodología la domináis. Y lo más importante: es homogénea. Ahora comenzamos a trabajar en unificar los criterios entre los distintos centros. Esto permitirá aumentar la tasa de medicamentos evaluados. También creo, que el farmacéutico podría tener un papel capital en la monitorización, no sólo del grado de cumplimiento de las recomendaciones aceptadas, sino en la monitorización de la calidad asistencial de ciertas patologías.

… ahora bien, con este tipo de mentalidad, difícilmente llegaremos a los objetivos que la sociedad se merece, si queremos ser eficaces y eficientes. Garantizando la máxima seguridad, y al menor coste.

…permitiendo que el farmacéutico no sólo esté en las comisiones …permitiendo que el farmacéutico no sólo esté en las comisiones. Debe salir de las comisiones y formar parte, junto con los clínicos, en la actividad asistencial.

Gracias Andrés Carrillo López F.E.A. Unidad Coronaria. Servicio Medicina Intensiva. Hospital Universitario Son Espases.